Immuundeficiënties

Defect in antilichaam productie door een moleculair defect in de B cellen of ten gevolge van een slechte communicatie tussen B en T cellen (bv. CVID, prednison, anti-epileptica of hypogammaglobulinemie bij multipel myeloom of CLL)
Antilichaamdeficienties leiden meestal tot terugkerende, ernstige bovenste en onderste luchtweginfecties met gekapselde bacterien (zoals Streptococcus pneumonia en Haemophilus influenzae), maar kunnen ook leiden tot autoimmuniteit of vergrote lymphoide organen.
In patienten met een verdenking van antilichaamdeficientie moeten de concentraties bepaald worden van serum totaal IgG, IgA en IgM. Ook moeten specififeke antilichaam titers tegen eiwitten (tetanus, difterie) en bacteriele polysaccharide antigenen (= vaccinatieresponsen) bepaald worden.

Patronen

Selectieve IgA deficiëntie: relatief prevalent (tussen 1:200 en 1:1000) en meestal benigne. Vaker aanwezig in patiënten met coeliakie. Altijd een reden om ook IgM en IgG te meten.
Selectieve IgM deficiëntie: Significantie onduidelijk.
Verlaagd totaal IgE kan duiden op antilichaamdeficiëntie. Meet dan ook altijd IgG/IgM/IgA.
IgG deficientie kan duiden op significantie immuundeficiëntie.
Polyklonaal verhoogd IgG kan duiden op aanwezigheid van auto-immuunziekte of HIV.

Verworven immuundeficiënties

Immuunsuppressiva en type infectie

MTX=methotrexaat; MMF=mycofenolaat mofetil; CSA=ciclosporine

Biologicals en type infectie

Effecten van biologicals op immuunsysteem

Bron

Verdenking afweerstoornis

Stappenplan

Is sprake van infecties die recidiveren (vaker dan verwacht op basis van leeftijd), ernstig zijn (bv. ≥2x meningitis, osteomyelitis, pneumonie, sepsis), met ongewone presentatie/beloop (bv. zeer ernstig verlopend of noodzaak tot i.v. antibiotica) of opportunistische infecties?
Welke verwekkers werden geïsoleerd?
Kunnen de (terugkerende) infecties verklaard worden door een beschadigde anatomische barrière?
Zo niet, welk type afweer is het meest waarschijnlijk verstoord (type 1: extracellulaire bacterien en schimmels; type 2: intracellulaire micro-organismen; type 3: wormen)
Kan de afweerstoornis worden verklaard vanuit het onderliggend lijden of (afweeronderdrukkende) medicatie?
Zo niet, komen dergelijke infecties ook in andere familieleden voor?
Wat voor aanvullend diagnostisch onderzoek is nodig aan de hand van het diagnostisch stappenplan? (zie hier)

Diagnostiek

Bron

Schema 1: Met name extracellulaire bacteriën (bv. S. pneumoniae, H. influenzae, M. cattharalis). Soms: S. aureus, N. meningitidis, groep A streptokokken, M. pneumoniae, C. jejuni, H. pylori. Diarree door G. lamblia.Schema 2: Met name virussen (CMV, EBV, VZV, HSV, adenovirus, HHV8, HPV, JC, RSV), schimmels (Aspergillus, cryptokokken, histoplasmosis, Pneumocystis), protozoa (Toxoplasma, Microsporidium, Cryptosporidium) en intracellulaire bacteriën (mycobacteriën, Salmonella).Schema 3: Met name S. aureus, soms Klebisella, E. coli, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Salmonella, Chromobacterium violaceum, Burkholderia. Soms invasieve schimmelinfectie (Candida, Aspergillus, Nocardia)

Lymfocyten subpopulaties

Percentages en absolute aantallen T (CD4+ en CD8+), B (CD19+CD20+) en NK (CD3-CD16/56+) cellen middels flowcytometrie
Absolute waarden zijn belangrijker dan percentages

B-lymfocyten

Verdeling naïeve B-cellen (IgD+CD27-) vs memory B-cellen (CD27+) afhankelijk van leeftijd en infectiehistorie (meer memory B-cellen bij hogere leeftijd)
- Unswitched memory B-cellen: IgM+IgD+CD27+
- Switched memory B-cellen: IgM-IgD-CD27+.

