Trombofilie en vasculopathie

Definitie

• Trombotisch antifosfolipidensyndroom: 

  • Objectief vastgestelde veneuze trombose, arteriële trombose of small-vessel trombose (tromboflebitis telt niet!). Indien histopathologische bevestiging, dan dient trombose aanwezig te zijn zonder significante aanwijzingen voor inflammatie van vaatwand

  • Persisterende laboratoriumcriteria

• Obstetrisch antifosfolipidensyndroom: 

  • APS-defining zwangerschapsuitkomst: 

    • Onverklaard overlijden van morfologisch normale foetus >10 weken (normale morfologie bij echo of obductie)

    • Premature geboorte van morfologisch normale neonaat <34 weken door eclampsie, pre-eclampsie of placentainsufficiëntie

    • Drie of meer opeenvolgende spontane vroege miskramen (<10 weken) die niet verklaard worden door chromosomale afwijkingen, hormonale oorzaken of maternale anatomische oorzaken

  • Persisterende laboratoriumcriteria

• Catastrofaal antifosfolipidensyndroom

  • Ernstige, levensbedreigende orgaanmanifestaties gekarakteriseerd door trombotische complicaties (meestal microvasculair) van meerdere organen die zich tegelijkertijd of kort achter elkaar voordoen

  • Persisterende laboratoriumcriteria

Obstetrisch antifosfolipidensyndroom / management zwangerschap

Achtergrond

• Zie voor overzicht normale zwangerschap en definities m.b.t. miskraam hier.

• Zie overzichtsartikel How I diagnose and treat antiphospholipid syndrome in pregnancy

Definities miskramen

• Vroege miskramen: <10 weken

• Vroeg foetaal ovelrijden: 10-16 weken

• Laat foetaal overlijden: 16-20 weken

• IUVD: >20-22 weken

Overige APS-gerelateerde complicaties

• Pre-eclampsie (hypertensie +/- proteinurie) met ernstige kenmerken 

  • Ernstige bloeddrukstijging: >160/110 mmHg bij twee metingen ten minste 4 uur uit elkaar 

  • Betrokkenheid centraal zenuwstelsel: nieuwe visusstoornissen, ernstige hoofdpijn, veranderd bewustzijn, etc

  • Buikpijn en leverbetrokkenheid: ernstige persisterende pijn RUQ/epigastrio die niet reageert op medicatie en/of ALT/AST >2x ULN

  • Trombopenie <100 x 10^9/L

  • Progressieve nierinsufficiëntie

  • Longoedeem

• Placenta-insufficiëntie

  • Intra-uteriene groeivertraging <10e percentiel

  • Aanwijzingen foetale hypoxemie

  • Abnormale doppler flow velocimetrie in navelstreng

  • Oligohydramnios

  • Maternale vasculaire malperfusie (bv. o.b.v. histologie placenta zoals placenta-infarcten, deciduale vasculopathie en/of trombose)

Uitkomsten

• PROMISSE onderzoek: SLE of eerdere trombose geassocieerd met 2x hoger risico op slechte zwangerschapsuitkomst (miskraam/IUVD of vroeggeboorte door pre-clampsie of gewicht <5e percentiel); LAC is sterkste voorspeller

• PREGNANTS onderzoek:

Behandeling

• Acetylsaliculzuur 80 mg 1dd + profylactisch LMWH (volgens obstetrische richtlijn ook al bij 2 herhaalde miskramen

• Eventueel ophogen LMWH bij therapiefalen of toevoegen HCQ (meestal 400 mg/dag)

Lupus anticoagulans

Zie Stollingstesten

Primaire preventie

• Welke groepen: SLE patiënten met positieve antifosfolipiden antistoffen, patiënten met obstetrisch antifosfolipidensyndroom of APLA gevonden in het kader van verlengde aPTT

• Geen harde evidence for gebruik van aspirine voor primaire preventie van VTE of herseninfarct

• Volgens EULAR valt aspirine te overwegen bij hoog-risico aPL profiel: persisterende positieve LAC of persisterende dubbel/triple positiviteit of persisterende hoge aPL 

• Cardiovasculair risicomanagement: bloeddruk, lipiden, roken, gewicht

• Altijd tromboseprofylaxe bij opname, operatie, zwangerschap

Catastrofaal antifosfolipidensyndroom

• Zeldzame levensbedreigende variant van antfosfolipidensyndroom, meestal bij triple-positieve patiënten met hoge titers (in ~50% APS diagnose de novo),  gekarakteriseerd door trombotische complicaties (meestal microvasculair) van meerdere organen die zich tegelijkertijd of kort achter elkaar voordoen (meestal binnen dagen). Vaak TMA met trombopenie en fragmentocyten. Komt voor bij ongeveer 1% van patiënten met antifosfolipidensyndroom. Mortaliteit: 25-50%.

