Nefrologie
Overzicht
Bloed wordt aangevoerd via de afferente arteriole naar de glomerulus waar filtratie plaatsvindt. Filtratie is met name afhankelijk van de druk van het bloed en permeabiliteit van het de capillairwand.
De druk wordt zoveel mogelijk constant gehouden door vasoconstrictie en -dilatie van de afferente en efferente arteriolen (= autoregulatie). Een belangrijke mechanisme hierbij is de tubulo-glomerulaire feedback. De tubulo-glomerulaire feedback betreft de terugkoppeling van het NaCl aanbod in de distale tubulus via het juxtoglomerulaire apparaat (o.a. macula densa). Een dalend NaCl aanbod in de distale tubulus leidt tot afgifte van renine door in jet juxtaglomerulaire apparaat alsmede vasodilatatie van de afferente arteriole.
De permeabiliteit wordt bepaald door de capillairwand die is opgebouwd uit gefenestreerd capillairepitheel, glomerulaire basaalmembraan en uitlopers van podocyten. De glomerulaire basaalmembraan heeft een hoge permeabiliteit voor kleine moleculen, maar is een barrière voor macromoleculen.
Na filtratie stroomt de voorurine (die aanvankelijk qua niet-eiwit gebonden elektrolyten dezelfde samenstelling heeft als bloed) vervolgens door de proximale tubulus, lis van Henle, distale tubulus en verzamelbuis.
Nefron
Proximale tubulus
In de proximale tubulus wordt het merendeel van het filtraat teruggeresorbeerd.
Natrium wordt geresorbeerd doordat Na+/K+-ATPase het natrium vanuit de cel naar de peritubulaire capillairen pompt. Daardoor ontstaat een natriumgradient waardoor natrium vanuit het lumen naar de cel gaat, waarbij andere moleculen worden meegenomen (bv. fosfaat, glucose, aminozuren). De sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) reguleert ca. 90% van de glucose reabsorptie, welke geremd kan worden middels SGLT-2 remmers (die dus leiden tot natriurese en gluclosurie).
Bicarbonaat wordt geresorbeerd doordat H2CO3 in de cel dissocieert tot H+ en HCO3-. Dit HCO3- wordt vervolgens vanuit de cel de capillairen gepompt via een Na/HCO3-pomp. Het H+ komt via de Na/H-pomp in het lumen terecht waar het opnieuw gebruikt wordt om HCO3- te binden tot H2CO3 wat vervolgens door koolzuuranydrase wordt omgezet in H2O en CO2. CO2 diffundeert de cel in en vormt met H2O weer H2CO3. In essentie wordt dus een enkele H+ ion meerdere keren gerecycled om HCO3- vanuit het lumen naar de cel te transporteren.
Water wordt transcellulair getransporteerd naar de capillairen doordat het natrium passief volgt. Het proces is iso-osmotisch, dus de natriumconcentratie en osmolaliteit van de tubulusinhoud verandert niet.
Lis van Henle
Het volumeaanbod aan de lis van Henle bedraagt ca. 30% van het filtraat. Het is isotoon en vrij van glucose en aminozuren. In de lis van Henle wordt ca 2/3 van de rest van het filtraat geresorbeerd.
In het dunne dalende en opstijgende deel van de lis van Henle vindt geen actief transport plaats. Dit deel is zeer permeabel voor water maar niet permeabel voor NaCl. Door de steeds hogere osmotische gradient dieper in het niermerg zal water geresorbeerd worden waardoor de tubulusinhoud geconcentreerd wordt.
Het dikke opstijgende deel van de lis van Henle (zie figuur hiernaast) resorbeert actief NaCl zonder water (vrijwel water impermeabel). Dit gebeurt via de Na-2CL-K-transporter aan de luminale zijde. De drijvende kracht is wederom Na+/K+-ATPase aan de basolaterale zijde. Lisdiuretica (furosemide, bumetanide) blokkeren deze transporter met als netto effect natriuerese en kaliurese.
De lis van Henle speelt een belangrijke rol in het opbouwen van de osmotische gradient in het niermerg waarbij de osmolaliteit kan oplopen van 285 mOsm/kg (plasma) tot 1200 mOsm/kg (diep in de papil). Dit wordt veroorzaakt door terugresorptie van NaCl zonder water in het dikke opstijgende de lis van Henle, waardoor de osmolaliteit in het merg steeds verder stijgt. Een andere belangrijke bijdragende factor aan de hoge osmolaliteit in het merg is recycling van ureum.
