Complementsysteem

Het complementsysteem speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem bij de bescherming tegen pathogenen, het versterken van antistofreacties en het klaren van immuuncomplexen.

Het completementsysteem kan geactiveerd worden via drie routes:

klassieke route
lectine route
alternatieve route

De klassieke route wordt getriggered als IgM of IgG antilichamen binden aan antigenen (bv. virus, bacterie, of auto-antigenen). C1q bindt aan het immunoglobuline waarna C4 en C2 gekliefd worden.

De lectine route is gespecialiseerd in het herkennen van koolhydraten op de membraan van pathogenen. Een belangrijke lectine is mannose-binding lectine (MBL).

De alternatieve route is zelden actief. C3 wordt continue op een zeer laag niveau ('tick-over') omgezet in C3b. Wanneer C3b landt op gezond weefsel, dan wordt het snel geinactiveerd. Als het echter landt op een pathogeen of celdebris, dan kan er een positieve feedback-loop ontstaan.

Activatie van het complementsysteem leidt tot:

Opsonizatie (via C3b)
Chemotaxis van immuuncellen (door productie van anafylatoxines zoals C5a)
Beschadigen van membranen van pathogenen (via C5b-9 = MAC)

Ziektebeelden met complementactivatie

Bij atypische HUS bestaat er (vaak door mutaties) overactivatie van het nierepitheel met een complement-afhankelijke trombotische microangiopathie tot gevolg. De C5a-remmer eculizumab is een zeer effectieve behandeling.
Paroxysmale nocturinale hemoglobinurie (zie ook hier) is het gevolg van een verworven mutatie in het PIGA gen een hematopoietische stamcel. De mutatie kan de novo ontstaan of secundair aan een beenmergziekte (bv. aplastische anemie, MDS of myelofibrose). Bij PNH ontstaat vervolgens een kloon van deze cellen met PIGA mutatie. PIGA is noodzakelijk voor de productie van GPI dat fungeert als verbinding tussen celmembraan en verschillende membraaneiwitten. Eén van de membraaneiwitten die daardoor ontbreekt is de complementremmer CD59 waardoor complement-gemedieerde intravasculaire hemolyse ontstaat via MAC en CD55 waardoor extravasculaire hemolyse ontstaat (zie plaatje onder). De behandeling bestaat de C5a-remmer eculizumab.
Hereditair angio-oedeem is het gevolg van een deficiëntie van C1-esteraseremmer. Daardoor vindt excessieve klieving van C4 en C2 plaats. C3-convertase wordt echter niet efficiënt gevormd in plasma (omdat het normaal gesproken een membraan vereist), waardoor er wel een verlaagd C4 ontstaat maar het C3 normaal blijft.
C3 glomerulopathie is een zeldzame nierziekte met glomerulonefritis, proteinurie, hematurie en hypertensie ten gevolge van dysregulatie van de alternatieve complementroute. Er zijn twee subgroepen: dense deposit disease (DDD; met name in kinderen) en C3 glomerulonefritis (C3GN). Chronische activatie van de alternatieve complementroute leidt tot deposities van verschillende complement componenten leidend tot irreversibele nierschade. Oorzaak is vaak 'loss of function' mutaties in genen van complementregulatoren (bv. factor H en factor I) of auto-antilichamen tegen deze regulatoren, of 'gain of function' mutaties in complement effectoren (C3 of factor B).
Auto-immuun hemolytische anemie zie hier.

Interpretatie C3/C4

Verlaagd C3 en verlaagd C4 duidt op complementactivatie via klassieke route (binding aan auto-antilichamen)
Verlaagd C3 met normaal C4 duidt op complementactivatie via alternatieve route
Normaal C3 en verlaagd C4 kan duiden op hereditair angio-oedeem of cryoglobulinemie

Voorbeelden

SLE met proliferatieve glomerulonefritis: verlaagd C3 en verlaagd C4
MPGN/C3 glomerulopathie: verlaagd C3 (bij 50%), normaal C4
Cryoglobulinemie: normaal of verlaagd C3, verlaagd C4
Postinfectieuze glomerulonefritis: verlaagd C3, normaal C4
Endocarditis: verlaagd C3 (bij 50%), meestal normaal C4 (bij 80%)
IgG4-RD: verlaagd C4 (bij 40%), verlaagd C4 (bij 40%)
Cholesterolembolieën: normaal C3, verlaagd C4
Atypische HUS: verlaagd C3, normaal C4
TTP: normaal C3 en normaal C4
IgA-vasculitis: normaal C3 en normaal C4

Analyse complementactiviteit

Antigeen assays: concentratie C1q, C3 en C4.
- Verlaagd C3 en C4 duidt op activatie van de klassieke route (bv. door binding aan auto-antilichamen zoals bij SLE).
- Verlaagd C4 met normaal C3 wordt gezien bij angio-oedeem.
- Verlaagd C3 met normaal C4 duidt op activatie van de alternatieve route.
Functionele assays:
- CH50: beoordeling klassieke route. Serum van de patiënt wordt toegevoegd aan erytrocyten beladen met immunoglobulines. Daardoor wordt de klassieke route geactiveerd (binding van C1q aan de immunoglobulines). Lysis van de erytrocyten door MAC wordt vervolgens gemeten en gekwantificeerd (0 tot 100%, normaal >88%).
- AP50: beoordeling alternatieve route. Serum van de patiënt wordt toegevoegd aan erytrocyten van konijnen. Daardoor wordt de alternatieve route geactiveerd.

CH50 en AP50

Page updated

Google Sites

Report abuse