Von Willebrandziekte
Achtergrond
Synthese in endotheelcellen en megakaryocyten als monomeer. Vervolgens polymerisatie tot multimeren en opslag in Weibel-Palade lichaampjes in endotheelcellen en alfa-granules in bloedplaatjes
Functies vWF
Binding aan subendotheliaal collageen type I t/m VI waarna bindingsplaatsen op VWF voor GPIb op bloedplaatjes vrij komen
Binding GPIb op circulerende bloedplaatjes (met name hogere multimeren), vooral bij hogere shear force
Binding GPIIb/IIIa op geactiveerde bloedplaatjes
Bescherming factor VIII tegen inactivering en klaring door complexvorming
De allerhoogste multimeren van het door endotheel geproduceerde VWF kunnen spontaan aan bloedplaatjes binden en veroorzaken daardoor bloedplaatjesagglutinatie. ADAMTS13 breekt de hoge multimeren VWF af.
VWF stijgt met ongeveer 0.7% per jaar tussen 20-60 jaar in gezonde bevolking (bron) en 0.4% per jaar bij patiënten met type 1 VWD (bron)
Zieke van Von Willebrand: mutaties die leiden tot verminderde synthese of functie van VWF
Diagnostiek
Variatie:
VWF lager bij mensen met bloedgroep O (in AMC referentiewaarden: VWF Act 46-146% vs 61-179%) en soms bij hypothyreoidie
VWF hoger tijdens infectie
VWF hoger tijdens inspanning
VWF hoger midden op dag (amplitude ~22%).
VWF mogelijk lager tijdens menstruatie.
VWF hoger tijdens zwangerschap (pas weer meten ten minste 2 maanden ná zwangerschap of als menstruatie genormaliseerd is)
Adviezen rond afname (bron)
Niet roken in de ochtend van de bloedafname.
Geen intensieve fysieke inspanning / sport in laatste 12-24 uur.
Afname na 20-30 minuten zitten in ontspannen houding. Niet rennen voorafgaand aan afname.
Bij vrouwen met menstruatie: afname tussen dag 1-4 van menstruatie (voorkeur voor dag 3, zie hier)
VWF wordt waarschijnlijk maar zeer weinig beïnvloed door gebruik van de pil en kan dus tijdens gebruik getest worden (zie hier en hier)
Herhaal VWF diagnostiek indien activiteit <70-80%. Doe drie testen voor een definitieve diagnose.
Von Willebrand factor gen
VWF wordt opgeslagen in de alfa-granules van bloedplaatjes en in de Weibel-Palade lichaampjes in endotheelcellen. VWF wordt op een basale snelheid uitgescheiden door endotheelcellen (voornamelijk relatief kleine multimeren), maar ook vanuit Weibel-Palade lichaampjes of granules (voornamelijk grote multimeren) na stimulatie door trombine, fibrine, histamine, C5b-9 complex (MAC), cytokines en desmopressine.
Ongeveer 15% van circulerend VWF bevindt zich in bloedplaatjes. In de circulatie worden met name de lange multimeren geknipt door ADAMTS13 (binnen het A2 domein). VWF heeft een belangrijke 'brugfunctie' door enerzijds te binden aan GPIb (A1 domein) en GPIIb/III (C1 domein) op bloedplaatjes en anderzijds aan collageen I t/m VI (A1 en A3 domeinen). Dit gebeurt met name onder 'shear stress' en na binding aan subendotheliale structureren (waarna het A1 domein uncovered wordt), maar niet spontaan. Binding aan GPIb zorgt voor de initiële afremming van de bloedplaatjes, en binding aan GPII/IIIa op geactiveerde bloedplaatjes voor de stevige adhesie. Daarnaast heeft VWF een belangrijke functie als stabilisator voor factor VIII in de circulatie, met name door bescherming tegen degradatie. Hoewel ieder VWF monomeer een bindingsplek heeft (D'-D3 domein), worden in plasma ongeveer 1-2 factor VIII eiwitten per 100 monomeren gevonden. Trombine bevrijdt factor VIII van VWF.
