Amiodarone

เป็น antiarrhythmic drug ที่ถูกใช้เยอะที่สุดตัวนึงในประเทศ ที่เรามักจะได้ยินในเชิงขบขันบ่อยๆว่า "คิดอะไรไม่ออกบอก amiodarne" หรือ "ยาหัวใจสามัญประจำบ้าน" มีอยู่เกือบทุกรพ.ในประเทศไทย แต่น่าแปลกมากที่กลับมีคนรู้จักและเข้าใจยาตัวนี้จริงๆน้อยมากๆ ที่น่าเศร้าไปกว่านั้นคนกลับไม่สนใจที่จะรู้หรือเข้าใจมัน อย่างโพสท์นี้ที่ผมเขียนในเพจเชื่อว่ามีคนอ่านไม่เกินสิบคน กดไลค์ไม่น่าเกินยี่สิบ แชร์คงไม่มี เพราะแค่เห็นชื่อยากับความยาวของโพสท์ก็คงไม่อ่านแล้ว เพราะไม่รู้จะรู้ไปทำไม จะมาเสียเวลาอ่านทำไมกับยาบ้านๆแบบนี้ เอาเวลาไปเรียนรู้ของยากๆกว่านี้ดีกว่ามั๊ย ซึ่งเป็นความเข้าใจที่อาจจะไม่ถูกต้องนะครับ เพราะเราควรรู้และเข้าใจสิ่งที่เราใช้กับคนไข้อย่างถ่องแท้ก่อนเป็นลำดับแรก

Amiodarone เป็น benzofuran derivative ถือเป็น prototype ของ AAA class III ตาม Vaughan Williams classification เนื่องจาก amiodarone ออกฤทธิ์ prolong APD ใน myocardial tissue และทำให้ ERP ถูกยืดออกด้วยการ block outward current ใน phase 2,3 จากการจับและขัดขวางการทำงานของ potassium channel

Vaughan Williams (VW) จริงๆแล้วดีนะครับ ผมเองก็ชอบ ทำความเข้าใจได้ง่าย สอนลูกศิษย์ง่าย เหมาะสำหรับการเรียนการสอนเป็นหมู่คณะ มีการจัดกลไกออกฤทธิ์ของยาเป็นหมวดหมู่ชัดเจน class I เป็น membrane stabilizer กดการทำงานของ Na-channel, class II เป็น receptor-blockade ต้าน ß-receptor, class III เปลี่ยนแปลง electrophyisiologic properties ของ tissue ด้วยการยืด APD จากการกด outward current , class IV เป็น channel blocker เหมือนกับ class I เพียงแต่เปลี่ยนจาก Na เป็น Ca-channel อย่างไรก็ตาม VW มีข้อจำกัดอยู่หลายอย่าง ถ้าสังเกตให้ดีจะเห็นว่ากลไกการทำงานทั้ง 4 class เป็น "block" ทั้งหมด ซึ่งในความเป็นจริงแล้ว "activation" ก็สามารถต้านหรือหยุด arrhythmia ได้เช่นเดียวกันไม่จำเป็นต้องเกิดจากการ "block" เสมอไป ไม่เพียงเท่านั้น VW ยังหลุดกลไกอื่นของ AAA ได้แก่ gap junctional conductance, exchanger, pumps หรือ ยาที่ออกฤทธิ์ต้าน α-receptor หรือ A1, A2 receptor รวมถึงการจับกับ IK(Ado) โดยตรงของ Adenosine ที่สำคัญที่สุดๆๆๆๆๆ VW นั้นอ้างอิงจากการทำงานของ channel และ receptor ใน normal myocardial tissue ซึ่งการทำงานของ channel และ receptor เหล่านี้อาจจะเปลี่ยนแปลงไปใน diseased myocardium

