Systemische sclerose

Systemische sclerose is een zeldzaam, complex ziektebeeld gekenmerkt door (1) uitgebreide fibrose, (2) inflammatoire vaatafwijkingen en (3) auto-antistoffen tegen verschillende cellulaire antigenen (bron en bron)
Pathofysiologie

Vroeg: microvasculaire schade, met name van arteriolen gekenmerkt door (1) wijken van endotheelcellen, (2) (peri)vasculaire infiltraten van mononucleaire immuuncellen (monocyten en lymfocyten) en (3) proliferatie van glad spierweefsel.
Laat: de inflammatoire vasculopathie gaat langzaam over in fibrose waardoor uiteindelijk de architectuur van weefsel verstoord wordt.

Er bestaan twee grote groepen:
- Gelimiteerde cutane sclerose: fibrose meestal beperkt tot handen, armen en gelaat. Raynaud gaat vaak enkele jaren vooraf aan fibrose. Pulmonale hypertensie treedt frequent op. Anti-centromeer antilichamen bij 50-90% van patiënten.
- Diffuse cutane sclerose: snel progressieve aandoening waarbij een groot deel van de huid en vaak meerdere organen betrokken zijn.
Daarnaast kan sprake zijn van overlap met SLE, RA, polymyositis of Sjögren.
VEDOSS (very early diagnosis of systemic sclerosis) kan gesteld worden o.b.v. Raynaud, puffy vingers en antinucleaire antilichamen (bron). (Dus vóór het optreden van huidverdikking of orgaanbetrokkenheid).
De belangrijkste doodsoorzaken zijn (1) ILD en pulmonale hypertensie, (2) cardiale betrokkenheid en (3) renale crisis (bron)

As shown in Panel A, microvascular injury is one of the early events in the pathogenesis of scleroderma and is characterized by endothelial-cell damage, the proliferation of basal-lamina layers, occasional entrapment of peripheral-blood mononuclear cells in the vessel wall, and initial perivascular mononuclear-cell infiltrates. Endothelial cells show signs of increased programmed cell death. One or more reactive oxygen species (ROS)–generating triggering agents could be responsible for this stage. ROS may be generated inside the vascular lumen by peripheral-blood cells or within the vessel wall by macrophages, endothelial cells, vascular smooth-muscle cells, or adventitial fibroblasts in response to one or more noxious agents. Although low levels of ROS are necessary for normal vascular function, excessive production is responsible for functional and structural damage. As shown in Panel B, uncontrolled production of ROS activates local mesenchymal cells, inducing chemotaxis, proliferation, extracellular-matrix production, and the release of cytokines and growth factors that amplify the inflammatory focus.90 An autocrine circuitry (Ha-Ras–extracellular-signal–regulated kinases 1 and 2 [ERK1/2]/ROS) maintains ROS at levels that are high because of the reduced turnover of cytokine receptors. Structural and functional abnormalities of vessel walls and intravascular changes occur, leading to overt clinical symptoms. As shown in Panel C, the next stage is dominated by fibrosis, derangement of visceral-organ architecture, rarefaction of blood vessels, and consequently, hypoxia, which contributes to the maintenance of fibrosis. As shown in Panel D, once the single or multiple mechanisms responsible for mesenchymal-cell activation subside or recede or mesenchymal cells themselves undergo senescence or apoptosis,81 the disease burns out. The clinical picture is dominated by internal-organ derangement. Triggering, amplifying, and maintenance factors are not necessarily confined to a single stage. Environmental, local, and genetic factors can influence the disease progression. In the inset, coupling of the NADPH oxidase to the glutathione (GSH) cycle is shown. Glucose metabolism, in particular G6PD, generates NADPH/H+, which is rapidly oxidized by NADPH oxidase enzymes to NADP+ H+-e-. H+ enters the GSH cycle: oxidized GSH (GSSG) is reduced by GSH reductase (GRH) to GSH, which is oxidized back to GSSG by GSH peroxidase. This enzyme uses as a preferred substrate H2O2 (2GSH+H2O2→GS–SG+2H2O), produced by SOD and superoxide generated by the NADPH oxidase cycle. GSH is synthesized from amino acids by the enzyme γ-glutamyl-cysteine synthetase, a rate-limiting reaction, which is tightly dependent on ATP. ATP depletion reduces GSH synthesis, increases peroxides, and unleashes the NADPH oxidase cycle, which generates a large excess of ROS, unbuffered by GSH. Bron

Zorgpad

Bron: NVR conceptrichtlijn 2024

Classificatie

ACR/EULAR classificatie criteria

Pitting scars= “deukjes” met verharde huid aan de vingertoppen Puffy vingers = sclerodactylie = diffuus gezwollen vingers