In de distale tubulus wordt nog eens 7% van het gefiltreerde NaCl geresorbeerd middels een Na-Cl-transporter. Deze transporter wordt geremd door thiazidediuretica met natriurese tot gevolg. Ook speelt de distale tubulus een belangrijk rol bij de terugresorptie van calcium. Thiazidediuretica stimuleren de terugresorptie van calcium en kunnen tot hypercalciëmie leiden.
Verzamelsysteem
Het verzamelsysteem is verantwoordelijk voor de finetuning van de water- en elektrolytuitscheiding op basis van de lichaamsbehoefte. Dit gebeurt in twee verschillende celtypen: de hoofdcel en de intercalaire cel, onder andere onder invloed van hormonen (ADH, aldosteron).
De hoofdcellen resorberen actief natrium via ENaC (epithelial Na-channel). Doordat vervolgens de elektrische lading in het lumen negatief wordt, wordt kalium uitgescheiden. ENaC wordt gestimuleerd door aldosteron en geremd door amiloride en triamtereen. Daarnaast zijn de hoofdcellen gevoelig voor ADH. Zonder ADH is de verzamelbuis water impermeabel. Onder invloed van ADH worden waterkanalen ingebouwd in de luminale membraan. De drijvende kracht voor de waterresorptie is de osmotische gradient waardoor de urine sterk geconcentreerd kan worden naar mate de verzamelbuis dieper in het merg komt.
De type A intercalaire cellen zorgen voor netto H+ secretie en/of netto K+ resorptie. Deze cellen bevatten koolzuuranhydrase waardoor HCO3- en H+ worden gevormd in de cel uit H2CO3. H+ wordt uitgescheiden naar het lumen en HCO3- wordt geresorbeerd. Het meeste H+ wordt in het lumen gebonden en uitgescheiden als NH4+. De beperkende factor voor zuurexcretie is de luminale H+ concentratie. Deze kan tot maximaal 1000x verhoogd wordt wat overeenkomt met een urine pH van 4.5. De type B intercalaire cellen zijn de tegenpool van de type A cellen aangezien zij zorgen voor HCO3- secretie.
RAAS-systeem
Renine wordt geproduceerd in het juxtaglomerulaire apparaat onder invloed van een daling van de renale perfusiedruk, dalend NaCl aanbod in de distale tubulus en toename van de symptathische zenuwactiviteit.
Renine converteert angiotensinogeen naar angiotensine I, wat op zijn beurt weer wordt geconverteerd naar angiotensine II door ACE. Angiotensine II leidt tot een stijging van de bloeddruk door systemische vasoconstrictie, post-glomerulaire (efferente) vasoconstrictie, productie van aldosteron en ADH, distaal-tubulaire natriumretentie en verhoging van de sympthaticusactiviteit.
Elektrolytenhantering
NaCl-regulatie
Natriumchloride wordt teruggeresorbeerd in de proximale tubulus (65% via Na-K-ATPase), lis van Henle (20% via furosemide/bumetanide-gevoelige Na-2Cl-K-transporter), distale tubulus (7% via thiazide-gevoelige Na-Cl-transporter) en verzamelsysteem (5% via amiloride/triamtereen-gevoelig Na-transporter).
De normale fractionele natriumexcretie is ongeveer 1% (dus 99% wordt geresorbeerd).
De belangrijkste regulator is de volumestatus; bij een volumetekort neemt de GFR af en de NaCl-resorptie toe.
In de verzamelbuis vindt de hormonaal gestuurd fijnafstelling van de NaCl-excretie plaats onder invloed van aldosteron en ADH waardoor de fractionele natriumexcretie gemakkelijk kan variëren tussen 0.01 en 5% van het filtraat.
Kalium-regulatie
Kalium wordt in de proximale tubulus en lis van Henle voor 90% geresorbeerd.
Regulatie van kaliumexcretie van geheel plaats in het verzamelsysteem door een samenspel van excretie (hoofdcellen) en resorptie (intercalaire cellen).
