Calcium-fosfaat

Vitamine D

  • Opname: via darm of productie via huid.

  • Eerste hydroxylering in lever tot 25(OH)D3.

  • Tweede hydroxylering in nier tot 1,25(OH)D3 onder invloed van PTH en hypofosfatemie. Remming door hypercalciëmie en FGF23.

  • Functies:

    1. Stimuleren calciumopname in darm

    2. Stimuleren botafbraak (toename activiteit osteoclasten)

    3. Stimuleren FGF23 productie.

    4. Remmen PTH-productie

Calcium

Metabolisme

  • Opname: in darm (met name duodenum en jejunum) via actief transport onder invloed van actief vitamine D. Ongeveer 5% wordt passief opgenomen.

  • Uitscheiding: via nieren (2-3% van gefilteerd calcium). Resorptie in proximale tubulus (65%), lis van Henle (20%) en distale tubulus (15%). Passief transport verloopt secundair aan natriumresorptie en actief transport (distale tubulus) wordt gereguleerd door calciotrope hormonen (vitamine D, PTH).

  • Thiazidediuretica kunnen hypercalciëmie induceren door natriumdepletie met grotere natriumresorptie met secundair calciumresorptie in proximale tubulus.

  • Bot fungeert als buffer voor calcium. Ca. 20% van bot ondergaat continue remodeling met netto geen aanmaak/afbraak.

  • Ca. 40% van plasmacalcium is gebonden aan albumine en 60% is vrij (geïoniseerd).

Calcium homeostase

Functies PTH

PTH stijgt door hypocalciëmie en leidt tot stijging calcium door:

  1. Botresorptie

  2. Calciumterugresorptie in de nier in distale tubulus

  3. Omzetting inactief (25-OH vitamine D) naar actief vitamine D (1,25-OH-vitamine D) waardoor stimulatie calciumopname in de darm door

PTH stijgt door hyperfosfatemie en leidt tot daling fosfaat door:

  1. Stimulatie renale fosfaatexcretie

Hypercalciëmie

  • Gecorrigeerd calcium = gemeten calcium + 0.025 x (40-albumine)

  • Verhoogd risico op heterotope calcificatie bij een calcium-fosfaatproduct >4.4 mmol/L (bijvoorbeeld calcium 3.0 mmol/L x fosfaat 2.0 mmol/L = 6.0 mmol/L)

  • Symptomen (meestal pas bij gecorrigeerd calcium >3.0 mmol/l): malaise, gewichtsverlies, polyurie, polydipsie, anorexie, misselijkheid, braken, obstipatie, bovenbuikspijn (ulcus pepticum, pancreatitis), nierstenen, mentale veranderingen (moe, suf, verward), botpijn, medicatie.

  • Groepen oorzaken

  • Excessieve PTH productie: primaire hyperparathyreoidie, tertiaire hyperparathyreoidie, familiaire hypocalciurische hypocalciëmie (mutatie in calcium sensing receptor), lithium

  • Maligniteit: overproductie PTHrP of lytische skeletlesies

  • Excessieve productie actief vitamine D: granulomateuze ziekte (sarcoidose, TBC), lymfoom, vitamine D intoxicatie

  • Toegenomen botresorptie: hyperthyreoidie, immobilisatie (meestal milde hypercalciemie)

  • Excessieve calciuminname: milk-alkali syndroom, TPV

  • Medicatie: thiazidediuretica, lithium, calciumpreparaten, vitamine A, anti-oestrogenen

  • Endocrien: bijnierschorsinsufficientie, feochromocytoom, VIPoom

  • Diagnostiek:

    • Bloed: natrium, kalium, calcium, magnesium, fosfaat, albumine, ureum, kreatinine, alkalische fosfatase, PTH, vitamine D, veneus bloedgas met geioniseerd calcium

    • ECG: verkort QT-interval, bradycardie

    • Op indicatie: bezinking, M-proteïne, PTH-related peptide, ACE, TSH, cortisol, 1,25-vitamine D

  • Beleid via hetacuteboekje.nl. Nota bene: infuus moet NaCl 0.9% zijn, zout is essentieel voor calciurese.

Oorzaken hypercalciëmie

Primaire hyperparathyreoidie

Diagnostiek:

  • Bloedonderzoek: calcium, fosfaat, alkalisch fosfatase, kreatinine, ureum, vitamine D (25(OH)D), PTH

  • DXA + VFA/IVA (heup, wervelkolom, distale 1/3 radius); eventueel X-LWK indien VFA/IVA niet mogelijk

  • 24-uurs urine: calcium, kreatinine, steenrisicoprofiel

  • Echo nieren: nefrolithiasis?

