C'est un héros plus serein que l'on retrouve au début de cette saison : ayant délaissé son colt, Rick se consacre aux travaux de jardinage sous la direction de Hershel. Mais bien vite, il reprend son rôle de combattant face aux diverses menaces qui s'abattent sur la prison, en particulier le nombre sans cesse plus important de rôdeurs autour de celle-ci.

Reprenant son statut de membre important du groupe, il participe aux grandes décisions au sein du « Conseil » du groupe, avec Daryl, Sasha, Hershel et Carol notamment. Lorsque Carol lui confie que c'est elle qui a tué Karen et David, Rick prend à contre-cœur la décision de la bannir de la prison pour que Tyreese ne la tue pas lorsqu'il finira par le découvrir.

Lors de la fuite de la prison, Rick est sévèrement amoché par le Gouverneur mais s'en sort avec son fils Carl. Ils se rapprochent un peu plus et plus tard retrouvent Michonne avec qui ils se dirigent vers le Sanctuaire. Dans le dernier épisode de la saison, Rick retrouve une personnalité plus sombre, surtout lorsqu'il tue les membres du groupe avec qui Daryl faisait sa route. En effet, Rick n'hésite pas à arracher avec les dents la gorge d'un de ses agresseurs et à poignarder à une vingtaine de reprises l'homme qui tentait de violer Carl. Alors qu'il est avec Daryl, il lui confie qu'il le considère comme son frère.

La saison se termine avec Rick ainsi que Daryl, Michonne, Carl, Glenn, Maggie, Tara et les autres retenus en otages dans le sanctuaire. Il est soulagé de les retrouver et il déclare même que leurs ravisseurs vont se sentir vraiment stupide lorsqu'ils comprendront qu'ils s'en sont pris aux mauvaises personnes.

Daryl fait partie du Conseil de la Prison, créé au retrait temporaire de Rick comme meneur. Il est devenu un membre admiré du groupe (notamment par Zach, le jeune petit ami de Beth), et même s'il reste le second de Rick, il semble devenu plus important que lui. Il est toujours aussi dévoué au groupe et n'hésite pas à accomplir les pires tâches pour le bien de tous. Il s'est beaucoup rapproché de Carol avec qui il semble pouvoir se montrer vulnérable. Lui qui était autrefois passif est maintenant plus impliqué que jamais dans les missions et affaires à l'intérieur de la prison, et il n'hésite pas à remettre à leur place les membres perturbateurs, par exemple en contenant physiquement la confrontation avec le colossal Tyreese, qui s'emporte contre Rick.

Durant l'épidémie qui frappe la Prison, Daryl ne contracte pas le virus et s'occupe de gérer la situation de l'extérieur de la zone de quarantaine, montant une équipe avec des survivants sains et partant dans une expédition extrêmement dangereuse pour ramener du nécessaire médical ainsi que des médicaments, devant survivre à la poursuite d'une horde tout entière qui bloque leur véhicule et les encercle.

Daryl apprend la raison qui a poussé Rick à bannir Carol du groupe en son absence et lui en veut. Lors de la chute de la prison provoquée par les hommes du Gouverneur, il parvient à neutraliser le tank de Mitch en lançant une grenade par le canon, puis abat son conducteur d'une flèche. Il fuit la prison avec Beth.

Daryl la protège durant leur séjour dans la forêt et piste à sa demande un groupe de survivants de la prison. Ils finissent par arriver au bord d'une voie ferrée. Au cours d'une halte dans une maison, Daryl et Beth se rapprochent davantage, mais sont ensuite attaqués par des rôdeurs et séparés. Daryl s'occupe d'eux et, rejoignant trop tard Beth sur la route, se rend compte qu'elle vient d'être emmenée dans une voiture ornée d'une croix blanche vers une destination inconnue. Il la poursuit plusieurs jours mais finit par perdre sa trace à un croisement. De désespoir, il reste prostré sur le bitume quand arrivent les Chasseurs menés par Joe.

Bien qu'accepté par Joe, Daryl est en froid avec Len qui lui cherche des noises à chaque occasion. Len va jusqu'à monter un coup tordu à Daryl durant une étape dans un garage pour l'accuser de vol afin de le faire punir par le groupe, mais Joe qui sait pertinemment que Daryl est innocent, fait tabasser Len à mort après les avoir testé et constaté que Daryl, lui, ne mentait pas.

