🌙 A. Concepto central: la piel envejece por acumulación de señales, no por “edad”

El envejecimiento no es pasivo → es un programa molecular activo, sostenido por:

• daño UV,
  
  

• estrés oxidativo,
  
  

• fallo mitocondrial,
  
  

• inflamación de bajo grado,
  
  

• senescencia celular,
  
  

• acortamiento telomérico,
  
  

• cambios hormonales.
  
  

Perla:
PC1 — Envejecer es biología activa: la piel “elige” parar de dividirse y empieza a secretar señales inflamatorias.

🟦 B. Senescencia celular — el freno biológico que se convierte en problema

🧬 1. ¿Qué es una célula senescente?

Es una célula que ya no se divide pero no muere y empieza a secretar moléculas inflamatorias (SASP).

Moléculas clave:

• p16INK4a
  
  

• p21
  
  

• SASP (senescence-associated secretory phenotype): IL-6, IL-8, MMPs
  
  

• ROS (daño oxidativo)
  
  

Origen:

• UV crónico
  
  

• estrés oxidativo
  
  

• mutaciones
  
  

• telómeros cortos
  
  

• inflamación repetida
  
  

• cicatrización y fotodaño
  
  

Perla:
PC2 — La célula senescente es el “zombi” de la piel: no muere, no prolifera… pero inflama.

🟫 C. SASP — el lenguaje inflado del envejecimiento

La célula senescente secreta SASP, que provoca:

• inflamación dérmica crónica
  
  

• degradación de colágeno (MMP-1, MMP-3)
  
  

• pérdida de firmeza
  
  

• melasma persistente
  
  

• retraso en la cicatrización
  
  

• aumento del riesgo tumoral local
  
  

• propagación de senescencia a células vecinas
  
  

Perla:
PC3 — El SASP convierte el envejecimiento en una reacción en cadena.

🟧 D. Vías maestras del envejecimiento cutáneo

🔥 1. Vía mTORC1

Función: crecimiento y anabolismo.
Cuando está hiperactiva → envejecimiento acelerado, pérdida de autofagia.

Activadores: IGF-1, sebo, calor, inflamación.

Terapias moduladoras:

• Sirolimus (tópico/oral, off-label)
  
  

• Metformina (mTOR indirecto)
  
  

• Restricción calórica
  
  

• Retinoides tópicos
  
  

🔥 2. Vía NRF2–KEAP1

Función: defensa antioxidante.
NRF2 activo → defensa.
NRF2 reprimido → daño UV acumulativo.

Terapias:

• Antioxidantes tópicos (vitamina C, E)
  
  

• Sulforafano
  
  

• Niacinamida 4% (activa parcialmente NRF2)
  
  

🔥 3. Vía SIRTUINAS (SIRT1/3/6)

Función: reparación, epigenética, longevidad.

Activadores: ejercicio, restricción calórica, resveratrol (discutido).

Clínica:

• mejor reparación ADN
  
  

• menos apoptosis UV
  
  

• mejor matriz dérmica
  
  

🔥 4. Vía AMPK

Función: sensor energético
Activa autofagia, inhibe mTOR.

Terapias:

• Metformina
  
  

• Ácido alfa-lipoico
  
  

• Ejercicio
  
  

🔥 5. Vía MAPK / MMPs

UV → activa MAPK → activa MMP1/3 → rompe colágeno.

Terapias:

• Retinoides tópicos
  
  

• Fotoprotección
  
  

• Antioxidantes
  
  

• Péptidos inhibidores de MMP
  
  

🟩 E. Envejecimiento extrínseco (fotoenvejecimiento)

(el 80% del envejecimiento visible)

Mecanismos

• mutaciones p53 → queratinocitos displásicos
  
  

• degradación colágeno por MMP
  
  

• elastosis solar (elastina degenerada)
  
  

• melanogénesis dispareja
  
  

• atrofia anexial
  
  

Clínica: arrugas, lentigos, telangiectasias, aspereza.

Terapias dirigidas:

• Retinoides tópicos
  
  

• Fotoprotección UV/UVA
  
  

• NB-UVB (no útil en estética pero sí en modulación)
  
  

• Láser fraccional
  
  

• Antioxidantes
  
  

• Peelings
  
  

Perla:
PC4 — El envejecimiento visible es casi siempre fotoenvejecimiento.

🟪 F. Envejecimiento intrínseco (cronológico)

Mecanismos

• acortamiento telomérico
  
  

• disminución hormonas sexuales
  
  

• menos función fibroblástica
  
  

• reducción de lípidos epidérmicos
  
  

• menor recambio celular
  
  

Clínica: piel fina, seca, arrugas finas.

Terapias dirigidas:

• Retinoides
  
  

• Péptidos biomiméticos
  
  

• Niacinamida
  
  

• Emolientes ceramidas
  
  

• Terapias regenerativas (PRP)
  
  

🟨 G. Envejecimiento inflamatorio (“inflammaging”)

Mecanismo

Inflamación crónica de bajo grado → SASP elevado → degradación progresiva.

Origen

• DA crónica
  
  

• psoriasis
  
  

• rosácea
  
  

• polución
  
  

• microbioma alterado
  
  

• tabaco
  
  

Clínica: textura irregular, poros, aspereza, hiperpigmentación.

Terapias:

• Antioxidantes
  
  

• Inhibidores IL-4/13 cuando domina DA
  
  

• JAK moduladores en prurito crónico
  
  

• Barrera cutánea → ceramidas
  
  

Perla:
PC5 — El envejecimiento de los pacientes con DA crónica es un envejecimiento “inflamado”.

🟥 H. Senescencia en cáncer cutáneo

Mecanismo

• Daño UV acumulado → mutaciones p53 → senescencia aberrante
  
  

• SASP puede favorecer carcinogénesis
  
  

• Tumores como queratosis actínicas son “senescencia pre-maligna”
  
  

Terapias dirigidas:

• PDT
  
  

• 5-FU
  
  

• Imiquimod
  
  

• Niacinamida (quimioprevención)
  
  

Perla:
PC6 — La senescencia es protectora al principio… y promotora tumoral después.

🟣 I. Fármacos dirigidos al envejecimiento molecular

Retinoides

Regulan expresión génica, estimulan colágeno, reducen MMP.

Niacinamida (4–5%)

Aumenta ceramidas, reduce inflamación, mejora barrera.

Ácido glicólico / retinoico

Rejuvenecimiento epidérmico + remodelado dérmico.

Antioxidantes

Vit C/E, ferúlico, resorcinoles → atacan ROS.

Metformina / sirolimus (investigación)

Modulan mTOR y senescencia.

Péptidos biomiméticos

Estimulación dérmica selectiva.

🟣 PERLAS MAESTRAS — SENESCENCIA/ENVEJECIMIENTO 

PC7 — La célula senescente es el principal generador de inflamación en la piel envejecida (SASP).
PC8 — La vía mTOR es el “acelerador del envejecimiento”; las sirtuinas son el “freno”.
PC9 — Fotoenvejecimiento = MMP activadas → colágeno roto.
PC10 — Si quieres cambiar la biología del envejecimiento, usa retinoides: son la terapia molecular más potente.