Behandelindicaties (complicaties dan wel hoog risico op complicaties; richtlijn 2014)

  1. Leeftijd <50 jaar

  2. Calcium >0.25 mmol/L boven normaalwaarde

  3. Hypercalciurie: 24-urine calciumexcretie >10 mmol/dag (=400 mg/dag) én verhoogd steenrisico obv steenrisicoprofiel van urine

  4. Osteoporose: T-score <-2.5 (LWK, heup, femur of radius) of een significante reductie

  5. Wervelfractuur op beeldvorming

  6. Kreatinineklaring <60 mL/min

  7. Nefrolithiasis/urolithiasis op beeldvorming

Follow-up indien geen behandeling:

  1. Calcium en PTH jaarlijks

  2. DXA iedere 1-2 jaar

  3. Monitor steenvorming


Bron: JCEM richtlijn

Hypocalciëmie

Het acute boekje

  • Oorzaken: vitamine D deficiëntie, hypoparathyreoïdie, acute of chronische nierinsufficiëntie, malabsorptie, rhabdomyolyse, pancreatitis, hypomagnesiëmie, medicatie, citraataccumulatie (massale transfusie, plasmaferese, hemofiltratie)

  • Symptomen: Spiertrekkingen, spierspasme, paresthesieën, insulten, hartritmestoornissen, neuropsychiatrische symptomen.

  • Anamnese: Zonlichtexpositie? Halschirurgie ((para)thyreoïdectomie)?

  • Lichamelijk onderzoek: tetanie (teken van Chvostek of Trousseau), laryngospasmen, bronchospasmen, insulten, hypotensie, bradycardie

  • Aanvullend onderzoek:

    • Lab: natrium, kalium, calcium, magnesium, fosfaat, albumine, kreatinine

    • ECG: QT-tijd verlenging, aspecifieke ST-segmentveranderingen.

    • Op indicatie: urinecalcium, PTH, vitamine D, lipase, CK, leverenzymen

  • Beleid

    • Symptomatisch of Ca < 1,9 mmol/l

      • I.v. calcium: calciumgluconaat of –glubionaat (1 ampul van 10 ml bevat 1g = 2,25 mmol Ca) in 10 min., evt. herhalen

      • Overweeg telemetrie bij QT-verlenging

      • Overweeg continu infuus met 10-20 mmol calcium/24u in 100-500 ml 0,9% NaCl of 5% glucose

      • Streefwaarde > 2,0 mmol/l, controleer Ca à 4 uur

      • Bij milde symptomen kan oraal worden gesuppleerd (max. 3 dd 2 gram = 150 mmol)

    • Asymptomatisch en Ca ³ 1,9 mmol/l

      • Oraal calcium: 1 – 2 gram/dag (tussen de maaltijden door)

      • 1250mg calciumcarbonaat = 500 mg Ca = 12,5 mmol Ca

  • Aanvullende opmerkingen

    • Overweeg bij hypocalciëmie altijd suppletie van vitamine D: vitamine D3 of 1,25-vit D (bij hypoparathyreoïdie of nierinsufficiëntie)

    • Controleer serum-Mg en corrigeer hypomagnesiëmie

    • Geen infusie van calcium, bicarbonaat en fosfaat via dezelfde i.v.-lijn (neerslagen!)

    • Bijkomende acidose: eerst calcium, dan bicarbonaat (stijging pH = daling Ca)

    • Bijkomende hyperfosfatemie: corrigeer fosfaat tot < 1,5 mmol/l ter voorkoming van neerslagen

Fosfaat

  • 85% van fosfaat is opgeslagen in bot.

  • Voeding: zuivel, frisdrank, ei

  • Opname in darm grotendeels passief (65%) en deels onder invloed van actief vitamine D (20-25%).

  • Uitscheiding in nier met name in proximale tubulus onder invloed van PTH. Reabsorptie wordt geremd door hypocalciëmie, hypomagnesiëmie en ernstige hypofosfatemie.

  • Hypofosfatemie stimuleert synthese van actief vitamine D en onderdrukt FGF23.

  • Hyperfosfatemie remt renale activering van vitamine D, stimuleert FGF23 en stimuleert PTH secretie. Hyperfosfatemie is dus een belangrijke oorzaak van secundaire hyperparathyreoidie in patiënten met nierinsufficiëntie.