Daryl prête main-forte à Rick, Carl et Michonne qui sont maîtrisés par Joe et ses hommes, et se fait tabasser par deux d'entre eux pour cela. Après que leur groupe les a tous tué et lui assurant qu'il ignorait que les Chasseurs en avaient après eux, Rick confie à Daryl qu'il le considère comme son frère. Ils finissent par atteindre le Terminus, mais se rendent vite compte que c'est un piège. Tentant de s'enfuir avec son groupe, le « type à l'arbalète » finit toutefois enfermé avec eux dans un wagon, où ils retrouvent Glenn, Maggie, Sasha, Bob, Tara, Abraham, Eugene et Rosita.

Lors de l'épidémie fulgurante dans la Prison, Glenn contracte la mystérieuse maladie et se retrouve enfermé avec les contaminés mais s'en sort indemne, soigné après avoir été sauvé de justesse par Hershel, Maggie et Lizzie qui a attiré un de leurs amis de la prison changé en rôdeur, lui tué par la maladie.

Il fuit la prison en direction d'un bus avec une partie des ex-habitants de Woodburry, toujours affaibli par la maladie.

Glenn quitte le bus pour aider à l'évacuation et retourner chercher quelque chose dans les cellules, mais s'évanouit à la suite d'une explosion. À son réveil, son groupe a évacué : il découvre la façade éventrée de la prison et sa cour totalement envahie de rôdeurs. Il s'équipe d'une armure de gardien et d'armes pour fuir la prison.

Glenn trouve Tara, apathique, cachée derrière une grille. Ensemble ils fuient la prison et discutent de l'attaque de celle-ci et bien qu'elle ait fait partie de l'autre camp, il décide de s'associer avec elle pour retrouver Maggie. C'est alors que surgissent de la forêt plusieurs rôdeurs. Glenn en tue plusieurs, mais s'effondre de fatigue. À son réveil il se retrouve dans le camion d'Abraham, Eugène et Rosita. Tara lui annonce qu'ils ont dépassé le bus dans lequel était parti son groupe depuis trois heures. Énervé, il frappe la vitre arrière du camion d'Abraham, qui souhaite se rendre à Washington, pour qu'il s'arrête. Il se bat avec Abraham, mais finissent par aller aider Eugène qui est entouré de rôdeurs. Triomphant, ils perdent néanmoins le camion à la suite de la maladresse d'Eugène qui tire sur le réservoir de celui-ci. Glenn se met de nouveau à la recherche de Maggie.

En route pour le Terminus, quand lui et Tara sont encerclés de rôdeurs dans un tunnel sombre, Maggie, Sasha, Bob, Eugène, Rosita et Abraham viennent les aider. Ils sont les premiers à arriver au Terminus et à rencontrer Mary.

Quand Rick, Carl, Michonne et Daryl entrent dans le wagon, ils s'aperçoivent que le groupe de Glenn est aussi prisonnier.

Maggie est toujours un membre important du groupe. Sa relation avec Glenn est au beau fixe et elle veut même avoir un enfant, contre l'avis de Glenn qui hésite, surtout après ce qui est arrivé à Lori dans la saison 03.

Maggie est l'une des seules à ne pas être contaminée par la mystérieuse maladie qui s'abat dans la prison. Son père Hershel, reste à l'intérieur avec les membres du groupe mis en quarantaine pour s'occuper d'eux contre l'avis de Maggie.

Hershel est décapité sous les yeux de ses filles par Le Gouverneur. Puis, Maggie court vers la prison chercher Beth mais cette dernière fuit avec Daryl. Maggie, Sasha et Bob fuient donc hors de la prison.

Plus tard, elle se retrouve en forêt avec Sasha et Bob, qui est blessé a l'épaule, par balle. Le groupe affronte des rôdeurs dans un épais brouillard ce qui leur complique la tâche. Durant cette lutte contre ces morts-vivants, Maggie ne parvient à tuer un rôdeur, un autre vient alors par derrière propulser Maggie par terre. Au sol, elle est en grande difficulté avec ce rôdeur. N'arrivant pas à s'en débarrasser elle allait se faire mordre quand finalement Sasha la sauve in extremis. Après ce gros moment de frayeur, sachant pas où est Beth, elle décide de chercher Glenn en suivant le bus que celui-ci aurait emprunté.