T-lymfocyten

- Verdeling naiëve memory T-cellen afhankelijk van leeftijd, CMV serologie en infectiedruk

B-lymfocyten

CD4+ T-cellen

CD8+ T-cellen

Lymfocytenproliferatietest (CFSE)

In vitro stimuleren lymfocyten: T, B en NK cellen met bv. monoklonale antilichamen of cytokines
Na 6 dagen analyseren proliferatie mbv flowcytometrie en CFSE (uitslag als aantal delende cellen)
B cellen: ook analyse differentiatie naar plasmacellen
Na 3 weken meten IgG/IgM productie in supernatant
T-cellen (CD4+ en CD8+)
- Medium: negatieve controle
- Anti-CD3 = stimulatie van T-cel receptor (TCR)
- Anti-CD28 = co-stimulatie
- IL-15
NK-cellen (CD16/CD56+)
B-cellen (CD19+, CD20+)
- Medium: negatieve controle
- CpG (niet-gemethyleerd bacterieel DNA) + IL-2:
- Anti-IgM = BCR stimulatie
- Anti-CD40 = costimulatie
- IL21 = stimulatie Ig switch naar IgG

Vaccinatieresponsen

Specifieke IgG antistoffen tegen tetanus (T- cel afhankelijke respons) en pneumococcen polysacchariden (Pneumovax tegen 23 subtypes van S. pneumoniae, T-cel onafhankelijke respons) worden tegelijkertijd bepaald in serum afgenomen vóór en 2-4 weken ná vaccinatie
Gezonde mensen: ratio na/voor gewoonlijk >2.
Afwezige/onvoldoende vaccinatieresponsen: bv bij CVID of selectieve antistofdeficiëntie.

Complementtesten (antigeen en functioneel)

CVID

Heterogene groep gekenmerkt door onvoldoende productie van specifieke immunoglobulinen na aanraking met pathogenen

Symptomen

Recidiverende infecties in 90%, met name van (bovenste) luchtwegen door gekapselde bacteriën (S. pneumoniae, H. influenzae). Ook gastrointestinale infecties (Giardia, Salmonella, Campylobacter). Complicaties: schade aan neusbijholten, bronchiëctasieën
Auto-immuunfenomenen: AIHA, ITP, neutropenie, vitiligo, psoriasis, pernicieuze anemie, atrofische gastritis, auto-immuunhepatitis, hypothyreoidie, hyperthyreoidie, type 1 diabetes
Polyklonale lymfoide infiltratie: splenomegalie, persisterende lymfadenopathie, hepatomegalie, granulomen, enteropathie (exclusief ziekte van Crohn), lymfoide interstitiële pneumonie
Maligniteiten: met name hematologisch

Diagnostiek

Criteria (ESID):

Verhoogde infectiegevoeligheid en/of auto-immuunmanifestaties en/of granulomateuze ziekte en/of onverklaarde polyklonale lymfoproliferatie en/of positieve familieanamnese voor antistofdeficiëntie
Significant verlaagd IgG
Laag IgA met of zonder verlaagd IgM (ten minste 2x gemeten)
Verminderde of afwezige vaccinatierespons of laag percentage switched memory B-cellen (IgM-IgD-CD27+)
Afwezigheid van andere oorzaken van hypogammaglobulinemie (zie onder)
(indien ook evidente T-cel dysfunctie, overweeg diagnose combined immunodeficiency)

Secundaire oorzaken hypogammaglobulinemie uitsluiten:

- Maligneit: CLL, lymfoom, immuundeficiëntie en thymoom (goodsyndroom)
- Eiwitverlies: nefrotische proteïnurie, gastrointestinaal eiwitverlies, ernstige brandwonden
- Medicatie: anti-epileptica, sulfasalazine, azathioprine, glucocorticoiden, rituximab
- Infectieus: CMV, EBV, HIV

Aanvullend onderzoek:

- Lab: bloedbeeld incl diff, kreatinine, leverenzymen, glucose, LDH, IgG/IgM/IgA, ANA, C3, C4, TSH, anti-TPO, vitamine B12, lymfocytentypering, HIV, EBV (IgM/IgG), CMV (IgM/IgG),
- Urine: urinesediment, portie urine op eiwit/kreat
- Vaccinatierespons op pneumokokken/tetanus
- Beeldvorming: X-thorax (indien jong), HRCT (indien ouder; bronchiëctasieën? structurele longafwijkingen? granulomateuze lymfocytaire ILD?)
- Spirometrie met diffusie
- Op indicatie: feces calprotectine, echo abdomen (hepatosplenomegalie?)

Follow-up

Indien met name infectieuze complicaties: bloedbeeld, kreatinine, leverenzymen
Indien ook auto-immuunmanifestaties: bezinking, bloedbeeld, leverenzymen, kreatinine, urinesediment, complement
Spirometrie 1x per 2-3 jaar (indien stabiel), frequenter indien niet stabiel
Bij pulmonale klachten: HRCT
IgG dalspiegel bij IVIg: 3 maanden na start, indien stabiel 1x per jaar

Behandeling

Doel: adequaat behandelen en voorkomen infecties (en gerelateerde schade)
Laagdrempelig starten met IVIg (bv. 0.4 g/kg per 4 weken). Streefdalspiegel IgG >7.0 g/L. Ook ophogen bij frequente infecties.
Antibiotische profylaxe bij bronciëctasieën en/of recidiverende infecties (≥3 per jaar) en/of ernstige infecties
Antibiotica on-demand
Chronische sinusitis ook lokaal behandelen (zoutspoelingen, steroïde neusspray, gerichte KNO-ingrepen)

Page updated

Google Sites

Report abuse