Een overzicht van mutaties in VWF gen is hier te vinden: https://www.lovd.nl/VWF
Typen Von Willebrand ziekte
Low VWF: Indien VWF:Ag en/of VWF:Act tussen 30-50% zonder bloedingsanamnese, bevestigd op twee meetmomenten die >3 maanden uit elkaar liggen, dan spreekt met van low VWF. Low VWF wordt vaak gezien bij patiënten met bloedgroep O omdat VWF concentratie ~25% lager is bij deze patiënten. Indien VWF activiteit 30-50% met bloedingsanamnese, dan wordt dit gelabeld als VWD type 1.
Type 1 / low VWF: Kwantitatieve deficiëntie. Meestal autosomaal dominant, soms polygenetisch. Gekenmerkt door concordante daling van VWF activiteit, VWF antigeen (activiteit/antigeen ratio >0.7) en factor VIII. Normaal multimerenpatroon. Kan veroorzaakt worden door (1) verminderde productie, (2) retentie in endoplasmatisch reticulum, (3) verminderde secretie en (4) verhoogde klaring (bv. door aberrante posttranslationele modificatie) of afbraak (bv. verhoogde gevoeligheid voor ADAMTS13). Hoe lager VWF activiteit, hoe groter de kans op een DNA afwijkingen (90% indien VWF:Act <15%; 75-82% indien VWF:Act <30%; 44-60% indien VWF:Act 30-50%; bron en bron). Bij hogere leeftijd kan VWF concentratie normaliseren tot >50-60%, alhoewel het bloedingsfenotype hiermee niet altijd normaliseert.
Type 1C (Vicenza): Kwantitatief deficiëntie. Verhoogde klaring genkenmerkt door verhoogde VWF:pp/VWF:Ag ratio en snelle klaring na DDAVP test.
Type 2 (DNA afwijking wordt bij 90% gevonden.)
Type 2A: Selectief verlies van grote en intermediaire multimeren waardoor verlaagde VWF-afhankelijke plaatjesadhesie. Dit is het gevolg van (1) intracellulaire defecten (bv. retentie van grote multimeren in endoplasmtisch reticulum, verminderde multimerisatie of verstoorde opslag in granules) of (2) verhoogde gevoeligheid voor afbraak (proteolyse) in plasma. Type 2A VWD wordt gekenmerkt door verlaagde VWF activiteit en activiteit/antigeen ratio (<0.7). Vrijwel atlijd autosomaal dominante overervering.
Type 2A(IIA): Mutaties binnen A2 domein die leiden tot verhoogde gevoeligheid voor ADAMTS13 waardoor selectief verlies van grote multimeren ontstaat.
Type 2A(IIC): multimerizatie defecten in D1-D2 domein. Let op: autosomaal recessieve overerving.
Type 2A(IID): dimerizatie defecten
Type 2A(IIE): multimerizatie defecten in D3 domein
Type 2B: Gain-of-function mutatie in A1 domein die leidt tot verhoogde (en spontane) binding VWF aan GPIb met versnelde klaring van VWF-bloedplaatjes met als gevolg milde trombopenie (met name ten tijde van verhoogde VWF productie zoals bij inspanning, stress, zwangerschap, infectie etc) en verlaagde grote/intermediaire multimeren. Meestal autosomaal dominante overerving. Vaak ernstiger bloedingfenotype dan type 2A. Diagnose bij voorkeur middels genetische diagnostiek en als alternatief RIPA. Bij RIPA treed agglutinatie al op bij ristocetine concentratie 0.6 mg/ml (normaal pas bij >1.0 mg/ml). Type 2B Malmo/New York/Sydney wordt gekenmerkt door verhoogde VWF-bloedplaatjes interactie, maar met een normaal multimerenpatroon (vaak ten gevolg van conversie tussen VWF gen en pseudogen). Type 2B VWD moet onderscheiden worden van platelet-type VWD waarbij er een afwijking is van GPIb op bloedplaatjes waardoor dit GPIb sterker bindt aan VWF (zie ook hier voor guidance).
Type 2M: Specifieke defecten in VWF-bloedplaatjes interactie (A1 domein) door verlies van affinitieit van VWF voor GPIb. Normaal multimerenpatroon.