• Criteria (definite CAPS (=alle 4 criteria) of probable CAPS)

  • Betrokkenheid van ≥3 organen, systemen of weefsels

  • Ontstaan tegelijkertijd of binnen een week

  • Occlusie kleine vaten bevestigd middels histopathologie in ten minste 1 orgaan of weefsel

  • Aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen

• Risicofactoren: onderliggende genetische complementdysfunctie en triggers (infectie, operatie, maligniteit, actieve SLE, zwangerschap)

• Differentiaal diagnose: diffuse intravasale stolling, HIT, primaire TMA (bv. ST-HUS, TTP), sepsis, kleine-vaten vasculitis, pre-eclampsie/HELLP

• Behandeling: behandel onderliggende oorzaak, LMWH of ongefractioneerde heparine, MPNS 1000 mg 1dd gedurende 3-5 dagen en plasmaferese (5x) en/of IVIg (bv. 0.4 g/kg 1dd gedurende 5 dagen). Indien refractair: rituximab (als TTP-TMA-achtig beeld op de voorgrond staat) of eculizumab (als CM-TMA-achtig beeld met nierbetrokkenheid meer op de voorgrond staat).

Proteine S deficiëntie

• Proteine S is een vitamine K afhankelijk anticoagulant eiwit dat functioneert als cofactor voor proteine C, dat in geactiveerde vorm (APC) factor Va en factor VIIIa inactiveert

• Autosomaal dominante aandoening door mutatie in PROS1 gen waardoor lagere concentratie van het vitamine K afhankelijke proteïne S. Ongeveer 60% van proteine S is gebonden aan C4b-binding protein en 40% is vrij proteine S.

• Moeilijkst te diagnosticeren met zekerheid van alle trombofilieën door sterke interpersoonlijke variatie

• Typen obv totaal proteine S antigeen, vrij proteine S antigeen en/of proteine S functie

  • Type 1 (klassiek): verminderd totaal proteine S, vrij proteine S en functie proteine S. Meestal totaal proteine S ~50% en vrij proteine S tot 15%

  • Type 2 (zeer zeldzaam): normaal totaal/vrij proteine S, verminderde functie door kwalitatief defect

  • Type 3 (zeer zeldzaam): selectief verminderd vrij proteine Sen functie proteine S

  • Verworven proteine S deficiëntie: zwangerschap, orale anticonceptie, DIS, acute fase reactie, acute trombose, HIV, nefrotisch syndroom, leverziekten, L-asparaginase

• Diagnostiek:

  • Vrij proteine S (gebruiken als screening). Beschouwen als afwijkend in patiënten met VTE of sterk positieve familieanamnese als <60-65%. In gezonde personen: <33% beschouwen als sterk verhoogd risico voor VTE.  Vaak herhaalde diagnostiek nodig. 

  • Totaal proteine S antigeen

  • Proteine S functie

  • Interferentie VKA: 

  • Interferentie DOAC: geen interferentie met chromogene assay, wel vals verhoogde clotting-based assay met DOAC; geen interferentie met vrij of totaal proteine S antigeen

Factor V Leiden

• Mutatie in factor V (R506Q / rs6025) waardoor er resistentie tegen geactiveerd proteine C ontstaat.

• Diagnostiek (in AMC 1x per 4 weken)

  • Stap 1: APC ratio waarbij invloed van geactiveerd proteine C op de aPTT wordt beoordeeld. De aPTT wordt 1x uitgevoerd met APC en 1x zonder APC. De ratio van deze aPTTs (aPTT met APC / aPTT zonder APC) is normaal >2.5 doordat APC de aPTT hoort te remmen. 

    • Ratio >2,5 = normaal

    • Ratio ≤2.5 = mogelijk FV-Leiden mutatie aanwezig

  • Stap 2: DNA onderzoek

• De APC ratio is mogelijk een betere indicator voor het tromboserisico dan sec de genetische diagnostiek (zie hier). Zo is een sterk verlaagde APC ratio bij heterozygositeit ('pseudo-homozygositeit') mogelijk sterker geassocieerd met trombose dan een hogere APC ratio bij heterzygositeit. Omgekeerd kan een normale APC ratio gevonden worden ondanks heterozygositeit ('pseudo-wild type factor V") door andere mutaties op hetzelfde gen.

• Interferentie VKA en DOAC: APC ratio kan niet verricht worden