Lymfoom
B-cel ontwikkeling
Levensloop
B-cellen ontstaan uit stamcellen in het beenmerg. Deze stamcellen ontwikkelen zich achtereenvolgens tot pre-pro-B-cel, pro-B-cel, pre-B-cel en immature B-cel in het beenmerg. Daarna verlaten mature/naïeve B-cellen het beenmerg om te migreren naar de lymfeklieren. Nadat ze in aanraking komen met antigen (aangeboden door antigeenpresenterende cellen), ontwikkelen ze zich in het kiemcentrum van de lymfeklier (germinal center) tot centroblast, centrocyt en vervolgens long-lived plasmacel of memory B-cel (zie ook beneden voor uitleg).
Lymfeklier
VDJ recombinatie (genherschikking)
Het doel van B-cellen is om een breed repertoire aan immunoglobulines te generen. Dit begint in pre-B-cellen in het beenmerg waar door het ontstaan van DNA-breuken genherschikking plaatsvindt. Door recombinatie van het V-segment, D-segment en J-segment (VDJ) ontstaan nieuwe genen die coderen voor (unieke) zware en lichte ketens van immunoglobulines die op het membraan van de B-cel tot expressie worden gebracht. De C-segmenten (mu, gamma, delta, alfa) bepalen de immunoglobuline klasse. De membraangebonden immunoglobulines worden de B-celreceptoren genoemd. Deze B-cellen met immunoglobulines worden mature/naïeve B-cellen genoemd die vervolgens het beenmerg verlaten. Op naïeve B-cellen zit IgM of IgD.
Een immunoglobuline bestaat uit 2 identieke zware ketens en 2 identieke lichte ketens. De zware ketens zijn van type mu (IgM), gamma (IgG), alfa (IgA), delta (IgD) of epsilon (IgE). Lichte ketens zijn van type kappa (60%) of lambda (40%).
B-cel activatie
Een lymfeklier is opgebouwd uit verschillende gebieden, waaronder het kiemcentrum, mantelzone en marginale zone. Als een antigen wordt gepresenteerd aan een naïeve B-cel dat precies past op de B-celreceptor (oftewel het membraangebonden immunoglobuline), dan ondergaat de B-cel transformatie om een short-lived plasmacel te vormen of om te migreren naar het centrum van een primaire follikel. Daar vormt het dan een kiemcentrum (germinal center). In het kiemcentrum ondergaan de prolifererende B-cellen somatische hypermutatie in de genregio's die voor de immunoglobulines coderen waardoor de affiniteit van de immunoglobulines gefinetuned worden. In het kiemcentrum heerst een apoptisch milieu, waardoor alleen de B-cellen met hoge affiniteit voor het antigen gered worden, en andere B-cellen in apoptose gaan. Ook kan in het kiemcentrum klasseswitching ontstaan waardoor IgG, IgA of IgE tot expressie komt.
Na het verlaten van het kiemcentrum worden B-celen ofwel memory B-cellen of plasmacellen. Plasmacellen verlaten de lymfeklieren en nestelen zich primair in het beenmerg. Het zijn grote cellen die antilichamen (immunoglobulines) uitscheiden. Memory B-cellen zijn rustende mature B-cellen die CD27 tot expressie brengen. Ze bevinden zich in de marginale zone. Unswitched memory B-cellen brengen IgM of IgD tot expressie en zijn dus IgM+IgD+CD27+. Switched memory B-cellen zijn dus IgM-IgD-CD27+.
T-cel ontwikkeling
T-cellen ontstaan uit stamcellen in het beenmerg. In het beenmerg ondergaan T-cellen VDJ-recominatie waardoor een breed T-celreceptorrepertoire (TCR) ontstaat (zie voor uitleg hierboven onder B-celontwikkeling). Het grootste deel van de TCR zijn van het type αβ TCR (~98%) en een klein deel zijn van het type γδ TCR (~2%).
Vervolgens migreren deze vroege T-cellen (thymocyten) op de kinderleeftijd naar de thymus waar auto-antigenen gepresenteerd worden. Alleen de T-cellen die voldoende binding hebben aan MHC-I of MHC-II moleculen om goed te kunnen functioneren overleven (positieve selectie). T-cellen die sterk binden aan auto-antigenen gaan in apoptose om auto-immuniteit te voorkómen (negatieve selectie). De geselecteerde T-cellen (slechts ~2% van het totaal) verlaten vervolgens de thymus als naïeve T-cellen.
T-cellen kunnen worden onderverdeeld in vier groepen: T-helpercel (CD4+), cytotoxische T-cel (CD8+), regulatory (suppressor) T-cel (Treg) en memory T- cel.
Lymfomagenese
Doordat in B-cellen veel DNA-breuken en mutaties ontstaan, zijn B-cellen ook relatief vatbaar voor het ontwikkelen translocaties en oncogene mutaties (met anti-apoptotische of proliferatieve functie) waardoor klonale expansie en vervolgens een B-cel lymfoom kan ontstaan. Afhankelijk van het moment in de ontwikkeling van de B-cel en de locatie worden verschillende type lymfoom onderscheiden (zie ook figuur). Bepaalde omstandigheden verhogen het risico op maligne transformatie van B-cellen, zoals infecties en verworden/erfelijke immuundeficiënties (zie Tabel)
In T-cellen ontstaan veel minder mutaties waardoor zij minder vatbaar zijn voor het ontwikkelen van klonale expansie. De belangrijkste vormen van T-cel lymfoom zijn extranodaal T-cel lymfoom, cutaan T-cel lymfoom, anaplastisch grootcellig T-cellymfoom en angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL).
Lokaties lymfeklieren
Ann Arbor classificatie
PET/CT interpretatie lymfoom
CAR-T
Chimerigen antigen receptor T-cellen (CAR-T) bestaan uit een extracellulair domein dat een antigeen (bv. CD19) herkent en een cytoplasmatisch domein dat een signaling domein (CD3 zeta-keten van T-cel receptor) en costimulatoir domein bevat (4-1BB of CD28).
Stappenplan
Leukaferese: Leukocyten worden middels leukaferese uit bloed van patiënt gehaald (NB: off-the-shelf allogene CAR-T cellen zijn in ontwikkeling)
Transfectie: Ex vivo worden de lymfocyten middels een lentivirale vector getransfecteerd met het DNA dat codeert voor de CAR (NB: CRISPR-Cas gene editing i.p.v. virale transfectie is in ontwikkeld)
Expansie in vitro
Lymfodepletie in patiënt (meestal met cyclofosfamide en fludarabine). Door de lymfopenie ontstaat een compensatoire stimulus die de CAR-T cellen laat proliferen en preferentieel laat ontwikkelen tot memory T-cellen.
Infusie van CAR-T cellen in patiënt waar ze expanderen en alle target cellen elimineren
CAR-T cellen kunnen onder ideale omstandigheden jaren in weefsel resideren. Ze zijn met name effectief (t.o.v. B-cel depleterende antistoffen zoals rituximab) in het elimineren van tissue-resident B-cellen door de eigenschappen van T-cellen om in weefsels te migreren.
Belangrijkste bijwerking op korte termijn:
Cytokine release syndroom als gevolg van activatie van CAR-T na binding aan target cellen, met uitscheiding proinflammatoire cytokines (bv. IL-6) als gevolg.
Neurotoxiciteit: onduidelijk mechanisme, mogelijk als gevolg van endotheelactiviatie en disruptie van bloed-hersenbarrière
