Heparine-geinduceerde trombocytopenie

Pathofysiologie

4T score

Labarotoriumdiagnostiek

HIPA

Vaccine-induced thrombocytopenia with thrombosis (VITT)

Websites

4T score

ASH guideline HIT (2018)

Pathofysiologie

HIT type 1

Ontstaat in eerste dagen na heparinegebruik door directe heparine-trombocyten interactie met aggregatie, activatie en hoger verbruik tot gevolg
Trombocytopenie meestal 100-150 x 10^9/L

HIT type 2

Ontstaat 4-20 dagen (meestal 5-10 dagen) na heparinegebruik (of eerder bij secundaire immuunrespons na eerder expositie)
Naast de directe heparine-trombocyten interactie (zoals bij type 1) ontstaan ook antistoffen tegen heparine/PF4 complexen
Trombocytopenie bij ~95% van patiënten, trombocyten zelden <20 x 10^9/L
Indien trombose: vaker veneus dan arterieel. Hoger risico bij diepere trombopenie
Indien bloeding: relatief vaak bijnierbloeding
Andere complicaties: necrotiserende huidafwijkingen, anafylaxe na heparine, veneus gangreen
Antilichamen verdwijnen gewoonlijk 40-80 dagen na exposure

Bron

Absolute risico's

1. Platelet factor 4 (PF4) is een positief geladen tetrameer dat vrijkomt uit geactiveerde bloedplaatjes2. Negatief geladen heparine bridged meerdere PF4 moleculen waardoor een conformatieverandering in PF4 plaatsvindt waarbij een neoepitoop vrij komt3. Er ontstaat immunogene multimoleculaire heparine/PF4 immuuncomplexen die herkend worden door B-cellen4. IgG antistoffen worden gevormd tegen de heparine/PF4 immuuncomplexen5. De zware keten van deze IgG antistoffen binden aan Fc gamma receptoren op bloedplaatjes met activatie en trombose tot gevolgBron

4T score

0-3 punten: laag risico op HIT
4-5 punten: intermediair risico op HIT
6-8 punten: hoog risico op HIT

Labarotoriumdiagnostiek

Screen naar HIT indien risico ≥0.1% middels trombocyten iedere 2-3 dagen gedurende dag 4-14 van gebruik heparine: UFH gedurende >3 dagen, ECMO, cardiothoracale chirurgie, maligniteit
ELISA: meet aanwezigheid van anti-PF4/heparine antilichamen. Hoge sensitiviteit (>99%), lage specificiteit (30-70%). Bij lage OD (0-1) is PPV 15%, bij hogere OD (1-2) 60% (bron).
Functionele assay: heparin-induced platelet aggregation assay (HIPAA). Sensitiviteit 56-100%, specificiteit >95% (PPV 89-100%).
HIT diagnose kan alleen gesteld worden bij aanwezigheid van zowel positieve anti-PF4/heparine immunoassay en een positieve functionele assay (bv. HIPAA)

Klinische HIT (HIT en HITT) zijn het topje van de ijsberg. Daaronder zijn er meer patiënten met subklinische anti-PF4/heparine seroconversie. ELISA heeft een hoge sensitiviteit, maar lage specificiteit want detecteert ook klinisch irrelevante antilichamen die niet leiden tot plaatjesactivatie (bv. IgA of IgM). Hoe hoger de OD (optical density) in de ELISA, hoe groter de kans dat er ook sprake is van een positieve functionele assay.Bron

HIPA

Stap 1. Verzamel gewassen donor trombocyten van gezonde mensen
Stap 2. Mix de gewassen donor trombocyten met patiëntplasma onder drie condities: (1) met buffer (cotnrole), (2) LMWH in therapeutische dosis en (3) UFH in supratherapeutische dosis (inhibitiestap)
Stap 3. Evalueer iedere 5 minuten het ontstaan van aggregaten (switch van turbitidy naar transparancy). De test is positief als aggregaten ontstaan bij ten minste twee van vier donoren bij toevoeging therapeutisch LMWH. Bij overmaat UFH onstaan er geen aggregatien.Bron

Bij HIT patiënten ontstaan bij lage dosering LMWH wel aggregaten door plaatjesactivatie maar bij hoge dosis UFH ontstaan er geen aggregaten. Voor vorming van optimale PF4/complexen die tot HIT leiden is namelijk een verhouding PF4:heparine van 1:1 tot 2:1 noodzakelijk. Bij een overmaat UFH worden geen antigene PF4/heparine complexen gevormd doordat alle bindingsplekken voor heparine op PF4 verzadigd raken (en er dus geen goede verhouding PF4:heparine is).

Diagnostiek

Bron: AUMC protocol

Bron: ASH guideline 2018

Vaccine-induced thrombocytopenia with thrombosis (VITT)

Bron
Na toediening van adenovirus-based COVID-19 vaccins kunnen antilichamen worden gevormd tegen PF4, waarna immuuncomplexen gevormd worden die plaatjes kunnen activeren. Dit leidt tot trombose en trombocytopenie.