Embedded Files
Achtergrond
Achtergrond
Hemofilie A = 90%, hemofilie B = 10%
Ernstig: mild (>5% = >0.05 IE/mL = >5 IE/dL), matig-ernstig (1-5% = 0.01-0.05 IE/mL = 1-5 IE/dL), ernstig (<1% = <0.01 IE/mL = <1 IE/dL)
Hemofilie A
Hemofilie A
Factor VIII: Synthese grotendeels in lever (sinusoidale endotheelcellen). In plasma is factor VIII in complex met Von Willebrandfactor. Niet-geactiveerd factor VIII activeert factor X (samen met factor IX, fosfolipiden en calcium). FVIII wordt daarnaast ook nog zelf geactiveerd door trombine waarna het losgemaakt wordt van VWF en de functie van factor IXa versterkt. Factor VIIIa wordt geinactiveerd door geactiveerd proteine C.
Diagnostiek:
Stollingstesten: aPTT kan normaal zijn bij factor VIII >30%. VWF:Act/Ag zijn normaal. Doe altijd een one-stage assay en chromogene assay bij diagnose (zie Stollingstesten voor achtergrond). Meestal geeft chromogene assay een lagere waarde, dus bij een normale one-stage assay kan er dus nog steeds sprake zijn van milde hemofilie A.
DNA: Verricht DNA diagnostiek ter bevestiging diagnose of draagsterschap. Bij draagsters in vruchtbare leeftijd overwegen te verwijzen naar klinisch geneticus voor counseling.
Remmer: Nijmegen modificatie van Bethesda assay (zie Stollingstesten)
Hemofilie B
Hemofilie B
Factor IX: Vitamine-K afhankelijk eiwit gemaakt in hepatocyt. In het N-terminale gedeelte van het molecuul bevindt zich een aantal glutaminezuurresiduen die door een carboxylase in de aanwezigheid van vitamine K worden omgezet in γ-carboxyglutaminezuren. Via deze γ-carboxyglutaminezuren bindt het eiwit in een calciumionspecifieke conformatie aan negatief geladen fosfolipidenoppervlakken. Factor IX wordt geactiveerd door factor XIa in aanwezigheid van calcium of door factor VIIa en tissue factor. Factor IXa zet factor X om in factor Xa.
Diagnostiek:
Stollingstesten: aPTT kan normaal zijn bij factor IX >30%. VWF:Act/Ag zijn normaal.
Factor VIII: Enkel one-stage assay. NB: factor IX is ook verlengd bij gebruik van vitamine K antagonisten of een vitamine K deficiëntie.
DNA: Verricht DNA diagnostiek ter bevestiging diagnose of draagsterschap. Bij draagsters in vruchtbare leeftijd overwegen te verwijzen naar klinisch geneticus voor counseling (Phillis Lakeman).
Remmer: Nijmegen modificatie van Bethesda assay (zie Stollingstesten)
Hemofilie B Leyden
Hemofilie B Leyden
Mutatie in promotor regio van F9 gen (in Leyden specifieke regio; LSR)
Duidelijke en snelle stijging van factor IX na puberteit waarschijnlijk onder invloed van geslachtshormonen (tot 5% per jaar), vaak tot laag-normale waarden.
Bij draagsters is de stijging meer variabel, en soms zelfs afwezig.
Draagsters / vrouwen met hemofilie
Draagsters / vrouwen met hemofilie
Door lyonisatie wordt in elke lichaamscel één X-chromosoom geinactiveerd. Dit is een willekeurig proces waardoor het aantal cellen met een functioneel F8 gen en dus de factoractiviteit sterk kan variëren tussen draagsters. Daarnaast is FVIII lager bij vrouwen met bloedgroep 0.
