Niertransplantatie

Achtergrond

  • Heart-beating (kortere wachttijd, transplantatie voor start dialyse mogelijk, betere orgaanoverleving, operatie kan gepland worden)

    • Living-related

    • Living-unrelated

  • Non-heart-beating (postmortaal)

    • Dead upon arrival (donor after circulatory death, DCD)

    • Reanimatie in ziekenhuis (donor after circulatory death, DCD)

    • Switch-off (donor after brain death, DBD)

Matching

HLA-systeem

  • De functie van het HLA-systeem (= MHC-systeem) is het presenteren van antigenen van pathogenen of maligne cellen aan T-cellen

  • De genproducten van het HLA-systeem zijn te verdelen in HLA-klasse I en klasse II antigenen

    • HLA klasse I:

      • HLA-A, -B en -C antigenen

      • Aanwezig op alle kernhoudende cellen en trombocyten.

      • Activeren CD8+ (cytotoxische) T-cellen (=cellulaire immuniteit), vooral bedoeld voor intracellulaire pathogenen of maligne cellen.

    • HLA klasse II:

      • O.a. HLA-DR, -DQ en -DP antigenen.

      • Aanwezig op antigeen presenterende cellen, zoals monocyten/macrofagen, B-cellen en dendritische cellen.

      • Activeren CD4+ T-helper cellen (=humorale immuniteit).

  • Het HLA-compex is in essentie een combinatie van een auto-antigen (=HLA-antigen) + allo-antigen (=peptide van pathogeen of maligne cel). T-cellen herkennen het auto-antigen, maar worden geactiveerd door expositie aan het allo-antigen.

  • Het HLA-systeem wordt gekenmerkt door een sterk polymorfisme, dus van elk gen bestaat een groot aantal (~1000-5000) allelische vormen die aangeduid worden met een letter-cijfer combinatie (bv. HLA-B8).

  • De combinatie van HLA-allelen waarvan de genetische informatie is gelegen op hetzelfde chromosoom 6 (zie plaatje onder), wordt een HLA-haplotype genoemd (bijvoorbeeld HLA-A1,-B8,-Cw7,-DR17, -DR52,-DQ2).

  • HLA allelen worden gerapporteerd als genlocatie (bv. HLA-A1) gevolgd door een * als deze getypeerd is met moleculaire (DNA) methoden.

  • Ieder HLA antigen brengt een unieke set van epitopen tot expressie, maar deze individuele epitopen worden vaak gedeeld met andere HLA antigenen. Zodoende kan er een HLA mismatch op allelniveau zijn, maar een match op epitoopniveau.

HLA op DNA niveau

HLA nomenclatuur

HLA allele names are reported with the gene (locus) designation, followed by an asterisk to denote that it was typed by molecular methods (figure 3); colons separate the remaining fields. A high-resolution, "full" HLA typing may include up to four fields

HLA-typering

  • HLA-typering vindt plaats middels DNA analyse

  • Voor niertransplantatie zijn alleen HLA-A, HLA-B, en HLA-DR met name relevant.

  • 6/6 is een volledige match.

  • Eén mismatch op zowel HLA-A, HLA-B als HLA-DR wordt weergegeven als 1-1-1

Histocompatibiliteit testing

Donor-specifieke HLA antilichamen

  • Donor-specifieke HLA antilichamen kunnen reeds gevormd zijn door een zwangerschap, bloedtransfusie of eerdere transplantatie. De aanwezigheid van deze antilichamen kan leiden tot hyperacute rejectie.

  • Bij een complement-afhankelijke kruisproef worden lymfocyten van de donor geïncubeerd met het serum van de patiënt. Indien er HLA-antistoffen aanwezig zijn, dan binden deze aan de lymfocyten. Door vervolgens complement toe te voegen vindt lysis van de lymfocyten op waardoor de kruisproef positief is. Een foutpositieve kruisproef ontstaat als de antilichamen uit het serum gericht zijn tegen lymfocyt-specifieke non-HLA-antigenen. Het voordeel van een kruisproef is dat deze functionele gegevens oplevert; enkel HLA antilichamen die leiden tot celdood worden gedetecteerd.