Type 2N: Verminderde binding VWF (D'-D3 domein) aan factor VIII met laag factor VIII (en normale VWF activiteit) tot gevolg. Autosomaal recessieve overerving. Er is geen stoornis in adhesiefunctie. Deze variant moet overwogen worden in de differentiaaldiagnose van een lichte of matig-ernstige hemofilie A. Diagnostiek middels VWF:FVIIIB binding assay en, indien afwijkend, genetische diagnostiek ter bevestiging.
Type 3: vrijwel afwezig VWF, en derhalve ook zeer laag factor VIII (doorgaans 3-10%). Meestal het gevolg van twee nul-mutaties (leidend tot geen mRNA expressie), frameshift mutaties (truncated eiwit dat wordt afgebroken in de cel) of (in minderheid van gevallen) een deletie van het gen. Patiënten zijn homozygoot of compound heterozygoot. 'Dragers' hebben doorgaans een diagnose type 1 VWD. Patiënten met een delete hebben een risico op het ontwikkelen van allo-antistoffen na suppletie.
Multimerenpatroon
Diagnostiek
Meet bij low VWF altijd op twee momenten ten minste 3 maanden uit elkaar
VWF:antigeen: meting door binding van vWF aan latex beads met anti-vWF.
VWF: activiteit (platelet-binding assays hebben voorkeur boven ristocetine)
VWF:GPIbM: Recombinant GPIb met twee gain-of-function mutaties wordt toegevoegd aan patiëntenplasma. Dit GPIb kan spontaan bnden aan VWF. Vervolgens worden polystyreen partikels gecoat met anti-GPIb toegevoegd, wat bindt aan het GPIb op VWF. De toename in klaring is een maat voor de activiteit en wordt turbidimetrisch gemeten.
VWF:GPIbR: Ristocetine wordt toegevoegd aan plasma. Ristocetine bindt aan VWF waardoor unfolding ontstaat waardoor VWF epitopen (GP1b receptor) kunnen binden aan GPIb. Vervolgens worden beads gecoat met recombinante GPIb fragmenten (rGPIb) toegevoegd die binden aan VWF.
vWF:RCo (ristocetine cofactor): Ristocetine wordt toegevoegd aan plasma. Ristocetine bindt aan VWF waardoor unfolding ontstaat waardoor VWF epitopen kunnen binden aan GPIb. Vervolgens worden gefixeerde bloedplaatjes die niet meer reageren op andere agonisten toegevoegd. Bij sommige patiënten kan de VWF:RCo vals laag zijn door mutaties in het VWF gen die het eiwit minder vatbaar maakt voor ristocetine, zonder dat dit klinisch tot bloedingen leidt.
Vals verhoogde waarde: sterke IgM reumafactor, triglyceride >4 mmol/L, paraproteine.
VWF:CB: Meet de binding van VWF aan collageen (type I, III, VI of gemixt) middels ELISA. Lage multimeren hebben een verminderde bindingscapaciteit aan collageen. Daardoor is een abnormale VWF:CB/VWF:Ag ratio is suggestief voor een kwalitatief defect. Kan gebruikt worden als toevoeging op Act/Ag ratio en multimeren om meer duidelijkheid te krijgen. Genetische diagnostiek is een alternatief.
RIPA (ristocetin-induced platelet aggregation): Toevoeging ristocetine aan volbloed of bloedplaatjes-rijk plasma. Ristocetine bindt aan VWF waardoor unfolding ontstaat waardoor VWF epitopen kunnen binden aan GPIb op endogene, eigen bloedplaatjes. Gebruik RIPA om type 2B VWD en Bernard-Soulier te detecteren (hyperactieve agglutinatie), waarbij lage concentraties ristocetine (0.2-0.7 mg/mL) al tijd spontane agglutinatie leiden. Let op: RIPA kan geen onderscheid maken tussen platelet-type VWD en type 2B VWD.
VWF:FVIIIB: Assay die binding tussen VWF en FVIII test. Een verlaagde VWF:FVIIIB/VWF:Ag is suggestief voor type 2N of dragerschap voor type 2N.
VWF:pp: Meet VWF propeptide. Een verhoogde VWF:pp/VWF:Ag ratio is suggestief voor verhoogde afbraak (i.t.t. verminderde aanmaak).