Gemiddelde factoractiviteit is ca. 60%
Aantal draagsters met milde hemofilie (activiteit 6-39%): ca. 30%
Aantal draagsters met matig-ernstige hemofilie (activiteit <5%): vrijwel nooit
Hemofilie arthropathie
Hemofilie arthropathie
Hemofilie artropathie is met name het gevolg van (chronische) synovitis als gevolg van recidiverende gewrichtsbloedingen. Synovitis kan subklinisch/asymptomatisch verlopen, met name bij patiënten die profylaxe krijgen. Meest aangedane gewrichten zijn de grote synoviale scharniergewrichten, d.w.z. knie, enkel (bovenste spronggewricht) en elleboog.
Kenmerken van chronische synovitis zijn meestal enige zwelling, iets warm, maar geen pijn. Soms is sprake van geringe bewegingsbeperking en flexiedeformiteit. Omliggend spierweefsel kan atrofisch worden en ligamenten kunnen opgerekt worden waardoor instabiliteit ontstaat.
Beoordeling
Target joint: meer dan 3 spontane bloedingen binnen periode van 6 maanden
Hemophilia Joint Health Score v2.1: systematische beoordeling van enkels, ellebogen en knieën o.b.v. zwelling, duur van zwelling (0-3), duur van zwelling (0-2), spieratrofie (0-2), crepitaties bij beweging (0-2), flexiebeperking (0-3), extensiebeperking (0-3), gewrichtspijn (0-2) en kracht (0-4). Daarnaast beoordeling looppatroon (0-4). Per gewricht: 20 punten. Totaal: 0-124 punten.
MRI
Echo (HEAD-US)
Denk aan screening osteoporose bij hemofiliepatiënten als gevolg van verminderde mobiliteit door artropathie of door gebrek aan factor VIII zelf op jonge leeftijd (zie bv hier en hier). Doe screening bij ernstige hemofilie en leeftijd >50 jaar en/of eerdere fracturen. Bereken FRAX voor fractuurrisico.
Aanwezigheid van synovitis zou kunnen leiden tot starten van profylaxe of intensivering van profylaxe.
Behandeling: pijnstilling (selectieve COX-remmers), fysiotherapie (na toediening profylaxe), intra-articulaire injectie met hyaluronzuur ('smeermiddel'), eventueel verwijzing orthopeed (bv voor artroscopische synovectomie of radiosynovectomie)
Synovium zorgt voor productie van gewrichtsvloeistof, voeding van kraakbeen en ruimt o.a. bloed op uit gewrichtsruimte. Synovium wordt door ijzer na repeterende bloeding hypertrofisch, irregulair en toenemend gevasculariseerd (chronische synovitis). Hypertrofisch synovium scheidt proinflammatoire eiwitten uit die leiden tot schade aan kraakbeen en verhoogd risico op nieuwe bloedingen (het verhoogde risico kan nog weken tot maanden aanhouden). Als synoviale hypertrofie langer dan 3 maanden na een bloeding aanhoudt, dan wordt dit gedefinieerd als chronische synovitis.Bron
Fysiotherapie
Fysiotherapie
Handreiking fysiotherapie bij patiënten met hemofilie (2024)
Indicaties
Gewrichtsbloedingen of spierbloedingen
Start bij voorkeur geen eerstelijns fysiotherapie tijdens de acute fase van een gewrichtsbloeding of spierbloeding
Overweeg om fysiotherapie te starten in de sub- en postacute fase in de volgende omstandigheden: bijkomend letsel bij gewrichtsbloeding (bv. ligamenten), herhaalde bloedingen in één gewricht, afwijkend of vertraagd herstel, onderliggend motorisch probleem dat herstel bloeding belemmert, patiënt wil terugkeren naar intensieve sportactiviteiten of zwaar lichamelijk werk.
Ga door tot gewrichtsfunctie hersteld is (of op ouden niveau)
Chronische synovitis: indien duidelijke functiebeperkingen of omliggende spieren, indien begeleiding nodig is bij geleidelijk verhogen van gewrichtsbelasting of indien patiënt wil terugkeren naar intensieve sportactiviteiten of zwaar lichamelijk werk.