Le groupe retrouve le véhicule stoppé au milieu d'une route. Tous ses occupants sont devenus des rôdeurs et elle décide de les abattre un à un avec l'aide de Sasha et Bob, pour savoir si Glenn se trouve parmi eux, mais il n'y figure pas. Elle réussit à retrouver Glenn grâce à Abraham, Eugène et Rosita et rencontre Tara. Ce sont les premiers à arriver au sanctuaire et à rencontrer Mary.

Quand Rick, Carl, Daryl et Michonne entrent dans le wagon, ils s'aperçoivent que Maggie est prisonnière avec les autres membres de son groupe.

Carl se montre beaucoup plus proche de son père qu'avant. Toutefois, il ne souhaite plus être considéré comme un enfant par le groupe : il ne veut pas participer à la lecture et reproche à son père de le tenir à distance avec les plus jeunes lorsque la maladie apparaît. Lors de l'épidémie de la maladie dans la prison, Carl perd son nouvel ami Patrick, le premier infecté de la prison. Quand Hershel, demeurant avec les malades, décide de sortir seul de la Prison à l'insu des autres pour aller collecter des herbes médicinales en forêt, Carl qui le surprend l'escorte contre son avis.

Lorsque la clôture extérieure de la prison cède sous le poids des rôdeurs qui arrivent à pénétrer dans la cour, Carl et son père prennent l'initiative de tous les tuer, prouesse qu'ils parviennent à accomplir à eux deux.

Il fait tout pour défendre la prison aux côtés des autres membres du groupe : il sauve Rick des rôdeurs, affaibli par les nombreuses blessures que lui a infligées le Gouverneur et par la balle qu'il a reçue dans la jambe. Ils retrouvent le berceau de Judith, vide et ensanglanté au milieu de la cour avant de quitter la prison, et sont persuadés de sa mort.

Rick et Carl se dirigent ensuite dans un bar, puis trouvent refuge dans une maison dans laquelle ils s'endorment. Le lendemain, Carl visiblement très affecté par les événements de la prison, reproche violemment à son père endormi ses erreurs, notamment d'avoir échoué à protéger le groupe ainsi que sa famille et d'avoir abandonné son rôle de meneur.

Rick est toujours endormi. Alors qu'il ne lui répond toujours pas et s'agite dans son sommeil, Carl croit qu'il s'est transformé et le met en joue. Cependant, il n'arrive pas à tirer sur son père et semble se préparer à être dévoré. En définitive, Rick n'est pas devenu un rôdeur. Tous deux ont une discussion au cours de laquelle Rick fait comprendre à son fils qu'il est désormais devenu un homme avec tout ce que cela implique. Ils sont rejoints par Michonne, ce qui remplit Carl de joie.

Se posant à une nouvelle demeure, ils partent tous deux chercher des vivres alors que Rick, encore faible, reste à la maison. Tous trois finissent par prendre la fuite et tombent sur une voie de chemin de fer. Ils se dirigent vers le sanctuaire nommé "Terminus". Sur les rails, il s'amuse beaucoup avec sa nouvelle amie.

Ils sont confrontés au groupe de Joe qu'ils ont précédemment rencontré. Dan tente de le violer devant son père et du coup, Rick mord violemment Joe à la gorge. Daryl intervient en faveur de Rick, Carl et Michonne et ils tuent un par un les membres du groupe de Joe. Ils finissent par atteindre le Terminus, mais se rendent vite compte que c'est un piège. En essayant de s'enfuir, ils se font capturer par Gareth et ses hommes et sont enfermés dans un wagon. Ils y retrouvent Glenn, Maggie, Sasha, Bob, Tara, Abraham, Eugene et Rosita.

Michonne s'est intégrée au groupe et n'a plus envie de quitter la prison. Nous la découvrons en pleurs lorsqu'elle est contrainte de prendre Judith dans ses bras. Elle entretient une relation amicale avec les Grimes. Elle essaie aussi de retrouver la trace du Gouverneur pour venger la mort de sa meilleure amie Andrea.