Multimeren:
Mutimeren worden alleen bepaald in AMC indien ratio Act/Ag <0.7
Stappen: (1) plasma prepareren (o.a. verhitten) en daarna aanbrengen op gel, (2) elektroferese op gel om multimeren uit elkaar te trekken, (3) immunoblotting: toevoegen anti-VWF, (4) toevoegen anti-IgG (wat bindt aan anti-VWF), (4) toevoegen kleuring (wat bindt aan anti-IgG), (5) scannen
Genetische diagnostiek: in principe alleen overwegen bij (verdenking op) type 2B of type 2N VWD, of bij prenatale diagnostiek.
Diagnostisch algoritme
Behandeling en profylaxe
DDAVP
DDAVP (1-deamino-8-D-arginine-vasopressine; desmopressine) is een synthetisch vasopressinederivaat met een sterkere en langer aanhoudende antidiuretische werking dan het natuurlijke vasopressine, terwijl het vaatvernauwend effect en de oxytocische werking minder is. Het maakt maakt opgeslagen VWF en factor VIII vrij uit het endotheel en verhoogt VWF en factor VIII in de circulatie (meestal 2-6x). D respons op DDAVP is ook sterk afhankelijk van de onderliggende VWF mutatie, wat betekent dat in families de respons op DDAVP in de verschillende familieleden meestal vergelijkbaar is. Halfwaardetijd VWF 8-10 uur, halfwaardetijd FVIII 5-8 uur.
Bijwerkingen: hoofdpijn, hypotensie, flushing, misselijkheid.
Indicatie: voor ingrepen of bij bloedingen, bij patiënten met Von Willebrandziekte of milde hemofilie A
Doseringsvormen:
Intraveneus: 0.3-0.4 microgram/kg opgelost in 50 ml NaCl 0.9%. Let op: Minrin ampullen bevatten 4 microgram/ml, dus afronden op bv. 12, 16, 20, 24, 28 of 32 microgram. Boven 100 kg in principe niet hoger doseren dan 32 microgram. Piek na 30-60 minuten.
Subcutaan: 0.3 microg/kg of vaste dosis van 30 microgram subcutaan. Het hemostatisch effect van intraveneus en subcutaan toegediende DDAVP is vergelijkbaar (bron). Piek na 60-90 minuten.
Nasaal: 1 puff Octostim 150 microgram in ieder neusgat (tenzij <40 kg: dan 1 puff in totaal). Octostim bevat 25 doses. Piek na 60-90 minuten.
De verschijnselen van vasodilatatie (flushes, tachycardie) kunnen worden verminderd door de vloeistof tweemaal zo langzaam in te laten lopen.
DDAVP test: meting VWF:Act, VWF:Ag en FVIII:C op baseline, 1 uur na toediening en 4 uur na toediening (indien VWF:Act en/of VWF:Ag <30%). Doel om (1) respons te meten en (2) klaring te meten (ongeveer 15-20% van type 1 VWD zijn patiënten met snelle klaring, d.w.z. type 1C). Bij onvoldoende respons of snelle klaring, dan is er een voorkeur voor factorproduct i.p.v. DDAVP. Alternatief voor aantonen versnelde klaring: verhoogde VWF:pp/VWF:Ag ratio. Ga ervan uit dat VWD type 1 patiënten met VWF:Ag en VWF:Act >30 IE/dL goed reageren op DDAVP en behandel met DDAVP zonder voorafgaande proefbehandeling. Bepaal dan wel de respons bij de eerste therapeutische toediening.
Complete respons: stijging VWF:Act en FVIII:C >50% (en in internationale literatuur: ook een verdubbeling van VWF:Act)
Partiële / matige respons: VWF:Act en FVIII:C stijging >30% (en tenminste 2 tot 3-voudige stijging)
Bij type 1C VWD ofwel VWD Vicenza is er een goede initiële respons na 1 uur, maar de waarden op 4 uur zijn al weer verlaagd / terug op baseline.