Orthopedische ingrepen: overweeg eerstelijns fysiotherapie in preoperatieve fase om fysiek en mentaal voorbereid te zijn, alvast vetrouwd te raken met postoperatieve oefenen en/of om het gebruik van loophulpmiddelen te oefenen. Postopertief: gelijk aan patiënten zonder hemofilie.
Medicatie
Medicatie
Factorproducten
Factorproducten
Standaard-halfwaardetijd stollingsfactorconcentraten: recombinant of bereid uit humaan plasma
Factor VIII: halfwaardetijd 8-15 uur (bv. NovoEight [B-domain deleted] = 11 uur of Advate [full-length recombinant] = 12-15 uur)
Factor IX: halfwaardetijd 18-24 uur
Langerwerkende stollingsfactorconcentraten: gePEGyleerd (bv. Adynovi of Alprolix) of fusie-eiwitten (bv. Elocta)
Factor VIII: verlenging halfwaardetijd 1.5-1.8x (Adynovi = 14-16 uur)
Factor IX: verlenging halfwaardetijd 3-5x
Emicizumab (Hemlibra)
Emicizumab (Hemlibra)
Recombinant bispecifiek antilichaam dat bindt aan FIXa en FX om zodoende functie FVIIIa over te nemen
Indicatie: profylactische behandeling bij ernstige hemofilie A zonder remmers (als alternatief voor profylaxe met FVIII, even effectief) of met remmers
Effectiviteit: vergelijkbaar met milde hemofilie met factor VIII activiteit 10-15%
Farmacokinetiek: subcutane toediening, halfwaardetijd 4-5 weken
Dosering: oplaaddosis 3 mg/kg subcutaan 1x per week gedurende 4 weken, daarna 1.5 mg/kg 1x per week of 3 mg/kg 1x per 2 weken of 6 mg/kg 1x per 4 weken. Effectiviteit lijkt iets beter bij dosering iedere 1 of 2 weken.
Lab
Emicizumab concentratie in principe eenmalig meten in onderhoudsfase, of bij onbegrepen bloedingen. Niet-detecteerbare of dalende plasmaspiegel kan passen bij anti-emicizumab antilichamen.
Emicizumab verkort de aPTT
Emicizumab stoort in de one-stage assay en dus ook in de reguliere Bethesda assay
Meet anti-emicizumab indien onverwachte of ernstige bloedingen tijdens behandeling.
Contra-indicatie: zwangerschap
Cave: risico TMA bij gelijktijdig gebruik hoge dosis FEIBA
Efanesoctocog alfa (BIVV001)
Efanesoctocog alfa (BIVV001)
Aangepast recombinant FVIII molecuul (rFVIIIFc-VWF-XTEN) dat niet bindt aan Von Willebrandfactor en daardoor langere halfwaardetijd heeft.
De halfwaardetijd is ongeveer 38 uur in fase 1-2a studies (bron) en 48 uur in fase 3 studie (bron), waardoor dosering 1x/week mogelijk is
Waarschijnlijk dezelfde immunogeniciteit (i.e. risico op antistofvorming) als andere rFVIII producten.
Momenteel in ontwikkeling door Sanofi en Sobi
rFVIIIFc-VWF-XTEN is een fusie-eiwit waarbij het D'D3 domein van VWF gekoppeld is aan recombinant FVIII, waardoor FVIII beschermd wordt tegen afbraak én niet kan binden aan endogeen VWF. De koppeling van het Fc-domein van IgG1 zorgt voor een 1.5-1.7x langere halfwaardetijd doordat het door binding aan de transmembraan Fc receptor beschermd wordt tegen intracellulaire afbraak. De koppeling van twee hydrofiele XTEN polypeptides zorgt ook voor een langere halfwaardetijd. Een trombine site tussen D'D3-XTEN en Fc domeinen zorgt ervoor dat D'D3-XTEN eraf wordt geknipt na trombine activatie, waardoor een eiwit ontstaat dat identiek is aan rFVIIIFcBron
Mim8
Mim8
Recombinant bispecifiek antilichaam dat bindt aan FIXa en FX om zodoende functie FVIIIa over te nemen.