  • Een meer moderne manier om te testen op donor-specifieke antilichamen is een bead assay (Luminex) waarbij beads gebruikt worden die gecoat zijn met één specifiek HLA-antigen. Als er donor-specifieke HLA antilichamen aanwezig zijn, dan binden die aan de beads. Vervolgens kunnen deze antilichamen zichtbaar worden gemaakt met een secundair fluorescent gelabeld antilichaam. Deze assay is zeer sensitief en geeft ook een kwantitatief resultaat, maar levert geen functionele gegevens op. Een positieve uitslag (bij een negatieve kruisproef) wordt niet beschouwd als contra-indicatie, maar wel als risicofactor voor rejectie.

  • De mate van sensibilisatie van de ontvanger wordt weergeven middels de cPRA (calculated panel reactive antibody). Daarbij wordt een complement-afhankelijke kruisproef uitgevoerd op een panel van lymfocoyten van verschillende bloeddonoren met het serum van de patiënt. Vervolgens wordt op basis van de frequentie van bepaalde HLA antigenen in de donorpopulatie de mate van sensitisatie weergegeven op een schaal van 0 tot 100%. Een score van 80% betekent dat een ontvanger donor-specifieke antilichamen zal hebben voor 8 van de 10 potentiële donoren. Hoog-geïmmuniseerde patiënten komen in aanmerking voor paired exchange, het acceptable-mismatch programma of desensitizatie.

ABO-incompatibiliteit

  • A-antigenen en B-antigenen worden niet alleen tot expressie gebracht op erytrocyten, maar ook op andere cellen (bv. endotheelcellen).

  • Daardoor leidt ABO-incompatibiliteit (ABOi) tot een hoog risico op acute antilichaam-gemedieerde rejectie.

  • ABOi wordt alleen uitgevoerd indien

    • Geen geschike ABO donor

    • Bezwaren tegen 'paired exchange' waarbij twee donoren gekoppeld worden aan twee andere ontvangers

    • Acceptabele anti-ABO titers (na behandeling)

  • Behandeling

    • Adequate standaardimmunosuppressie

    • Pre-transplantatie plasmaferese of anti-AB immunoadsorptie

    • Rebound anti-ABO voorkómen met rituximab of IVIG

Pre-transplantatie beoordeling

  • Leeftijd en comorbiditeit

  • Peri-operatief: cardiovasculaire en pulmonale status

  • Post-transplantatie: infectie en maligniteit

  • Donoraanbod (living (un)related)

  • Vasculaire status voor anastomose

Immunosuppressiva na niertransplantatie

  • Immunosuppressiva hebben tot doel rejectie te voorkómen.

  • Zij zijn vooral gericht op onderdrukking van T-cellen aangezien T-cellen gericht zijn tegen antigenen op de nier.

  • Bij rejectie kan zowel een cellulaire (T-cellen binden aan antigenen op nier) als humorale immuunrespons (ontvanger maakt antistoffen tegen donornier) optreden.

  • Een directe immuunreactie wordt opgewekt door allogene T-cellen uit het transplantaat.

  • Een indirecte immuunreactie wordt opgewekt door peptiden uit allogene donorcellen.

Inductiebehandeling

  • ATG (antistoffen tegen alle immuuncellen met als gevolg B- en T-celdepletie)

  • Basiliximab (IL2-receptor blocker waardoor remming T-celproliferatie)

  • Alemtuzumab (anti-CD52 waardoor B- en T-cel depletie)

Onderhoudsbehandeling

  • Meest gebruikte schema

    1. Prednison

    2. Calcineurineremmer (ciclosporine, tacrolimus): remming synthese IL-2

    3. Antimetaboliet (azathioprine, mycofenolaat): remming DNA synthese (=antiproliferatief), met name in T-cellen

  • Eventueel mTOR-remmer (sirolimus/everolimus) in plaats van calcineurineremmer of antimetaboliet

  • Triple-low = prednison 5 mg, lage dosis calcineurineremmer en halve dosis mycofenolaat

Aangrijpinspunten immunosuppressiva

Behandelopties

Complicaties na niertransplantatie

Infecties

CMV infectieriscio

Achteruitgang nierfunctie na transplantatie

  1. Chirurgische complicaties (arteriële of veneuze trombose, wondcomplicatie, compressie door bloeding of lymfocele). Diagnostiek: echo +/- doppler, MAG III-scan.