Hypofosfatemie

Het acute boekje

Groepen oorzaken

  1. PTH/PTHrP-afhankelijk renaal verlies: primaire hyperparathyreoïdie, secundaire hyperparathyreoidie (bv. vitamine-D-deficiëntie), PTHrP-afhankelijke paraneoplastische hypercalciëmie

  2. PTH/PTHrP-onafhankelijk renaal verlies: alcoholisme, eerste periode na niertransplantatie, Fanconisyndroom, medicatie

  3. Verminderde intestinale absorptie: fosfaatdeficiënte voeding (totale parenterale voeding, anorexia nervosa), alcoholisme, chronische diarree, vitamine-D-deficiëntie, antacidamisbruik.

  4. Shift naar intracellulair (redistributie): respiratoire alkalose, sepsis, refeeding, hungry-bone syndroom, intraveneus glucose, insuline (met name voor diabetische ketoacidose), β2-agonisten

  5. Toegenomen botvorming: na parathyreoidectomie, behandeling van vitamine D deficiëntie

Symptomen (meestal pas bij fosfaat <0.30 mmol/L, worden veroorzaakt o.a. door ATP-depletie met als gevolg glycolyse ipv oxaditieve fosforylering):

  • Musculair: myalgie, spierzwakte, rhabdomyolyse

  • Neurologisch: verwardheid, paresthesieën, tremor, insulten, dysartrie, ataxie, encefalopathie

  • Cardiaal: ritmestoornissen, hartfalen

  • Overig: botpijn, respiratoire insufficiëntie, hemolyse

Anamnese: Alcohol, medicatie, voeding, diarree.

Lichamelijk onderzoek: Spierzwakte, tremor, respiratoire insufficiëntie, ataxie.

Aanvullend onderzoek:

  • Bloed: Na, K, Ca, Mg, fosfaat, albumine, glucose, ureum, kreatinine, Hb

  • Op indicatie: hemolyseparameters, bloedgasanalyse. CK, 25-vit D, PTH, urine fosfaat

  • ECG: QT-tijd verlenging, ventriculaire tachycardie.

Behandeling hypofosfatemie

  • Asymptomatisch: orale suppletie indien fosfaat <0.63 mmol/L

  • Symptomatisch: orale suppletie indien fosfaat 0.32-0.8 mmol/L, iv suppletie indien fosfaat <0.32 mmol/L

Orale suppletie (bijwerking: diarree)

  • Fosfaat ≥0,48 mmol/l: 1 mmol/kg (min. 40-80 mmol/dag) in 3-4 doses

  • Fosfaat <0,48 mmol/l: 1.3-1.4 mmol/kg (max. 100 mmol/dag) in 3-4 doses

Intraveneuze suppletie (op te lossen in NaCl of glucose, niet in gebalanceerde vloeistoffen!)

  • Corrigeer eerst eventuele hypocalciëmie voor iv fosfaatsuppletie

  • Fosfaat ≥0,40 mmol/l: 0.08-0.24 mmol/kg in 6 uur (max. 30 mmol)

  • Fosfaat <0,40 mmol/l: 0,25-0.50 mmol/kg in 8-12 uur (max. 80 mmol)

Let op: bij verminderde nierfunctie doseringen halveren!

Preparaten

  • I.v.: Glycerofosfaat (Glycophos®, ampul 20 ml, bevat per ml: 1 mmol fosfaat en 2 mmol natrium) of K-Na-Fosfaat (Addiphos®, ampul 10 ml, bevat per ml: 2 mmol fosfaat, 1,5 mmol kalium en 1,5 mmol natrium)

  • Oraal: Fosfaatdrank (bevat per ml: 0.54 mmol fosfaat 0.34 mmol natrium en 0.37 mmol kalium

Bron: Harrisson's 20th edition, pg 2913

Hyperfosfatemie

Het acute boekje

Groepen oorzaken

  1. Endogeen fosfaat (celverval): rhabdomyolyse, tumorlysissyndroom, hemolyse, darminfarcering

  2. Exogeen fosfaat: intraveneuze/orale suppletie, fosfaatbevattende klysma's

  3. Verminderde renale excretie: nierinsufficiëntie, hypoparathyreoïdie, vitamine D suppletie

  4. Shift vanuit intracellulair: bij lactaatacidose of ketoacidose

  5. Pseudohyperfosfatemie: in vitro hemolyse, amfotericine B, heparine, hyperbilirubinemie, extreme hypertriglyceridemie en hyperglobulinemie

Symptomen: Meestal door hypocalciëmie door secundaire hyperparathyreooidie. Insulten, hartritmestoornissen, spierzwakte, spierkramp, hyperreflexie, tetanie, misselijkheid, overgeven, verminderde visus, nierfalen.