Mim8 heeft mogelijk een betere stimulerende werking op FIXa dan emicizumab door aanpassingen aan de anti-FXa arm van het antilichaam. De potency van Mim8 is mogelijk 13-18x hoger dan die van emicizumab (bron).
Anti-TFPI (concizumab en marstacimab)
Anti-TFPI (concizumab en marstacimab)
Remming van TFPI
Concizumab
Subcutane toediening 1dd
Fase 3 studie bij patiënten met remmers
Lijkt met name geschikt voor patiënten met hemofilie B met/zonder remmers
Cave: verhoogd risico trombose
Marstacimab
Subcutane dosering 1x per week
TFPI heeft twee isoformen: TFPIa en TFPIbBron
Antitrombine siRNA (fitusiran)
Antitrombine siRNA (fitusiran)
Dosering 1x per maand subcutaan
Fase 3 studie in patiënen met hemofilie A/B met remmers
Gentherapie
Gentherapie
Hemofilie B
AAV-gentherapie goedgekeurd door EMA voor hemofilie B
Verwachte expressie factor IX: 20-50%. Duur van expressie is onzeker, maar wel lang: ten minste 2 jaar, waarschijnlijk 5-10 jaar, en waarschijnlijk zelfs langer (maar langetermijns data ontbreken)
Gedurende eerste 2 maanden intensieve follow-up met wekelijkse evaluatie leverenzymen en, indien deze stijgen (kans ~20%), behandeling met prednisolon gedurende ten minste 6-8 weken.
Onzekerheden: levertoxiciteit (risico HCC op lange termijn?), effectiviteit vergeleken met alternatieven zoals non-factor replacement therapies (bv. concizumab) en uiteindelijk CRISPR/Cas9, onduidelijk of herhaalde toediening mogelijk is met AAV, noozaak tot contraceptieve maatregelen vanwege langdurige shedding van AAV particles in semen
Adeno-associated virus (AAV) is recognized by glycosylated cell surface receptors of the host. This triggers internalization of the virus via clathrin-mediated endocytosis. AAV then traffics through the cytosol mediated by the cytoskeletal network. Owing to the somewhat low pH environment of the endosome, the VP1/VP2 region undergoes a conformational change. Following endosomal escape, AAV undergoes transport into the nucleus and uncoating. AAV can also undergo proteolysis by the proteasome. There are currently two classes of recombinant AAVs (rAAVs) in use: single-stranded AAV (ssAAV) and self-complementary AAV (scAAV). ssAAVs are packaged as either sense (plus-stranded) or anti-sense (minus-stranded) genomes. These single-stranded forms are still transcriptionally inert when they reach the nucleus and must be converted to double-stranded DNA as a prerequisite for transcription. This conversion can be achieved by second strand synthesis via host cell DNA polymerases or by strand annealing of the plus and minus strands that may coexist in the nucleus. Because scAAVs are already double-stranded by design, they can immediately undergo transcription. The viral inverted terminal repeats (ITRs) present in the rAAV genome can drive intermolecular or intra-molecular recombination to form circularized episomal genomes that can persist in the nucleus. Vector genomes can also undergo integration into the host genome at very low frequencies, depicted by the dashed lineBron
Profylaxe
Profylaxe
Primaire profylaxe: ernstige hemofilie
Secundaire profylaxe: na 2 of meer gewrichtsbloedingen, maar vóór het ontstaan van gewrichtsschade
Tertiaire profylaxe: na ontstaan van gewrichtsschade
Ernstige hemofilie A (zie WFH guideline, tabel 6.2)
Standaard half-life concentraat ~25 EH/kg, minimaal 3x per week, eventueel om de dag. Streef naar dalwaarde ≥3-5%. Doe PK meting.
Extended half-life concentraat ~25 EH/kg, minimaal 2x per week, soms 3x/week. Streef naar dalwaarde ≥3-5%. Doe PK meting.