  2. Delayed graft function (ATN; risicofactoren: post-mortale transplantatie, hogere donorleeftijd, lange ischemietijd, nierfunctiestoornis donor). Diagnostiek: nierbiopt.

  3. Acute rejectie (risicofactoren: HLA mismatch, ABO-incompatibiliteit, sensibilisatie, delayed graft function, infectie, lage spiegels immunosuppressiva, adolescenten, eerdere rejectie, Afro-Amerikaans). Diagnostiek: nierbiopt.

  4. Recidief oorspronkelijke nierziekte (zie tabel onder)

  5. Prerenale oorzaken. Diagnostiek: bloeddruk, urinezuur, kreat-ureum ratio.

  6. Medicamenteus (ciclosporine/tacrolimus (vaak dosisafhankelijk, cave interactie), trimethoprim (verminderde tubulaire secretie kreatinine), nefrotoxische medicatie zoals aminoglycosiden. Diagnostiek: spiegels calcineurineremmers.

  7. Infecties (bv. pyelonefritis). Diagnostiek: kweken.

  8. Postrenale oorzaken (bv. obstructie katheter, inadequate ureterimplantatie, sludging/papilnecrose, ureterfibrose, ureter 'kinking', compressie van buitenaf). Diagnostiek: echo, antegraad pyelogram.

Acute rejectie

  • Epidemiologie: treedt vooral op in eerste 3-6 maanden na transplantatie, vaak na mindering medicatie of door therapieontrouw

  • Kliniek: stijging kreatinine, afname urineproductie, stijging bloeddrukm proteinurie, subfebriel/koorts, pijn ter plaatse van transplantaat

  • Diagnose: uitsluiten andere oorzaken, risico-inschatting (sensibilisatie door eerdere transplantatie of geimmuniseerd), HLA-mismatch, immuunsuppressie (spiegels), nierbiopt

Cellulaire rejectie

  • Cellulaire rejectie is het gevolg van infiltratie van T-cellen in graft waar directe reactie (binding aan donor antigeen-presenterende cellen) of indirecte reactie (binding aan eigen antigeen-presenterende cellen die peptiden uit graft presenteren) met allo-antigeen plaatsvindt

    • Behandeling cellulaire rejectie (interstitieel of vasculair)

      • Methylprednisolon (succes: 60-70%)

      • Antilichaamtherapie (gericht tegen T-cellen): ATG, alemtuzumab, muromonab

Humorale (antilichaam-gemedieerde) rejectie

  • Er zijn verschillende typen humorale rejectie

    • Hyperacuut: minuten tot uren na transplantatie. Het betreft donorspecifieke antilichamen die reeds aanwezig zijn op het moment van transplantatie. Komt nauwelijke meer voor.

    • Acuut: eerste weken na transplantatie. De novo productie van donorspecifieke antilichamen. Soms ook jaren na transplantatie op moment van afbouwen immunosuppressiva.

    • Chronisch: jaren na transplantatie. Lage titers antilichamen die langzaam tot rejectie leiden.

  • Behandeling humorale rejectie: plasmaferese, IVIG, ATG (tegen T-cellen), alemtuzumab (tegen B- en T-cellen), rituximab (tegen B-cellen)

Recidief primaire ziekte

Lange termijn complicaties

  • Virus-geassocieerde maligniteit (HCC bij hepatitis B/C, non-Hodfkin lymfoom bij HTLV1, Kaposi sarcoom bij HHV8, (non-)Hodgkin lymfoom bij EBV, varia bij HPV)

  • BK-nefropathie

  • NODAT: new-onset diabetes after transplantation

  • Atherosclerose (hypertensie bij corticosteroiden, diabetes mellitus bij tacrolimus/corticosteroiden), hyperlipidemie bij ciclosporine/corticosteroiden/tacrolimus)

  • Osteoporose (steroiden, ciclosporine, hyperparathyreoidie)

  • Chronische allograft nefropathie (= chronische rejectie / transplantaatnefropathie / interstitie;e fibrose en tubulaire atrofie (IFTA))

    • Oorzaken: immunologische factoren, hypertensie, golmerulaire hyperfiltratie, recidief/de novo nierziekte, hyperlipidemie, chronische calcineurine-toxiciteit

    • Kliniek: langzame achteruitgang nierfunctie, toename proteinurie, toename hypertensie

Bijwerkingen immunosuppressiva