LeRoy and Medsger criteria

Symptomen

Bron

Diagnostiek

Verdenking systemische sclerose

Anamnese:

Algemeen: vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts
Vasculair: fenomeen van Raynaud
Huid: puffy vingers (diffuus gezwollen vingers), digitale ulcera, pitting scars, sclerodermie/sclerodactylie, teleangiectasieën, calcinosis
Musculoskeletaal: gewrichtsklachten, artritis, spierklachten
Gastrointestinaal: pyroris, ructus, passagestoornissen oesofagus, vol gevoel bovenbuik, diarree, obstipatie, incontinentie, flatulentie
Cardiopulmonaal: palpitaties, dyspnoe, orthopneu, klachten pleuritis of pericarditis, pitting oedeem, collaps, thoracale pijn
Overig: sicca, seksuele dysfunctie

Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, hartfrequentie, modified Rodnan Skin Score (mRSS), mondopening/microstomie, nagelriem afwijkingen (verdikte nagelriemen met zichtbare 20 bloedingen en/of uitgezette bloedvaten), puffy vingers/sclerodactylie, digitale ulcera, pitting scars (“deukjes” met verharde huid aan de vingertoppen), necrose, calcinosis, teleangiectasieën, artritis, myositis tendon friction rubs, vuistslot, contracturen, proximale en distale krachtvermindering

Aanvullend onderzoek:

Lab: bloedbeeld, ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase, kreatinine, CK, urinezuur, nt-proBNP
Immunologie: ANA, anti-topoisomerase (anti-Scl-70), anti-centromeer, anti-RNP
Urine: sediment, portie op eiwit/albumine
Overig: longfunctie met spirometrie en CO-diffusie, ECG, echocardiografie
Op indicatie: nagelriemcapillairmicroscopie, HRCT (indien voldaan wordt aan criteria VEDOSS óf indien 2x FVC <70% en DLCO <80%, of daling DLCO >15% in 6-12 maanden tov baseline, of daling FVC >10% in 6-12 maanden tov baseline, of bij verdenking pulmonale hypertensie)

Bron: NVR SSc zorgpad 2014

Bron

Modified Rodnan Skin Score

Evaluatie van elasticiteit en verdikking van de huid op 17 punten

0. Normaal

Mild: wel verdikt, maar nog op te pakken
Matig-ernstig: sterkt verdikt, niet meer goed op te pakken
Ernstig: huid niet meer plooibaar

Auto-antistoffen

Sclerodermieblot

Klinische associaties

ANA is positief bij 95% van patiënten SSc
Ziektespecifieke antistoffen zijn: anti-centromeer, anti-topopisomerase I en anti-RNA-polymerase3. Andere antistoffen die geassocieerd zijn met SSc zijn anti-U1RNP, anti-U3RNP (ook wel bekend als anti-fibrillarine), anti-Pm-Scl en anti-Th/To Bron

Folow-up volgens NVR richtlijn 2024

Algemeen

Anamnese:
- Algemeen: vermoeidheid, gewichtsverlies, spierklachten, gewrichtsklachten, sicca, seksuele dysfunctie
- Cardiopulmonaal: dyspnoe, pijn op de borst, palpitaties, syncope, duizeligheid
- Gastrointestinaal: zuurbranden, passagestoornissen, ontlastingspatroon
Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, hartfrequentie, gewicht, uscultatie hart en longen, artritis, huidonderzoek
Lab: hemoglobine, ASAT, ALAT, AF, kreatinine, CK, nt-proBNP, urinesediment inclusief eiwit

Huidbetrokkenheid

Anamnese: huidveranderingen, digitale ulcera, pitting scars
mRSS elke 3-6 maanden bij nieuwe patiënten (ziekteduur < 4 jaar)
mRSS elke 3 maanden bij hoog risico patiënten (zie rechts)
mRSS tenminste 1 maal per jaar bij een ziekteduur > 4 jaar
mRSS elke 3 maanden als er significante stijging van de mRSS is gemeten bij het laatste bezoek

Cardiale betrokkenheid

Jaarlijks: ECG, CK, nt-proBNP
Indien hoog risico (zie rechts voor criteria): TTE jaarlijks, eventueel troponine, eventueel Holter