Ernstige hemofilie B (zie WFH guideline, tabel 6.2)
Gebruik geen standaard half-life concentraat
Extend half-life concentraat: ~50 EH/kg 1x per 7-14 dagen. Streef naar dalwaarde ≥3%. Doe PK meting.
Matig-ernstige hemofilie A/B: start profylaxe na levensbedreigende bloeding zoals spontane intracraniële bloeding
Advies op maat (PK profiel) eventueel via OptiClot
Bij hemofilie A: (streefplasma spiegel in IE/dL - pre-existente spiegel in IE/dl) / 2 * gewicht in kg
Bij hemofilie B: (streefplasma spiegel in IE/dL - pre-existente spiegel in IE/dl) * gewicht in kg
Aanvullende adviezen
Spierbloeding of gewrichtsbloeding: ontlasten (krukken/sling), vermijd compressie of passief rekken direct na bloeding, verwijs naar fysiotherapeut, start revalidatie pas nadat bloeding gestopt is
Hematurie: behandel pijnloze hematurie met hyperhydratie gedurende 48 uur; behandel pijnlijke of persisterende hematurie met stollingsfactorconcentraat
Specifieke behandelingen per type bloeding
Specifieke behandelingen per type bloeding
Bron: WFH guideline, chapter 7
Gewrichtsbloeding (ernstige zwelling, bewegingsbeperking en pijn)
Beginnende gewrichtsbloedingen bij hemofilie manifesteren zich met een vol, stijf of tintelend gevoel, ook wel ‘aura’ genoemd. Behandel vroeg.
Top- en streefplasmaspiegel >50%. Continueer tot zwelling verdwenen of duidelijk afgenomen is, en functie verbeterd
IJzen (10-15 minuten iedere 2-4 uur voor comfort), rust en immobilisatie (bv. mitella, krukken)
Pijnstilling: geef paracetamol en overweeg selectieve COX-remmer (anti-inflammatoir)
Betrek fysiotherapeut direct (zie handreiking hier)
Acute fase (0-72 uur): Adviseer om de belasting van het gewricht zo veel mogelijk te beperken, bijvoorbeeld door krukken of een rolstoel te gebruiken (bij de onderste extremiteit), of het dragen van een sling (bij de bovenste extremiteiten).
Subactue fase (4-21 dagen):
Verhoog de belasting op het gewricht geleidelijk wanneer zwelling en pijn beginnen af te nemen, de bewegingsuitslag toeneemt en de patiënt zich comfortabel voelt om te beginnen met het belasten van het gewricht.
Begin met rustige actieve oefeningen gericht op het verbeteren van bewegingsuitslag van het aangedane gewricht (maar vermijd uiterste bewegingsuitslag).
Bied functionele oefeningen en activiteiten aan met als doel om ongewenst verlies van spierkracht en proprioceptie te voorkomen. Strt met isometrische oefeningne.
Overweeg tpe en bandage voor ondersteuning.
Overweeg factorsuppletie op dagen van fysiotherapie.
Post-acute fase (>21 dagen): functionele oefentherapie aangepast aan doelen en mogelijkheden. Geen andere behandelingen zoals dry needling, acupunctuur of shockwave.
Bij heupbloeding: ICC orthopedie
Indien zeer pijnlijk en gezwollen gewricht zonder verbetering na 24 uur: eventueel arthrocentese
Spierbloedingen
Kunnen ernstige schade veroorzaken en gepaard gaan met een forse Hb daling (vooral bloeding in het bovenbeen) en destructie spier met ernstige functiestoornis tot gevolg
Cave neuropathie door compressie van hematoom, met name bij bloeding m. iliopsoas, compartimentsyndroom onderbeen of compartimentsyndroom onderarm. Evalueer en behandel direct (bv. chirurgisch uitruimen of fasciotomie) en behandel langer (5-7 dagen).
Conservatieve maatregelen: rust, elevatie. Eventueel ijzen 15-20 minuten iedere 4-6 uur ter comfort. Fysiotherapie zo snel als mogelijk, met eventueel factorsuppletie op dagen van fysiotherapie.