เนื่องจากช่วงเวลาที่นำเสนอ VW classification ความเข้าใจในเรื่องของ arrhythmogenesis ยังเป็นแบบดั้งเดิม เมื่อเวลาผ่านไปประกอบกับความรู้ร่วมสมัย ทำให้ class ของยาใน Vaughan Williams ไม่สามารถอธิบายกลไกการทำงานของยาเหล่านั้นได้ทั้งหมด amiodarone ก็ถือเป็นหนึ่งในนั้น จากการที่ amiodarone ถูกวางไว้ เป็น prototype ของ class III แต่จริงๆแล้ว amiodarone สามารถออกฤทธิ์ได้ทั้ง class I, class II, class III และ class IV แถม clinical use ของ amiodarone ในยุคแรกนั้น ถูกนำมาใช้เป็น antianginal drug จาก class II effect ไม่ใช่ class III ก่อนที่ต่อมาจะเริ่มนำ amiodarone มาใช้รักษา ventricular arrhythmia ที่ไม่ตอบสนองต่อยาตัวอื่นและได้ผลการรักษาดีมาก จนกระทั่งถูกจัดให้เข้าเป็นหนึ่งใน AAA ของ VW ในปี 1981

Amiodarone ต้าน arrhythmia ผ่าน 5 กลไกได้แก่

1. Moderate potency α-adrenergic receptor blockade,

2. Moderate potency ß-adrenergic receptor blockade

3. High potency Potassium channel blocker (IK, Ito, IK(Ach))

4. Low-potency fast-recovery Sodium channel blocker (inactivated blocker, use dependence)

5. Low-potency L- and T-type Calcium channel blocker

ด้วยการblock ทั้ง α และ ß receptor ในหัวใจและหลอดเลือด (sympatholytic effect) ทำให้ยากด contractility, heart rate พร้อมๆกับ SVR ที่ลดลง ช่วยลด myocardial oxygen consumption และ augment CO จาก afterload reduction นอกจากนั้น single intravenous bolus dose ขนาดสูง 5-10 mg/kg ยังสามารถออกฤทธิ์ขยายหลอดเลือดหัวใจได้ราวๆ 70% ของที่ intracoronary NTG ทำได้ โดยไม่มีผลต่อ cardiac index และ LV filling pressure รวมถึง reflex tachycardia จากการ offset ฤทธิ์ของกันและกันระหว่าง α และ ß receptor antagonist ยา amiodarone จึงถูกนำมาใช้เป็นครั้งแรกในฐานะที่เป็น antianginal drug และถูกใช้ในขนาดที่สูงมากกว่าที่เราใช้กันในปัจจุบัน

ด้วยกลไกดังกล่าว เป็นคำอธิบายว่าทำไมการให้ intravenous amiodarone คนไข้ถึงมี BP drop โดยเฉพาะในช่วงแรกๆที่ load กลไกหนึ่งในนั้นคือ α-adrenergic receptor block ที่หลอดเลือดส่วนปลาย อีกประการหนึ่งคือตัวทำละลายของยา amiodarone ต้องท้าวความให้ฟังก่อนว่า ปัญหาที่มีมาตั้งแต่ในยุคแรกๆของการใช้ amiodarone ก็คือ ยาละลายน้ำได้ไม่ดีนักและยังตกตะกอนได้ง่ายซึ่งทำให้ยาเสียสภาพ ตัวทำละลายที่ใช้ในปัจจุบันคือ benzyl alcohol และ polysorbate ใน 1 cc ของ amiodarone HCL จะมีตัวยาอยู่ 50 mg, benzyl alcohol 20.2 mg และ polysorbate 80 ในขนาด 100 mg ตัว polysorbate นั้นคือตัวทำละลายที่เยี่ยมยอดแต่ตัวมันเองมี vasodilatory effect ได้นิดหน่อย ประกอบกับ α-block ของตัวยาเองทำให้คนไข้ที่ได้รับ intravenous amiodarone สามารถมี hypotensive effect เกิดขึ้นได้ ถามว่าเกิดบ่อยมั๊ย ตัวเลขที่เรามีจาก registries data คือ 16% ถือว่ามากพอสมควร ดังนั้นในการให้ยาทางหลอดเลือด แนะนำใหอัตราเร็วในการบริหารยาไม่ควรเกิน 15 mg/min อย่างเช่น load 150 mg ก็ไม่ควรเร็วไปกว่า 10 นาที ยกเว้นการให้ rapid bolus ใน cardiac arrest ที่ให้เร็วที่สุดที่ทำได้

