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📖 4. Biología molecular de la piel

🧾 Definición / Idea-fuerza
La piel es una red molecular activa donde sensores innatos (cGAS–STING, inflamasoma), vías de señal (JAK–STAT, MAPK/ERK, NF-κB) y programas de destino celular (proliferación, diferenciación, apoptosis) regulan barrera, pigmentación e inmunidad.
👉 Idea clave: las alteraciones moleculares explican gran parte de las dermatosis inflamatorias, tumorales y genéticas.

⚙️ Bases fisiopatológicas (qué vía, qué hace, a qué suena)

• Inflamación tipo 2 / JAK–STAT
  IL-4/IL-13 → disfunción de barrera.
  IL-31 (“citoquina del picor”) → activa neuronas pruriceptivas vía IL-31RA/OSMR y JAK–STAT.
  Bloqueo de IL-31RA (nemolizumab) reduce el prurito rápido.

• Eje IL-23/Th17/IL-17
  Hiperproliferación queratinocitaria y angiogénesis en psoriasis → base de biológicos anti-IL-23/17.

• Sensado de ADN / cGAS–STING
  Ruta innata ante daño/virus; conecta con interferones; implica inflamación y carcinogénesis.

• Inflamasoma (NLRP3)
  Activa caspasa-1/IL-1β → inflamación y piroptosis; implicado en dermatosis inflamatorias.

• Proliferación y oncogenes
  p53 (firma UV, CEC), RAS/RAF/MEK (melanoma), Hedgehog (PTCH1/SMO en CBC). → rutas que sustentan terapias dirigidas actuales.

• Barrera y microbioma
  Filagrina y proteínas cornificadas + lípidos controlan TEWL.
  Mutaciones en filagrina predisponen a DA con inflamación tipo 2.

👀 Clínica / Traducción de vías a fenotipos

• Th2/JAK–STAT (IL-4/13/31): dermatitis atópica (xerosis, eccema, prurito).

• IL-23/IL-17: psoriasis (placas eritematoescamosas, artritis psoriásica).

• Hedgehog: carcinoma basocelular (lesiones perladas, telangiectasias).

• BRAF/NRAS ± TERT: melanoma (clave en respuesta a BRAF/MEK + inmunoterapia).

• IL-31: prurito crónico y prurigo nodular (diana terapéutica específica).

🔍 Diagnóstico (cuando lo molecular cambia la conducta)

• Inmunohistoquímica: p53, Ki-67, MITF, BRAF V600E.

• Genética/NGS: BRAF/NRAS/KIT (melanoma); firmas UV (CEC); PTCH1/SMO (CBC avanzado).

• Biomarcadores clínicos: ejes IL-23/17 y Th2/IL-4/13/31 se infieren por fenotipo y respuesta a terapia dirigida.

📊 Diferencial práctico (vía → pista clínica)

• Placa escamosa crónica extensoras → IL-23/17 vs eccema Th2.

• Prurito desproporcionado ± nódulos de rascado → IL-31-dependiente.

• Tumor perlado localmente invasivo → Hedgehog.

• Nódulo pigmentado cambiante → MAPK (melanoma).

🎯 Tratamiento / Estrategia por diana

• Inflamación tipo 2: anti-IL-4/13 (dupilumab, tralokinumab); JAKi (abrocitinib, upadacitinib, baricitinib).

• Prurito IL-31: nemolizumab (anti-IL-31RA).

• Psoriasis: anti-IL-23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) y anti-IL-17 (secukinumab, ixekizumab, bimekizumab).

• Melanoma: inhibidores BRAF/MEK (mut V600) + inmunoterapia (anti-PD-1, CTLA-4).

• CBC avanzado: inhibidores Hedgehog (vismodegib, sonidegib).

🧪 Monitorización / Seguimiento

• Biológicos/JAKi: cribado TB, hepatitis B/C; hemograma, función hepática, perfil lipídico.

• Oncología: vigilancia de resistencia secundaria (BRAF/MEK) y toxicidades inmunes cutáneas con checkpoint inhibitors.

🧩 Perfil del paciente

• Joven con DA y prurito nocturno → Th2/IL-31.

• Adulto con psoriasis estable → IL-23/17.

• Lesión facial perlada recidivante → Hedgehog.

• Nódulo pigmentado con mut BRAF → MAPK + inmunoterapia.

💡 Perlas clínicas

• IL-31 explica la ineficacia de antihistamínicos en prurito atópico/nodular.

• Eje IL-23/17 = mayor eficacia sostenida en psoriasis moderada-grave.

• Una mutación clara (BRAF/Hedgehog) abre opciones terapéuticas incluso en enfermedad localmente avanzada.

⚠️ Advertencias prácticas

• JAKi: vigilar infecciones, riesgo CV y lípidos; individualizar en mayores/comórbidos.

• No retrasar genotipado en melanoma de alto riesgo: condiciona terapia adyuvante/sistémica.

• Evitar corticoides sistémicos crónicos en DA/psoriasis si hay biológicos disponibles más seguros.

📚 Referencias (Vancouver)

1. Yang H, Hu X. cGAS–STING pathway in skin immunity and disease. Nat Rev Immunol. 2023;23(12):948-964. doi:10.1038/s41577-023-00910-0

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6. Ascierto PA, et al. Sequencing targeted therapy and immunotherapy in BRAF-mutant melanoma. Nat Commun. 2024;15:49514. doi:10.1038/s41467-024-49514-2

7. Bieber T, et al. Atopic dermatitis: pathogenesis and therapeutics (update 2025). Lancet. 2025;405(10312):222-235. doi:10.1016/S0140-6736(24)01234-5