Risico op heterotope calcificatie bij een calcium-fosfaatproduct >4.4 mmol/L (bijvoorbeeld calcium 3.0 mmol/L x fosfaat 2.0 mmol/L = 6.0 mmol/L)

Anamnese: Maligniteit, medicatie.

Aanvullend onderzoek

  • Bloed: Na, K, Ca, Mg, fosfaat, albumine, glucose, ureum, kreatinine, Hb

  • Op indicatie: CK, hemolyseparameters, urinezuur, vitamine D, PTH.
    Bij verdenking pseudohyperfosfatemie: totaal eiwit, triglyceriden, bilirubine

  • ECG: QT-tijd verlenging.

Bron: Harrisson's 20th edition, pg 2915

Behandeling hyperfosfatemie

  • Behandel onderliggende oorzaak

  • Overweeg infuus om renale fosfaatexcretie te bevorderen (pas op voor verdere verlaging serum-Ca!)

  • Bij chronische nierinsufficiëntie: fosfaatbeperkt dieet en fosfaatbinders

  • Overweeg dialyse indien ernstige hyperfosfatemie (en hypocalciëmie) bij nierinsufficiëntie

Magnesium

Hypomagnesiëmie

Het acute boekje

Groepen oorzaken

  • Medicatie (meestal renaal verlies): diuretica, antibiotica (aminoglycosides, amfotericine-B, foscarnet, pentamidine), immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), cisplatin, protonpompremmers (gastrointestinaal verlies)

  • Gastro-intestinaal verlies: maagzuigdrainage, diarree, laxantiamisbruik, short bowel

  • Renaal verlies: (erfelijke) renale tubulaire stoornis (bijv. bij alcoholabusus of syndroom van Gitelman), osmotische diurese, volume expansie, herstel acute tubulusnecrose

  • Overig: hungry bone syndroom, alcoholabusus, malabsorptie, acute pancreatitis, ondervoeding.

Symptomen

  • Symptomen meestal pas bij magnesium <0.5 mmol/L. Symptomen vaak door hypokaliëmie en hypocalciëmie secundair aan hypomagnesiëmie. Symptomen correleren niet altijd met serum Mg!

  • Spierzwakte, ataxie, tremor, tetanie, insulten, verticale nystagmus, delier, coma

  • ECG-veranderingen, hartritmestoornissen

  • Tekenen van Chvostek (tapping van n. facialis) en Trousseau (tetanie hand na oppompen bloeddrukmeter)

Anamnese: Diarree, medicatie, erfelijke aandoeningen, alcoholgebruik.

Lichamelijk onderzoek: eventueel neurologisch onderzoek, volumestatus

Aanvullend onderzoek

  • Bloed: Na, K, Ca, Mg, fosfaat, albumine, ureum, kreatinine, glucose

  • Op indicatie: amylase/lipase, veneuze bloedgas, urine Mg en kreatinine (voor fractionele excretie)

  • Fractionele Mg excretie >2% past bij renaal Mg verlies.

  • ECG: inversie T-top, U-golf, QT-tijd verlenging, verbreding QRS-complex.

Behenadeling hypomagnesiëmie

Intraveneus

  • Hemodynamisch instabiel (hartritmestoornissen): 1-2 gram (4-8 mmol) in 2-15 min.

  • Mg <0.40 mmol/l en ernstige symptomen: 1-2 gram (4-8 mmol) in 5-60 min.

  • Mg <0.40 mmol/l zonder symptomen: 4-8 g (16-32 mmol) in 12-24 uur.

  • Preparaat: Mg-sulfaat (1 g = 4 mmol, zonder bewaking: toegevoegd aan 0,9% NaCl tot 5 mg/ml, met bewaking: bij voorkeur via CVC, onverdund als bolus (150 mg/min). Hoge dosering en/of snelle toediening kan flushing, vasodilatatie en hypotensie veroorzaken.

Oraal

  • Overweeg orale suppletie o.b.v. ernst depletie en symptomen

  • Preparaat: Magnesiumgluconaat tabletten of drank (betere biologische beschikbaarheid en minder diarree dan Mg-oxide/hydroxide): 5-14 mmol/dag (milde depletie), 15-28 mmol/dag (ernstige depletie), 500 mg tablet Mg-gluconaat = 1,2 mmol Mg; 1 ml Mg-gluconaat drank + 0,1 mmol Mg.

  • Magnesiumlactaat en -chloride hebben ook goede biologische beschikbaarheid (maar niet altijd beschikbaar).

Bron: Harrisson's 20th edition, pg 2916