สำหรับส่วนผสมที่เป็น alcohol ร่วมกับตัวยา amiodarone เองจะระคายเส้นค่อนข้างมาก คนไข้จะแสบได้มากๆ ใครไม่เคยโดนจะไม่เข้าใจ การให้ยาดั้งเดิมเลยแนะนำให้ผ่าน central venous catheter เป็นเหตุผลที่เราต้อง dilute ในน้ำให้เจือจางพอสมควรสำหรับการให้ผ่าน peripheral ไม่ควรเกิน 2-2.5 mg/ml จากประสบการณ์ผมเองถ้าเกิน 2 คนไข้บางส่วนเริ่มแสบแล้ว ถ้าไม่ห่วงเรื่องน้ำเกินผมจะ dilute ต่ำกว่า 2 ตลอด ยกตัวอย่าง 150 ในน้ำ 100 ที่ใช้ load คือ 1.5, 900 ใน 500 ก็ต่ำกว่า 2 โอเค แต่ถ้า 300 ในน้ำ 100 ไม่ควรเป็นอย่างยิ่งยกเว้นแต่จะผ่าน central line เรื่องการตกตะกอนและเสื่อมสภาพของยาเป็นเรื่องที่มักถูกมองข้าม การเก็บยาต้องเก็บที่อุณหภูมิ 20 - 25 องศา ไม่ใช้อุณหภูมิห้องนะครับ ยังไม่ใช้ไม่ควรเอาออกมา ห้ามโดนแสง เวลาผสมใช้แนะนำให้ผสมใน 5%D/W บรรจุในขวดแก้วหรือขวด polyolefin ซึ่งเป็นแบบที่เราใช้เป็นมาตรฐานอยู่แล้วครับ

ในส่วนของ electrophysiolgic effect ของ amiodarone เอาโดยหลักการทั่วไปก่อน อย่างแรกตัวยาสามารถกด phase 0 ของ atrial และ ventricular tissue จาก Na-channel block (class I) เนื่องจากเป็น inactivated state blocker ยิ่ง rate เร็วจะออกฤทธิ์ได้มากขึ้นทั้ง tachycardia และ rapid atrial หรือ ventricular pacing การลด conduction velocity ของ myocardial tissue จาก amiodarone สามารถช่วย terminate วงจรแบบ reentry ได้บ้างแต่ไม่ทั้งหมด ขึ้นกับสภาวะการนำไฟฟ้า ณ ขณะนั้นของเนื้อเยื่อที่เป็นตำแหน่งทางเดินของวงจร และรูปแบบการเดินทางของวงจร (circus movement, reflection, direction-dependent หรือ anisotropic reentry) เชื่อว่าการ terminate reentry ของ amiodarone มาจากการ block outward current จาก potassium channel blocker (class III) มากกว่า กลไกนี้จะทำให้ refractory period ของ excitable gap ลดลงหรือแคบเข้าทำให้ conduction encroach เข้าไปใน refractory period ของ gap ความเสถียรของวงจรลดลง ถูก terminate ได้ง่ายขึ้น ที่สำคัญใน fibrillation ที่เกิดจาก multiple wavefront engagement การยืด ERP ของ tissue จะช่วย terminate fibrillation ได้ผลดีมากๆ มากกว่า electrical countershock ทำให้ amiodarone ครั้งหนึ่งถูกแนะนำให้ใช้ในการป้องกัน recurrent VF และยังคงอยู่ใน guideline ของ CPR pulseless VT/VF ไม่ว่าจะเป็นยุคไหนสมัยไหน