Bron

Screening ILD

Indien afwezigheid ILD
- Jaarlijks spirometrie met diffusie
- HRCT indien
  - Afname FVC >10% van voorspeld
  - Afname FVC 5-9% van voorspeld in combinatie met afname DLCO >15% van voorspeld of progressieve klachten
Indien aanwezigheid ILD
- Beleid via longarts
- Spirometrie met diffusie iedere 3-6 maanden gedurende eerste 3-5 jaar, en vervolgens, bij stabiele longfunctie, elke 6-12 maanden
- HRCT indien afname FVC% predicted> 10%, FVC % predicted 5-10% in combinatie met DLCO % predicted >15%, of progressieve klachten die op aanwezigheid of toename van ILD kunnen duiden

Screening pulmonale hypertensie

Jaarlijks DETECT algoritme volgen indien (nog) geen PH bekend (zie calculator)
- Stap 1 (bepalen of TTE is geindiceerd): longfunctie (FVC% voorspeld / DLCO % voorspeld), teleangiëctasieën nu of ooit, positieve ACA antistoffen, serum NT-pro-BNP, serum urinezuur en rechter as deviatie op ECG
- Stap 2 (bepalen of rechterhartkatheterisatie is geindiceerd): rechteratrium oppervlak en TI gradiënt

Screening nierbetrokkenheid

Jaarlijks kreatinine, urinesediment en eiwit/kreatinine ratio
Iedere 3 maanden deze onderzoeken indien hoog risico renale crise

Hoog-risico patiënt indien 1 of meer van de volgende factoren

Diffuse cutane systemisch sclerose (DcSSc) in eerste 4 jaar na diagnose
modified Rodnan Skin Score (mRSS) >15
Anti-topoisomerase-1 positief (anti-Scl-70) of anti-RNA polymerase III positiviteit (anti-RNAP3)
Snelle huidprogressie (>10 punten ten opzichte van baseline binnen 1 jaar)
Aanwezigheid van tendon friction rubs
>10% gewichtsdaling in 1 jaar

Bron: NVR conceptrichtlijn 2024

Tabel uit oud zorgpad

Bron: NVR SSc zorgpad 2014

Behandeling

Huid

Overweeg om behandeling met immunosuppressiva te starten bij SSchuidbetrokkenheid in de volgende gevallen:
- Diffuse huidbetrokkenheid
- Hoog-risico patiënten bij diagnose
- Bij klinisch relevante progressie van SSc-huidbetrokkenheid bij reeds bekende diagnose (bv stijging mRSS >10 binnen 1 jaar)
Vroege diffuse cutane SSc (<3 jaar na diagnose) of progressieve limited cutane SSc: overweeg methotrexaat
Overweeg behandeling met methotrexaat, mycofenolaatmofetil (MMF) en/of rituximab bij actieve/progressieve SSc-huidbetrokkenheid, zowel bij gelimiteerd cutane betrokkenheid (LcSSc) als diffuus cutane betrokkenheid (DcSSc).
Overweeg behandeling met cyclofosfamide of een stamceltransplantatie bij hoog risico patiënten en snel progressieve ziekte. Bespreek of verwijs patiënten hiervoor naar een SSc-expertisecentrum met mogelijkheden tot stamceltransplantaties.
Overweeg eventueel behandeling met tocilizumab bij de behandeling van vroege inflammatoire dcSSc.
Houd rekening met andere orgaanmanifestaties in therapiekeuze (bv. ILD)

Bron: NVR conceptrichtlijn 2024

Artritis

Start methotrexaat als de eerste keus behandeling bij SSc met artritis.
Overweeg alleen tijdelijk of ter overbrugging een lage dosis corticosteroïden, zoals prednisolon (<15mg).
Overweeg behandeling met andere conventionele DMARD’s bij falen van een behandeling met methotrexaat.
Overweeg eventueel een behandeling met rituximab, tocilizumab of abatacept bij patiënten met een overlapbeeld met reumatoïde artritis in geval van onvoldoende effect van methotrexaat.
Houd bij keuze voor behandeling rekening met andere orgaanbetrokkenheid.

Bron: NVR conceptrichtlijn 2024

Raynaud

Warm kleden, (zilver)handschoenen, stress vermijden, stop roken en caffeine, vermijd sympathicomimetica
Nifedipine mga/ret 20 mg 1dd (Oros), ophogen tot 60-180 mg dd (hoge doseringen 2dd) onder controle tensie. Tweede keus: nicardipine (o.g.v. RR)
Bij onvoldoende reactie: overweeg losartan of ketanserin
Bij ernstige therapieresistente vormen en bedreigde vingers overweeg: iloprost 5 dagen (zn herhalen)
Bij ernstige therapieresistente gevallen: overweeg fosfodiesterase remmers (bv. sildanefil) of bosentan (alleen voor secundaire preventie van ulcera, niet alleen voor Raynaud; niet voor deze indicatie geregistreerd, duur: overweeg eventueel na toestemming zorgverzekeraar)
Bij therapieresistente gevallen kan fluoxetine overwogen worden