Ernstige spierbloedingen worden meestal 3-5 dagen behandeld met stollingsfactorconcentraat.
Indien bloeding m. iliopsoas: in principe opname in ziekenhuis met strikte bedrust (geen mobilisatie!). Factorsuppletie meestal 5-7 dagen, en soms langer op geleide van klachten. Start fysiotherapie op het moment dat pijn minder wordt en heupextensie verbetert.
Hoofdtrauma
Altijd reden voor onderzoek in het ziekenhuis. Klinische observatie is veelal geïndiceerd.
Zo snel mogelijk factorsuppletie naar 100%, gevolgd door een neurologisch onderzoek door de neuroloog.
DDAVP is gecontra-indiceerd.
Hematurie
Ruime vochtinname van 3 liter per dag om obstruerende stolsels en kolieken te voorkomen
Tranexaminezuur en DDAVP zijn gecontraïndiceerd.
Indien hematurie enkele dagen aanhoudt of als er kolieken optreden is stollingsfactorconcentraat geïndiceerd (FVIII:C en FIX:C >30%).
Indien hematurie aanhoudt, is urologisch onderzoek noodzakelijk.
Trauma
Direct FVIII/IX activiteit aanvullen tot 100% voorafgaand aan onderzoeken.
Epistaxis
Buig hoofd voorover om te voorkómen dat bloed ingeslikt wordt
Zachtjes snuiten om zwakke stolsels te verwijderen
Gebruik een gaasje gedrenkt in ijswater om het voorste (zachte) deel van de neus dicht te knijpen gedurende 10-20 minuten.
Antihistaminca of Otrivin kunnen nuttig zijn bij bloedingen gerelateerd aan allergieën, bovenste luchtwegnfecties of seizoensveranderingen (hooikoorts)
Denk eraan om bij persisterende bloedingen het hemoglobine te controleren
Overweeg een gaasje gedrenkt in tranexaminezuur te gebruiken
Overleg met KNO arts bij ernstige of persisterende epistaxis voor plaatsing tampon (probeer te vermijden vanwege risico op re-bleed bij verwijderen)
Perioperatief
Perioperatief
Algemene adviezen
Geen NSAID of intramusculaire injecties
Bereken dosis o.b.v. eerdere PK curve
Gebruik tranexaminezuur tenzij contrindicatie (bv. urologische operatie)
Tromboseprofylaxe indien geïndiceerd zolang FVIII/FIX >30%
Orthopedische ingrepen
Plan de ingreep niet op donderdag of vrijdag
Cave verhoogd verbruik ten tijde van ingreep met lager dan verwacht FVIII/FIX direct na operatie tot gevolg. Meet FVIII/FIX ca. 3 uur na bolustoediening.
Geen NSAID
Geef tranexaminezuur
Laag bloedingsrisico zo lang immobilisatie, cave rebleed ten tijde van immobilisatie. Rustig mobiliseren onder begeleiding van fysiotherapeut. Continueer profylaxe op dagen van fysiotherapie gedurende eerste maand (?) na ingreep.
Tromboseprofylaxe zolang FVIII/FIX >30%
Indien hemofilie B: overweeg bolusinfusie i.p.v. continue infusie gezien zeer lange halfwaardetijd met EHL producten.
Indien bloeding postoperatief
Check of concentraat is gegeven
Check of infuus werkt
Stop mobiliseren/fysiotherapie
Check fibrinogeen, trombocyten, PT/aPTT en eventueel remmer indien lager dan verwacht FVIII/FIX
Dosis intensiveren, zo nodig switchen naar bypassing agent
Tandheelkundige ingrepen
Overweeg tranexaminezuur 50 mg/ml mondspoeling: 4×/dag 2 min voorzichtig spoelen (of gaan liggen op aangedane wang en rustig 2 minuten blijven liggen) met 10 ml mondspoeling gedurende 2–5 dagen. Slik daarna de mondspoeling door.