Elle est capturée avec Hershel par le nouveau groupe du Gouverneur alors qu'ils brûlaient à l'extérieur les corps des rôdeurs abattus dans la prison. Malgré leur passif commun, Le Gouverneur assure à Michonne qu'il a abandonné son désir de vengeance personnelle contre elle. Ils sont plutôt présentés comme otages à Rick et leur groupe afin de les obliger à leur céder la prison.

Pendant la tentative de pourparlers de Rick qui leur propose à la place de vivre ensemble à la prison au lieu de s'entretuer, le Gouverneur perdant patience et ne le prenant pas au sérieux, décapite sauvagement Hershel avec son propre sabre et déclenche les hostilités : Michonne parvient à s'extirper de ses liens et récupérer son katana, achève la tête coupée d'Hershel revenue en rôdeur et sauve la vie de Rick, gravement blessé à la suite de son duel perdu contre Le Gouverneur que Michonne blesse mortellement en l'empalant par derrière. Désespérée par la situation, elle fuit seule la prison.

Épuisée depuis sa fuite, elle subit plusieurs malaises qui lui font revivre son passé d'avant l'apocalypse : elle avait un jeune fils, Andre et un compagnon, Mike leur ami Terry. Afin de punir son compagnon et leur ami commun pour la mort d'Andre, elle les a laissés se changer en rôdeurs et, après les avoir rendus inoffensifs en les mutilant, s'est servie d'eux comme camouflage durant sa survie seule et à l'extérieur jusqu'à son arrivée avec Andrea à Woodbury.

C'est pour cette raison que Michonne a éclaté en sanglots en portant Judith, lui rappelant Andre et sa vie d'avant. Sortie de ses rêveries, elle poursuit une piste qui la mène jusqu'à Rick et Carl, et est très heureuse de les retrouver. Tandis que Rick récupère de ses blessures, Carl et Michonne partent chercher des vivres : sur la route, elle tentera maladroitement de le faire rire, sans succès. Toutefois, lorsque Carl s'intéresse de lui-même à elle et lui pose des questions personnelles sur son passé durant la fouille d'une maison, elle s'ouvre petit à petit à lui en tournant cela sous forme de jeu : Michonne lui confie l'existence de son fils Andre et de Mike, ainsi que leur décès après le début de l'épidémie.

À dater de ce moment, ils se rapprocheront beaucoup. À leur retour à proximité de la maison où se reposait Rick, ils réceptionnent celui-ci à l'extérieur tandis qu'il fuyait discrètement ladite maison, envahie entretemps par un groupe de survivants inconnus, puis ils se dirigent précipitamment vers le « sanctuaire » indiqué au terminus d'un chemin de fer. Sur les rails, elle s'amusera avec Carl, avec qui elle tisse une amitié complice.

Le trio est confronté au groupe de Joe et retrouve Daryl, qui a entretemps intégré leur bande au gré des circonstances mais intervient en faveur de ses amis, ignorant jusque-là l'identité du meurtrier qu'ils recherchaient. Après une menace de viol sous-entendue et une exécution promise à Michonne, Rick tue Joe ce qui permet à la jeune femme de sauter sur l'occasion pour tuer son ravisseur.

Elle dit à Carl avant d'entrer dans le Terminus qu'avant, elle était un monstre et que c'est Andrea, lui et son père qui l'ont remise sur le droit chemin. Avec Daryl, ils finissent par atteindre le Terminus, mais se rendent compte que c'est un piège et tentent de fuir : ils sont cependant capturés, et la « femme au sabre » est enfermée avec ses amis dans un wagon où ils retrouvent Glenn, Maggie, Sasha, Bob, Tara, Abraham et Rosita.

Carol est désormais un membre important du groupe, s'occupant des enfants de la prison, même plus qu'elle ne le devrait : elle leur apprend à se servir d'armes en cachette pendant les cours de lecture. Elle veut leur apprendre à se défendre car elle ne s'est toujours pas remise de la mort de sa fille Sophia, refusant de se l'avouer.

Elle se rapproche de Lizzie et de sa sœur Mika et devient leur mère de substitution après la mort de leur père. Malgré ses actions elle refuse qu'on l'appelle "Maman".

C'est elle qui est coupable de la mort des deux malades, dont Karen la petite amie de Tyreese, mais elle ne l'a avoué qu'à Rick. Celui-ci décide donc de l'exiler de la prison, craignant les représailles lorsque le groupe sera au courant, surtout Tyreese.