Contra-indicaties: coronairlijden, leeftijd >70 jaar, bekende andere hart- en vaatziekten, polydipsie, SIADH, type 2B Von Willebrandziekte (risico trombopenie), zwangerschap. Ook niet geven bij hematurie omdat in dat geval juist goede hydratie en diurese nagestreefd moet worden.
Vochtbeperking van maximaal 1000 ml handhaven gedurende minimaal 24 uur na toediening ter preventie hyponatriëmie, tot diurese weer op gang gekomen is. Groter risico hyponatriëmie indien gelijktidig gebruik van middelen die de afgifte van ADH verstoren, zoals tricyclische antidepressiva, SSRI’s, chloorpromazine, loperamide en carbamazepine
De toediening kan eventueel 1–2 keer met intervallen van 12–24 uur worden herhaald; vaker toedienen kan tot tachyfylaxie leiden. Maximaal drie dagen achtereen toedienen.
Meet bij herhaalde toediening dagelijks natrium, VWF:Act en FVIII:C
Profylaxe rond ingrepen
Nederlandse conceptrichtlijn 2023
Tranexaminezuur 1000 mg 3dd starten op avond vóór ingreep en continueren gedurende 7-10 dagen (gecontraindiceerd bij urologische of cardiothoracale chirurgie)
Bij tandheelkundige ingrepen: Overweeg tranexaminezuur 50 mg/ml mondspoeling: 4×/dag 2 min voorzichtig spoelen (of gaan liggen op aangedane wang en rustig 2 minuten blijven liggen) met 10 ml mondspoeling gedurende 2–5 dagen. Slik daarna de mondspoeling door. Adviseer tandarts om goed te hechten en eventueel spongostan te gebruiken
Neuraxiale anesthesie
Streef VWF >50% zo lang katheter geplaatst is en tot 6 uur na verwijderen
Vermijd FVIII >270% vanwege risico trombose. Vermijd langdurige verhoging VWF en FVIII >150% indien verhoogd tromboserisico.
Behandeling bloedingen
Poliklinische profylaxe
Overweeg profylaxe met factorconcentraat indien ernstige en frequente bloedingen.
Start met 40-50E VWF:Act/kg 2x per week intraveneus. Verhoog naar 3x per week indien bloedingen persisteren.
Evalueer 2x/jaar indicatie profylaxe. Bij indicatie recidiverende gewrichtsbloedingen: profylaxe altijd continueren.
Angiodysplasieën
Angiodysplasieën kunnen ontstaan bij een laag VWF (met name als er een tekort is aan hoge multimeren) door versterkte angiogenese als gevolg van dysfunctionele primaire hemostase (prevalentie 1.1-6.5%, bij leeftijd >50 jaar tot 10%)
Een van de hypothesen voor het ontstaan van angiodysplasieën in deze VWD patiënten is dat de afwezigheid van met name de hoge moleculair gewicht VWF multimeren, via een negatieve modulatie van VEGFR-2, leidt tot verhoogde endotheel cel proliferatie en neovascularisatie (ref).
Behandeling
Acute bloeding: factorconcentraat, tranexaminezuur
Endoscopisch: thermocoagulatie
Operatief verwijderen van stuk darm
Medicamenteus: onderhoudsbehandeling factorconcentraat (bv. 40-60 IE/kg 2-3x per week), thalidomide 50-100 mg 1dd (zie RCT), atorvastatine 80 mg, octreotide
Cardiovasculaire ziekte
Acuut coronair syndroom: behandel volgens cardiologie richtijn. Geef factorsuppletie rond interventie. Probeer periode van DAPT te beperken, en kies voor clopidogrel i.p.v. ticagrelor.
Secundaire preventie: acetylsalicylzuur 80 mg. Geen indicatie voor stollingsfactorcorrectie.
DAPT of antistolling: Geef factorsuppletie als profylaxe bij patiënten die DAPT gebruikt en FVIII <20% of ernstig bloedingfenotype hebben.
Geef een PPI bij gebruik van acetylsalicylzuur.
Gebruik geen DDAVP bij een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte of herseninfarct.
Atriumfibrilleren: Geef geen antitrombotische behandeling ter preventie van herseninfarct bij AF-patiënten met VWD met een FVIII <20 IE/dL, omdat deze patienten “natuurlijk antistold” zijn.