Calcinosis cutis

Algemene maatregelen: behandeling is er op gericht de pijn en beperkingen tgv de calcinose te verlichten. Behandelingen kunnen als monotherapie gebruikt worden, of in combinatie
Medicamenteuze behandeling (behandelduur meestal maanden tot jaren)
- Diltiazem 120-300 mg 1dd
- Colchicine (0.5-1.5 mg/dag); mag gecombineerd worden met diltiazem
Wondzorg: behandel secundaire infecties lokaal en zo nodig met systemische antibiotica o.g.v. de kweek
Bij ernstig gecompliceerde, grote discrete en symptomatische laesies, kan chirurgie met enige terughoudendheid worden overwogen

Digitale ulcera

Intraveneus iloprost (ook voor preventie van ulcera die ontstaan ondanks optimale behandeling Raynaud)
Voor de behandeling kunnen ook fosfodiësteraseremmers (nog niet voor geregistreerd) en een plaatjesaggregatieremmer/anticoagulantia worden overwogen
Bij infectie van het ulcus: langdurige behandeling antibioticum met goede weefselpenetratie en eventueel verwijzing wondspecialist

Bosentan is geïndiceerd voor de preventie van multipele digitale ulcera

ILD

Start de behandeling bij een patiënt met SSc-ILD initieel met mycofenolaat mofetil (MMF), cyclofosfamide of rituximab. Overweeg IL-6 remmers bij patiënten met inflammatie en anti-topoisomerase positiviteit.
Behandel, na overleg met een longarts met ILD-expertise of een reumatoloog/internistklinisch immunoloog (met ILD expertise) uit een systemische sclerose expertisecentrum, patiënten met progressief fibroserende SSc-ILD met fibroseremmers zoals nintedanib alleen of in combinatie met MMF.

Myositis

Bepaal myositis-specifieke en myositis-geassocieerde antistoffen
Maak een keuze voor immunosuppressieve therapie op basis van aanwezigheid van overige SSc orgaanbetrokkenheid
Corticosteroïden: overweeg te starten met prednison in een dosis van 1 dd 15 mg. Overweeg overleg bij hogere doseringen met een SSc-expertisecentrum.
Overweeg altijd een corticosteroïd sparende behandeling met DMARD’s ter preventie van (lange termijn) bijwerkingen, zeker bij bepaalde co-morbiditeit zoals diabetes mellitus.
Overweeg bij ernstige of refractaire myositis een behandeling met intraveneuze immuunglobulinen of biologicals en overleg daarvoor met een expertisecentrum.
Overweeg bij een patient met systemische sclerose en myositis om te starten met fysiotherapie.

Gastrointestinaal

Klachten mondholte

Overweeg speeksel vervangende producten
Overweeg verwijzing naar de mondhygiënist(e), (bijzondere) tandheelkunde of logopedie.

Oropharyngeale dysfagie (zie stroomschema)

Overweeg proefbehandeling PPI bij verdenking GERD
Overweeg verwijzing naar MDL-arts, neurologie of KNO bij alarmsymptomen of aanhoudende klachten ondanks leefregels en PPI.

Oesofagus motiliteitsklachten en refluxziekte (zie stroomschema)

Start een protonpomp-remmer, bij onvoldoende respons optimaliseren van de dosering of soort
Voeg sucralfaat of een H2 antagonist toe en overweeg gastroscopie.
Verwijs bij aanhoudende klachten voor een gastroscopie of consult MDL.
Een proefbehandeling met een prokineticum kan in geval van ernstige klachten worden overwogen (bv. octreotide)

Opgeblazen gevoel/versnelde verzadiging (zie stroomschema)

Overweeg begeleiding door diëtetiek.
Verwijs bij aanhoudende klachten naar MDL-arts.
Overweeg proefbehandeling prokineticum bij een sterke verdenking op vertraagde maagontlediging

Buikpijn/diarree (zie stroomschema)

Overweeg begeleiding door diëtetiek.
Overweeg een proefbehandeling voor SIBO
Overweeg een volume vergrotend laxeermiddel zoals psylliumzaad (met meer of minder water) bij milde klachten en afwisselend diarree/obstipatie.
Verwijs naar MDL-arts bij aanhoudende klachten.

Obstipatie (zie stroomschema)

Behandel met een osmotisch of volume vergrotend laxeermiddel, overweeg magnesiumhydroxide in geval van gelijktijdige refluxziekte
Verwijs naar MDL-arts bij aanhoudende klachten.

Fecale incontinentie