Lorsqu'elle retourne à la prison, le plus gros est déjà fait : il ne reste plus que des rôdeurs. Elle se lance dans les bois à la recherche des membres du groupe et finit par tomber sur Tyreese, Lizzie, Mika et Judith. Carol finit par accepter son rôle de mère pour les filles, et promet à Lizzie de les protéger toutes les deux. En route vers le Terminus, le groupe s'arrête dans une maison abandonnée.

En revenant d'une promenade avec Tyreese, elle voit avec horreur Lizzie, au-dessus du corps sans vie de Mika qu'elle vient de poignarder à mort. Carol estime que Lizzie est devenue un danger pour le groupe et la tue à contrecœur.

Totalement abattue, elle révèle à Tyreese qu'elle a tué Karen et David et elle laisse à ce dernier son pistolet pour l'abattre. Contre toute attente, Tyreese lui dit qu'il lui pardonne mais qu'il n'oubliera pas. Ils repartent en direction du Terminus.

Lors de la saison 4, Hershel dirige le Conseil de la Prison (composé de Glenn, Sasha, Carol et Daryl) qu'ils ont constitué à la suite du retrait temporaire de Rick du commandement. Il se déplace désormais avec une prothèse. Il s'inquiète lorsqu'il s'aperçoit que Rick ne porte plus son arme.

Hershel rejoint Glenn, Lizzie, Sasha, Caleb et les autres patients en quarantaine lors du début de l'épidémie de grippe mais ne tombera pas malade : il les soigne à l'aide de plantes médicinales récupérées dans la forêt et les protège au péril de sa propre vie des patients revenant en rôdeurs, sauvant de justesse la vie de son beau-fils gravement atteint.

Il est fait prisonnier avec Michonne par le Gouverneur alors qu'ils brûlaient les corps des rôdeurs abattus. Ils sont présentés comme otages à Rick afin de l'obliger à quitter la prison.

Rejetant le compromis proposé par Rick, le Gouverneur perd patience et tranche violemment la tête d'Hershel avec le sabre de Michonne sous les yeux de ses filles et de ses amis, s'y reprenant à deux fois pour le décapiter. Sa mort déclenche les hostilités et l'assaut sur la prison. Plus tard, après l'avoir vengé en transperçant le Gouverneur, Michonne retrouve la tête d'Hershel changée en rôdeur et l'empale avec son sabre.

Sa mort est un déclencheur marquant de l'évolution de Beth, qui voudra se soûler pour la première fois de sa vie afin d'oublier sa peine et se montrera plus affirmée.

Il réapparaît tout à la fin dans l'épisode "Internement", observant la prison.

Lors de l'épisode "Appât Vivant" qui marque le retour de Gouverneur, ce dernier est abandonné par Martinez et Shumpert, ses deux derniers hommes. Il se dirige alors vers Woodbury. Il détruit les portails et il brûle ce qui fut autrefois sa ville. Après cela, il se met à errer désespérément dans les villes. Il remarque alors une jeune fille à une fenêtre. En entrant dans l'immeuble, il fait la connaissance de Tara, Lilly, sa fille Meghan et son père David qui est atteint d'un cancer en phase terminale et il se présente sous le pseudonyme de Brian Heriot.

Le lendemain, il manque de se faire tuer en rapportant une bouteille d'oxygène à la demande de Lilly. Finalement il s'attache à ce petit groupe. Après la mort du père de Lilly, ils prennent la route et ils sont attaqués par des rôdeurs. En s'enfuyant, Brian et Meghan tombent dans un piège à rôdeurs et ils sont retrouvés par Martinez qui fut autrefois son second. Le petit groupe est intégré au groupe de Martinez, mais Brian reprend peu à peu l'esprit qui faisait de lui le Gouverneur, et lors d'une partie de golf avec Martinez, il lui apprend que Shumpert est mort, tué par un rôdeur. Brian assomme Martinez et le jette dans la fosse aux rôdeurs. Après une sortie de chasse avec les frères Dolgen, deux membres du camp, il décide de partir mais il revient finalement sur sa décision. Il tue Pete, l'un des deux frères Dolgen et il convainc Mitch l'autre frère de l'aider à diriger le camp. Après l'attaque de Meghan par un rôdeur et l'apparition de Pete transformé dans le lac où il l'a jeté, Brian explore la forêt et découvre la prison où se trouve le groupe de Rick.