Adviseer tandarts om goed te hechten en eventueel spongostan te gebruiken
Ingreep bij patiënt met remmer
Ingreep bij patiënt met remmer
NovoSeven
Vlak voor operatie: NovoSeven 120-180 μg/kg
Tijdens ingreep: 90 μg/kg iedere 2 uur
Dag 1–2: 90 μg/kg iedere 2 uur
Dag 3–4: 90 μg/kg iedere 3 uur
Dag 5-14: 90 μg/kg iedere 4-6 uur
Dag >14: 90 μg/kg 2dd op dagen van fysiotherapie
Alle mobilisatie/fysiotherapie dient voorafgegaan te worden door een bolus
Gebruik geen continue infusie van NovoSeven vanwege lagere effectiviteit
Overweeg tranexaminezuur niet te geven om tromboserisico te verlagen, maar geen absolute contraindicatie
Consensus protocol hier
FEIBA
Dag 1-7: 75–100 IE/kg 3dd
Dag 8-14: 75–100 IE/kg 2dd
Terughoudend met tranexaminezuur vanwege risico trombose. Bij voorkeur pas geven 12 uur na laatste dosis aPCC
Niet gebruik indien emicizumab
Consensus protocol hier
Remmer (allo-antilichaam door factorproduct)
Remmer (allo-antilichaam door factorproduct)
Een remmer is een polyklonaal IgG met hoge affinitieit gericht tegen FVIII, meestal gericht tegen A2-domein van zware keten of het A3- en C2-domein van de lichte keten van FVIII. Bij de meeste patiënten zijn de antistoffen tegen meer dan één epitoop gericht. Zie overzichtsartikel.
Risicofactoren: factor VIII nulmutatie (OR 8.1 vs missense mutatie en OR 4.2 vs andere mutatie), positieve familieanamnese (OR 2.1), intensieve behandeling (met name bij exposure >2 dagen bij ingreep), grote bloedingen en chirurgie
Risico op ontwikkelen remmer bij ernstige hemofilie en >50 cumulatieve exposure dagen is nihil
Bij matig-ernstige en milde hemofilie blijft het risico op remmervorming levenslang bestaan, ongeacht het aantal behandelingen. Dit risico is ongeacht de factor VIII concentratie, daar een hemofiliepatiënten vaak een gemuteerd factor VIII hebben waardoor er antistofvorming kan ontstaan tegen gesuppleerd natief factor VIII. Risico hoger bij: operatie, langere behandeling en hogere dosis FVIII.
Controleer remmer bij patiënten met ernstige hemofilie A op emicizumab (onduidelijk of tolerantie voor factor VIII verloren kan gaan na switch naar emicizumab), matig-ernstige hemofilie A zonder profylaxe of milde hemofilie A indien:
Intensieve behandeling met factor VIII concentraat (bv. exposure >2 dagen bij ingreep) (controle remmer na 3ca. 4 weken)
Voorafgaand aan switch naar ander product en ca. 4 weken na switch
Onverwachte en/of ernstige bloeding
Lager dan verwachte FVIII/FIX recovery
Voorafgaand aan grote operatie
Laboratoriumonderzoek: Bethesda assay (zie Stollingstesten)
Behandeling
Lage titer remmer (<5 Bu/mL): overweeg gebruik van FVIII of FIX (cave anafylaxie en nefrotisch syndroom bij hemofilie B met remmer).
Dosis voor neutralisatie remmer bij hemofilie A: tweemaal lichaamsgewicht in kg x 80 x (100-hematocriet in %) x remmertiter in BU/ml:100 (bron). Daarna nog suppletie van FVIII geven. Frequentere dosering geven door kortere halfwaardetijd.
Simpele calculatie voor remmerneutralisatie + suppletie tot 100%: Bethesda units x 50 (IU FVIII) x gewicht
Na 3-5 dagen suppletie stijgt de remmer vaak zo sterk dat er geen effect meer is en moet overgestapt worden op een bypassing agent.