ด้วยกลไกดังกล่าวข้างต้นทำให้ amiodarone ถูกใช้ใน arrhythmia ครั้งแรกในการรักษา refractory VT ซึ่งได้ผลดี รวมทั้ง hemodynamic ขณะให้ก็ค่อนข้างดีด้วย จาก sympatholytic effect ผ่าน dual adrenergic receptor blockade อย่างที่กล่าวไปตอนแรก ทีนี้เรามาดู electrophysiologic effect ในแง่ของ conduction บ้าง ใน atrial และ ventricular tissue จะมี ERP ยาวขึ้น (class III) จึงเป็นเหตุผลหนึ่งที่ amiodarone เป็นยาที่ช่วยป้องกันการกลับเป็นซ้ำของ AF ในการพิจารณารักษาแบบ rhythm control ใน SA node ยามีผลทำให้มี cycle length ที่ยาวขึ้นได้ เป็น negatve dromotropic effect จากการกด Calcium-channel ทั้ง L- และ T-type (L > T) ทั้งโดยตรงจากยาและผ่าน ß1-receptor (Gs, cAMP) ซึ่งการผ่าน ß1-receptor นอกจาก modulate L-type Calcium channel แล้วยังมีผลต่อ If ด้วย (class II, IV) นั่นทำให้คนไข้ที่กิน oral amiodarone อยู่ เราต้องระวังเพราะสามารถมี sinus bradycardia หรือ SA exit block ได้ ไม่จำเป็นต้องเป็น AV block เสมอไป ที่ AV node ก็เช่นกันครับ ด้วยกลไกที่ผ่าน Calcium และ Potassium channel (class III, IV) ทำให้ intranodal conduction ยืดและ ERP ของ node ถูกยืดออก amiodarone จึงสามารถช่วย slow rate ในคนไข้ AF ได้ แต่สำหรับ His-Purkinje อันนี้น่าสนใจ ผมรีวิวเรื่องนี้ค่อนข้างเยอะมาก เอาเป็นสรุปว่าข้อมูลจากอดีตจนถึงปัจจุบัน น้ำหนักไปทางไม่เปลี่ยนแปลง conduction และ refractoriness ของ Purkinje fiber ค่า HV ไม่ควรเปลี่ยนจากยา จริงๆมีประเด็นรายละเอียดลึกกว่านี้มากรวมถึงกลไกต่อ AP ขออนุญาติไม่พูดถึง ใครอยากรู้ต้องมาเรียนกับผมเอง

การให้ IV กับ oral ให้ผลที่แตกต่างกัน ไม่เหมือนกันนะครับ กลไกการออกฤทธิ์ที่ว่ามาทั้งหมดเป็นของ oral amiodarone สำหรับ IV amiodarone จะ prolong intranodal conduction (AH) และ ERP ของ AVN เป็นหลักมีผลน้อยมากต่อ sinus cycle length และ ERP ของ atrial และ ventricular tissue ผมสรุปให้ดูง่ายๆด้านล่าง

IV: SCL ↔, AH ↑, HV ↔, AVN ERP ↑, RA ERP ↔, RV ERP ↔, QRS ↔, QTc ↔

Oral: SCL ↑, AH ↑, HV ↔, AVN ERP ↑, RA ERP ↑, RV ERP ↑, QRS ↔, QTc ↑

หลัง load IV amiodarone ระดับยาจะขึ้นถึง peak concentration ที่ 10 - 40 mg/L ที่ 10 - 20 นาทีหลังให้ ก่อนจะลดลงเหลือแค่ 10% หลังจากนั้นอีก 30 นาที เนื่องจาก rapid distribution เป็นเหตุผลที่เราต้อง drip maintenance ต่อ เพื่อรักษาระดับยาใน serum ระดับยาเท่าไหรถึงได้ antiarrhythmic effect และ acceptable toxicity ของ intravenous amiodarone จนถึงปัจจุบันยังไม่มี established data คือมีหน่ะมีแต่ไม่ valid เรามีข้อมูลที่เชื่อถือได้แค่ใน chronic oral amiodarone ซึ่ง required therapeutic level ใน steady state อยู่ที่ 1 - 2.5 mg/L