Le gouverneur prend en otage Hershel et Michonne alors qu'ils brûlent des cadavres de rôdeurs. Il attaque la prison et veut que Rick et son groupe la quittent. Hershel et Michonne toujours en otage, alors que Rick dit qu'ils peuvent tous vivre dans la prison et que tout le monde, quoi qu'ils aient fait, peuvent changer et vivre ensemble, il traite Rick de menteur avant de trancher la tête de Hershel. Rick, pris de colère commence à tirer et le touche au bras. Alors que Rick et le Gouverneur se battent, le Gouverneur prend le dessus sur Rick et commence à l’étrangler, Michonne, qui s'est libérée, intervient et transperce le gouverneur de son sabre. Il finit par être abattu d'une balle dans la tête par Lilly.

Beth est toujours aussi effacée, s'occupant surtout de la petite Judith. Entre la troisième et la quatrième saison, elle entretient une relation avec Zach mais ce dernier est tué. Lorsque Daryl lui annonce sa mort, elle indique ne plus pleurer désormais. Ils se disent qu'ils sont fatigués de perdre des gens et elle le serre dans ses bras. Daryl, plutôt hésitant, commence à établir un lien. Elle est ensuite enfermée et mise en quarantaine avec Judith, Carl et les autres enfants pour les protéger de l'épidémie lorsque cette dernière se répand dans la prison et tue les survivants.

Elle laisse la garde de Judith aux enfants pendant l'assaut de la prison mais, en tentant d'aider, ils oublient Judith au milieu de la cour. Elle est aussi témoin de la décapitation de son père par Le Gouverneur et Beth s'enfuit alors avec Daryl de la prison.

Un soir, près d'un feu de camp, elle invite Daryl à pister les éventuels survivants de la prison. Ils finissent par arriver au bord d'une voie ferrée. Beth déclare alors qu'elle voudrait boire de l'alcool pour la première fois de sa vie. Ils se remettent alors en route, et Daryl la guide dans une cabane de chasseur qu'il dit avoir trouvé avec Michonne. Il y a toute une réserve de 'moonshine'. Ils se mettent donc à boire, et Beth décide de faire un jeu, ce qui provoque Daryl qui s'énerve, commençant à se confier à elle. Ils sortent ensuite, et toujours aussi énervé, se met à dire tout ce qu'il a sur le cœur. Il se met à pleurer et Beth le serre fort dans ses bras. Au soir, ils sont toujours en train de boire, assis dehors. Ils parlent un moment et Beth lui dit qu'il sera certainement le dernier homme debout, lui disant ensuite qu'elle lui manquera beaucoup quand elle se fera tuer. Beth commence alors à occuper une place assez importante auprès de Daryl. Ils finissent par brûler cet abri.

En continuant leur route, Daryl se met à lui apprendre à utiliser son arbalète ainsi qu'à traquer. Blessée au pied après avoir été prise dans un piège de chasseur, Daryl la fait monter sur son dos et se met en route pour trouver un endroit sûr pour qu'elle puisse se reposer. Ils traversent un cimetière avant qu'ils ne s'arrêtent devant une tombe, sur laquelle est marquée « Beloved Father » (Père Bien-Aimé). Ils pensent alors à Hershel. Ils continuent ensuite leur chemin et tombent sur une maison. Ils y trouvent énormément de ressources. Se rendant compte que la maison était entretenue, ils se disent alors que quelqu'un y vit. Beth propose d'y rester en se disant qu'il reste encore de bonnes personnes, mais Daryl repousse cette idée, convaincu du contraire. Il décide qu'ils n'y passeront que la journée. Plus tard, Beth se met à jouer du piano et à chanter, comme à son habitude. Daryl déclare alors qu'ils pourraient finalement y rester si l'habitant de cette maison est quelqu'un de bien. Beth sourit et lui demande s'il pense maintenant qu'il reste des bonnes personnes, et ce qui l'a fait changer d'avis.

Alors que la maison est soudainement attaquée par des rôdeurs, Daryl ordonne à Beth de fuir. Cette dernière s'exécute mais lorsque Daryl la rejoint dehors, il se rend compte que Beth vient d'être kidnappée à bord d'une voiture qui démarre à toute allure.