Meestal is er een overschot aan kalium waardoor netto spraken is van kaliumexcretie (ongeveer 15% van het gefiltreerd kalium).
Belangrijke regulatoren zijn aldosteron en natriumaanbod in het verzamelsysteem.
Calcium-regulatie
Calcium wordt voor 65% in de proximale tubulus geresorbeerd, voor 20% in de lis van Henle en voor 15% in de distale tubulus.
Passief transport verloopt secundair aan natriumresorptie en actief transport wordt gereguleerd door calciotrope hormonen (vitamine D, PTH).
Uiteindelijk wordt slechts 2% van het calciumultrafiltraat in de urine uitgescheiden.
Fosfaat-regulatie
Fosfaat wordt voor 80% in de proximale tubulus geresorbeerd en voor 10% in de distale tubulus.
PTH zorgt voor een vermindering van de fosfaatresorptie in de proximale tubulus.
Uiteindelijk wordt ongeveer 10% van het fosfaatultrafiltraat in de urine uitgescheiden.
Magnesium-regulatie
Magnesium wordt voor 15% in de proximale tubulus geresorbeerd, voor 75% in de lis van Henle en voor 10-15% in de distale tubulus
Passief transport vindt plaats via de paracellulaire route secundair aan natriumresorptie en actief transport in de distale tubulus (onduidelijke welke regulatoren).
H+ en HCO3- regulatie
HCO3- wordt voor 90% 'geresorbeerd' in de proximale tubulus en voor 10% in de lis van Henle. Bij dit proces daalt de tubulus-pH nauwelijks.
De HCO3- resorptie in de proximale tubulus kent een maximum, dus de nier is bij een overschot aan HCO3- goed in staat tot HCO3- excretie (alkalische urine).
In het verzamelsysteem vindt netto H+ excretie plaats waarbij de urine pH daalt (waarbij H+ secretie in feit aanmaak van HCO3- is).
Waterregulatie
Ongeveer 65% van het gefiltreerd water wordt in de proximale tubulus geresorbeerd, isotoon met natrium. In de lis van Henle komt dus isotone vloeistof aan.
In het afdalende deel van de lis van Henle wordt water onttrokken door het hypertone merg.
In het dikke opstijgende deel van de lis van Henle wordt juist selectief NaCl zonder water geresorbeerd waardoor een osmotische gradient ontstaat. De tubulusinhoud is aan het einde van de lis van Henle door deze NaCl resorptie hypotoon (ca. 100 mOsm/kg).
Urineconcentratie in 3 stappen
Selectieve NaCl-terugresorptie in de lis van Henle met daardoor opbouw van osmotische gradient in niermeg en verdunning van tubulusinhoud (met een hyopotone tubulusinhoud aan het einde van de lis van Henle (~100 mOsm/kg)
Isotoon worden van de tubulusvloeistof (~285 mOsm/kg) in de distale tubulus door waterdiffusie naar het interstitium in de schors waardoor het tubulusvolume gereduceerd wordt zonder dat de osmotische gradient verloren gaat.
Verdere concentratie van dit inmiddels verkleinde volume in de verzamelbuis door waterresorptie onder invloed van ADH.
Urineverdunning in 1 stap: selectieve NaCl-zonder-water-terugresorptie in de lis van Henle en alle verdere nefronsegmenten.
Verdunnend / concentrerend vermogen
Diuretica
Lisdiuretica: remt Na/K/2Cl-transporter. Daardoor kan er geen osmotische gradiënt opgebouwd worden in het niermerg waardoor er minder effectief water uit de verzamelbuis geresorbeerd kan worden. Lisdiuretica verminderen dus het concentrerend vermogen van de nier (met als gevolg lagere urineosmolaliteit) maar ook het verdunnend vermorgen. Is gelijk aan syndroom van Bartter.
Thiazidediuretica: remt Na/Cl-transporter in de distale tubulus, ook in een daal dat niet permeabel is voor water. Daardoor lukt het niet om de osmolaliteit in de voorurine te verlagen; thiazidediuretica verminderen dus het verdunnend vermogen van de nier. Daardoor kan minder goed vrij water geklaard worden (en kan een hyponatriëmie ontstaan). Is gelijk aan syndroom van Gittelman.