Hoge titer remmer (>5 Bu/mL): bypassing agent (cave: FEIBA niet gebruik bij hemofilie B met remmer en eerdere allergische reactie)
FEIBA 75-100 IE/kg 1-2 dd (max 200 IE/kg per dag). Indien emicizumab: maximaal 50 IU/kg. Geen FEIBA bij remmer bij hemofilie B vanwege FIX in FEIBA met risico op anafylaxie (en nefrotisch syndroom).
NovoSeven als profylaxe 90 mcg 1dd
Overweeg immuun tolerantie inductie (alternatief: emicizumab en behandeling bloedingen/ingrepen met bypassing agent). Gebruik hetzelfde product waarmee remmer is ontstaan.
<5 BU/ml: 50 IE/kg FVIII concentraat 3x per week
5-200 BU/ml: 100 IE/kg/dag FVIII concentraat
>200 BU/ml: 200 IE/kg/dag FVIII concentraat
Succes indien: remmer <0.6 Bu tijdens twee opeenvolgende metingen, FVIII recovery ≥66% van verwachte waarde en FVIII halfwaardetijd ≥6 uur
Keuze tussen FEIBA en rFVIIa: geen duidelijke voorkeur, maar sommige patiënten hebben een betere respons op het ene dan andere product. Overweeg spiking experiment met trombinegeneratieassay (zie bijvoorbeeld hier)
Bij onvoldoende effect: overweeg FEIBA en rFVIIa alternerend (zie figuur rechts)
Zie voor verworven hemofilie hier.
Cardiovasculaire aandoeningen
Cardiovasculaire aandoeningen
Algemene principes
Patiënten met FVIII of FIX <10% zijn gelijkend aan patiënten met VKA met INR 2-3
Patiënten met FVIII of FIX 10-20% zijn gelijkend aan patiënten met VKA met INR 1.5-1.9
Indicatie therapeutische antistolling
FVIII/FIX ≥20%
Indien milde hemofilie met FVIII/FIX <20% en geen profylaxe: geen antistolling, beschouw patiënt als natuurlijk ontstold
Indien profylaxe met factorproduct: streef naar maximale piekwaarde 25% (dus hogere frequentie met lagere hoeveelheid) zonder antistolling
Indien VKA: hanteer normale INR streefwaarde
Indien DOAC: geen sterke voorkeur voor reduced-dose of full-dose DOAC, bespreek met patiënt
Indien AF: pas antistolling overwegen bij CHADS-Vasc >1, overweeg LAA of PVI; Indien emicizumab: bij voorkeur geen antistolling, overweeg aanvullende factorsuppletie indien harde indicatie, reduced-dose DOAC overwegen
Indicatie SAPT
FVIII/FIX ten minste 1-5% (pragmatisch >3%)
Voorkeur aspirine of clopidogrel, geen ticagrelor
Start PPI
Indien profylaxe met factorproduct: dalwaarde ≥2%
Indien emicizumab: geen aanvullende maatregelen
Indicatie trombolyse
Streefpiek >80%, streefdal >50%
Indicatie DAPT
FVIII/FIX ≥20%
Bij voorkeur acetylsalicyzluur i.c.m. clopidogrel (niet ticagrelor)
Streef naar korte duur DAPT, bij voorkeur maximaal 4 weken
Start PPI
Indien milde hemofilie met FVIII/FIX <20%: start profylaxe
Indien profylaxe met factorproduct: dalwaarde >20%
PCI
Streef naar FVIII/FIX 100% voorafgaand aan PCI, gevolgd door dal >50% gedurende 24-48 uur, gevolgd door dal >20% ten tijde van DAPT
Voorkeur voor UFH of bivalirudine over enoxaparine vanwege kortere halfwaardetijd. Start antistolling pas na factorsuppletie.
Radialis ipv femoralis
Indien emicizumab: start factorproduct
Indien emicizumab met remmer: start NovoSeven 90 mag/kg iedere 3-4 uur gedurende 24-48 uur (maar niet FEIBA)
Indien remmer: FEIBA 50-80 IE/kg gedurende 24 uur of NovoSeven 90 mag/kg iedere 3-4 uur
Page updated
Google Sites
Report abuse