Lors de la quatrième saison, Tyreese montre des sentiments vis-à-vis de Karen, mais lors de l'apparition de l'épidémie, Karen est l'une des premières infectées et Tyreese la retrouvera mystérieusement tuée et brûlée. Cela déclenche la colère de Tyreese qui en vient à se battre violemment avec Rick. Mais lorsque sa sœur Sasha se retrouve également contaminée, il prend la route avec Daryl, Michonne et Bob et manque plusieurs fois de se faire tuer. Finalement le groupe revient à temps et Tyreese peut alors retrouver sa sœur.

Il est à deux doigts de se faire tuer, acculé par les assaillants de la prison, mais est sauvé in extremis par Lizzie et Micah. Il s'avère que ce trio a sauvé Judith alors que Carl et Rick la croit morte.

Tyreese veille désormais sur les enfants dans la forêt et enseigne des rudiments de survie à Micah et Lizzie. À un moment, il entend les cris d'une femme et se précipite vers eux craignant qu'il s'agisse d'une des rescapées de la prison, non sans avoir demandé aux filles de veiller sur Judith et elles-mêmes. Il arrive au bord d'une voie ferrée où Christopher et son père (deux rescapés de la prison) luttent contre un groupe de rôdeurs. Tyreese vient à leur rescousse, mais il entend un coup de feu provenant de la forêt et alors qu'il parvient à tuer les derniers rôdeurs, il se retourne et tombe immédiatement sur Lizzie, Micah et Judith accompagnée de Carol, qu'il étreint.

Le père de Christopher, seul survivant du groupe attaqué par les rôdeurs, mais qui a été mordu, leur dit de suivre le chemin de fer pour trouver un « sanctuaire » à l'abri des rôdeurs. Le groupe reprend son chemin. Tyreese discute avec Carol de l'attaque de la prison, ignorant encore que c'est elle qui a tué Karen. Ils trouvent une maison abandonnée en forêt et envisagent de s'y installer pour de bon : toutefois Lizzie, qui manifestait déjà des signes de psychopathie à la Prison et franchit un point de non-retour, tue sa petite sœur durant leur absence et menace la vie de Judith sans aucun cas de conscience.

Prenant pleinement mesure de la nature de sa psyché, et face au danger inévitable qu'elle représentera pour quiconque croisera sa route, Tyreese et Carol prennent la décision d'abattre Lizzie. Avant de quitter la maison, elle lui avoue être celle qui a tué Karen et lui laisse l'occasion de se venger : cependant, il choisit de lui pardonner sans oublier son crime.

Elle devient un membre important du groupe faisant partie du conseil avec Hershel, Daryl, Carol, Glenn et Rick. Elle contracte la mystérieuse maladie qui envahit la prison. Malgré son état très faible, elle fait son possible pour aider Hershel et Glenn à soigner les autres malades.

Elle s'enfuit de la prison avec Bob, blessé par balle à l'épaule. Alors qu'elle soigne la blessure de Bob, Maggie qui les a accompagnés décide de partir à la recherche de Glenn. Sasha et Bob la suivent à contrecœur car ils veulent rester ensemble.

Quand Maggie retrouve le bus qui a fui la prison, il est rempli de rôdeurs. Sasha décide de l'aider à les tuer pour savoir si Glenn se trouve à l'intérieur, ils retrouveront Glenn grâce à Abraham, Eugène et Rosita. Quand ils arrivent au Terminus, ils sont accueillis par Mary.

Quand Rick, Carl, Daryl et Michonne entrent dans le wagon, le groupe de Glenn a également été fait prisonnier.

Bob fut trouvé et ramené à la prison par Daryl une semaine avant le début de la saison 04. Il est alcoolique et manque de se faire tuer en voulant récupérer un sac avec une bouteille d'alcool qui était en train de tomber vers des rôdeurs. Il s'enfuit avec Sasha, et est blessé à l'épaule pendant l'assaut de la prison.

Bob aide Sasha et Maggie à retrouver Glenn en tuant un à un les rôdeurs du bus. Plus tard, seuls sur les rails, il embrassera Sasha et se mettront en couple. Ils retrouvent Glenn grâce à Abraham, Rosita et Eugène. C'est le premier groupe à arriver au Terminus.

Quand Rick, Carl, Daryl et Michonne rentrent dans le wagon, il s'y trouve avec les autres