oral amiodarone มี poor bioavailability, large volume of distribution และ reduced clearance ทำให้ elimination T1/2 ยาวมาก amiodarone ขับทางไตน้อยมาก dialyze ไม่ได้ แต่ผ่านรกและน้ำนมได้ amiodarone จะถูก metabolize เป็น N-desethylamiodarone (DEA) ด้วย CYP3A4 และ CYP2C8 ค่า Elimination T1/2 แปรผันมากขึ้นกับปัจจัยหลายอย่าง โดยทั่วไปหลังหยุดยาที่ให้ต่อเนื่อง half ของ parental drug อยู่ที่ 53 วัน ขณะที่ metabolite หรือ DEA อยู่ที่ 61 วัน เนื่องจาก large และ rapid distribution อย่างที่กล่าวไป การกิน oral amiodarone จำเป็นต้อง load ในขนาดสูงและค่อย taper ลงมาที่ maintenance จากข้อมูลใน healthy volunteer (ข้อมูลใน diseased myocardium ถือว่า unestablished ผมขอไม่เขียนนะครับ) ใน oral loading 800 mg/d จะได้ระดับยาที่ราวๆ 1.7 mg/L ที่ 2 สัปดาห์ หลังจากนั้น maintenance ในขนาด 200 mg/d ให้ 1.4, 400 mg/d ให้ 2.3, 600 mg/d ให้ 2.9 ทั้งหมดนี้มีการทำงานของตับปกติ และ assumed normal clearance ตัวเลขจาก volunteer จะพอให้เราประมาณการณ์คร่าวๆได้บ้าง แต่รายละเอียดในคนไข้แต่ละคนในคนไข้แตกต่างกันไป pharmocokinetic และ pharmacodynamic ของ amiodarone ผมว่ายากที่จะ generalize การที่เราเริ่มให้ oral amiodarone ในขนาดพิมพ์นิยมเริ่มต้น 100 - 200 mg ต่อวัน กว่าจะได้ระดับยาจะอยู่ที่ราวๆเดือนนึงขึ้นไป

ข้อบ่งชี้ในการให้ยา amiodarone ในฉลากยา (ไม่ใช่ guideline recommendation นะครับ) หรือ label use ที่เราต้องรู้คือ

label use: life-threatening recurrent VF or hemodynamically-unstable VT refractory to other AAA or intolerance of others

off-label use (Guidelines): cardiac arrest with persistent VT or VF if defibrillation have failed, hemodynamically stable monomorphic VT, polymorphic VT without QTc prolongation, WCT of unknown origin, pharmacological conversion and long-term rhythm control of AF, acute and long-term rate control of AF, prevention of AF associated with cardiothoracic surgery, rate control of unknown SVT failed other drugs

ขนาดและวิธีให้

1. CPR, pulseless VT/VF: rapid bolus 300 mg IV, supplemental dose 150 mg IV bolus, ROSC ให้เพื่อป้องกัน recurrent VT/VF 1 mg/min x 6 h then 0.5 mg/min x 18 h

2. Stable VT: 150 mg ใน 5%D/W 100 ml IV drip ใน 10 นาที ต่อด้วย 1 mg/min x 6 h then 0.5 mg/min x 18 h

3. AF rate control:

300 mg ใน 5%D/W 250 ml drip ใน 30 นาที หรือ 150 mg ใน 5%D/W 100 ml IV drip ใน 10 นาที ต่อด้วย 1 mg/min x 6 h then 0.5 mg/min x 18 h ทั้งสองวิธีถ้าจะให้ long-term rate control ด้วย amiodarone ให้ maintain ด้วย oral amiodarone 200 mg/d

4. AF pharmacologic cardioversion: IV 5-7 mg/kg x 2 hours then 50 mg/h to achieve total of 1 g in 24 hours then switch to oral 600 mg/d in divided dose x 4 weeks then 400 mg/d x 4 weeks then 100 - 200 mg/d for long-term rhythm control

การเปลี่ยนจาก IV เป็น oral แนะนำให้ overlap 12 - 24 ชั่วโมง

การเปลี่ยนจาก oral เป็น IV ถ้าได้ chronic oral amiodarone มาก่อนเป็นเวลาสองสัปดาห์ขึ้นไปการให้ supplemental dose ของ IV amiodarone ไม่ได้ช่วยเปลี่ยนระดับของ serum amiodarone

มีโอกาสแวะมาเยี่ยมอาจารย์ ได้คุยกันเลยอยากเขียนเรื่องนี้ขึ้นมา คิดว่าน่าจะเป็นประโยชน์กับน้องๆที่เมืองไทยไม่มากก็น้อย

Face;cardio1412