Síntese enantiosseletiva

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Síntese enantiosseletiva, também chamada de síntese quiral, síntese assimétrica [1] ou síntese estereosseletiva, é definida pela IUPAC como a reação química (ou sequência de reações), em que um ou mais de novos elementos de quiralidade são formados numa molécula de substrato, e que produz produtos estereoisoméricos (enantioméricos ou diastereoisoméricos) em quantidades desiguais (excesso enantiomérico).[2]

Dois enantiômeros de um aminoácido (editado de worldofbiochemistry.blogspot.com.br).

Em termos mais simples: é a síntese de um composto por um método que favorece a formação de um enantiômero ou diastereômero específico.

Síntese enantiosseletiva é um processo chave na química moderna e é particularmente importante no campo dos fármacos, na medida que diferentes enantiômeros ou diastereômeros de uma molécula muitas vezes tem diferente atividade biológica.

Na reação de dihidroxilação de Sharpless a quiralidade do produto pode ser controlada pelo "AD-mix" usado. Este é um exemplo de síntese enantiosseletiva utilizando indução assimétrica.

Legenda: RL = maior substituinte; RM = substituinte de tamanho médio; RS = Menor substituinte

Visão geral

Gráfico da energia livre de Gibbs de uma reação de adição enantiosseletiva.

Muitos dos blocos de construção de sistemas biológicos, tais como os açúcares e aminoácidos, são produzidos exclusivamente na forma de um enantiômero. Como resultado estes sistemas vivos possuem um elevado grau de quiralidade química e muitas vezes irão reagir de forma diferente com os vários enantiômeros de um determinado composto. Exemplos desta seletividade incluem:

• • Sabor: o adoçante artificial aspartame tem dois enantiômeros. L-aspartame, com gosto doce, mas o D-aspartame possui gosto desagradável.[3]

  • Odor: R-(-).-Carvona cheira a hortelã enquanto a S-(+)-carvona tem cheiro de cominho [4]

  • Eficácia da droga: o antidepressivo Citalopram é vendido como uma mistura racêmica. No entanto, os estudos mostraram que apenas o enantiómero (S) - (+) é responsável pelos efeitos benéficos da droga.[5][6]

  • Segurança do medicamento: a D-penicilamina é usada em terapia de quelação e para o tratamento de artrite reumatóide. No entanto a L-penicilamina é tóxica, uma vez que inibe a ação de piridoxina, mais comumente conhecida como vitamina B6, (obrigatório para humanos no metabolismo), eritropoiese, e no bom funcionamento dos nervos).[7]

Assim, tal síntese enantiosseletiva é de grande importância, mas também pode ser difícil de ser obtida. Enantiômeros possuem energias idênticas e, portanto, devem ser produzidos em quantidades iguais, por um processo não-dirigido, conduzindo a uma mistura racêmica. Uma solução comum é a introdução de uma funcionalidade quiral que irá promover a formação de um enantiômero sobre o outro, através de interações com o estado de transição. Isto é conhecido como a indução assimétrica e pode envolver características quirais no substrato, reagente, catalisador ou ambiente [8] e opera, fazendo a energia de ativação necessária para formar um enantiômero ser mais baixa do que a do enantiômero oposto.[9]

Indução assimétrica pode ocorrer quando administra-se intramolecularmente um material de partida quiral. Este comportamento pode ser explorado, especialmente quando o objetivo é fazer com que vários centros quirais consecutivos venham a produzir um enantiômero específico de um diastereômero específico. Uma reação de aldol, por exemplo, é inerentemente diastereosselectiva, se o aldeído enantiomericamente puro é o aduto de aldol resultante que é diastereomericamente e enantiomericamente puro.

No entanto, apesar de sua prevalente indução assimétrica, nem sempre é necessário para a síntese enantiosseletiva, com o exemplo mais óbvio de ter-se uma síntese quiral típica.

Abordagens

Catálise Enantiosseletiva

Em geral, a catálise enantiosseletiva (tradicionalmente conhecida como catálise assimétrica) refere-se à utilização de complexos de coordenação como catalisadores quirais. É muito frequentemente encontrada, como é eficaz para uma gama mais ampla de transformações que qualquer outro método de síntese enantiosseletiva. Os catalisadores são tipicamente apresentados quiralmente usando ligandos quirais, no entanto, também é possível gerar complexos quirais-em-metal usando simples ligandos quirais.[10] A maioria dos catalisadores enantiosseletivos são eficazes em baixas concentrações,[11][12] tornando-os adequados para a síntese em escala industrial; mesmo catalisadores exóticos e caros podem ser usados ​​de forma acessível.[13] Talvez o exemplo mais versátil de síntese enantiosseletiva seja a hidrogenação assimétrica, que é capaz de reduzir uma grande variedade de grupos funcionais.

Com apenas 75 metais naturais existentes (e nem todos apresentam significativas atividades catalíticas) a concepção de novos catalisadores é dominada principalmente pelo desenvolvimento de novas classes de ligantes. No entanto, certos ligandos tem sido encontradas como sendo eficazes numa larga gama de reações, muitos das quais operam através de diferentes mecanismos. Estes são muitas vezes referidos como "ligantes privilegiados" e incluem exemplos como BINOL (1,1'-bi-2-naftol), Salen (abreviatura de um ligante quelante popular, o 2,2'-etilenobis(nitrilometilideno)difenol, ou N,N'-etilenobis(salicilimina)) e BOX (ligante bisoxazolina).

Auxiliares quirais

Um auxiliar quiral é um composto orgânico que acopla-se ao material de partida para formar um novo composto que pode então sofrer reações enantioselectivas através de indução assimétrica intramolecular.[14][15] No final da reação, o auxiliar é removido, sob condições que não vão provocar racemização do produto.[16] Ele tipicamente é então recuperado para uso futuro.

Auxiliares quirais devem ser usados ​​em quantidades estequiométricas para serem eficazes e requerem passos sintéticos adicionais para anexar e remover o auxiliar. No entanto, em alguns casos, a única metodologia estereosseletiva disponível depende de auxiliares quirais e estas reações tendem a ser muito versáteis e bem estudadas, permitindo o acesso mais eficiente em termos de tempo de produtos enantiomericamente puros.[15] Para além disso, os produtos de reações auxiliares dirigidas são diastereoisômeros, o que permite a sua fácil separação por métodos tais como cromatografia em coluna ou por cristalização.

Biocatálise

A biocatálise faz uso de compostos biológicos, que vão desde as enzimas isoladas de células vivas, para realizar as transformações químicas.[17][18] As vantagens de tais reagentes incluem excesso enatiomérico muito elevado e condições operatórias suaves e de baixo impacto ambiental, bem como especificidade do reagente.[Nota 1] Biocatalisadores são mais vulgarmente usados ​​na indústria do que na investigação acadêmica,[19] por exemplo, na produção de estatinas.[20] A especificidade elevada dos reagentes pode ser no entanto um problema, como frequentemente requerer que uma vasta gama de biocatalisadores sejam rastreados antes de ser encontrado um reagente eficaz.

Organocatálise enantiosseletiva

Organocatálise refere-se a uma forma de catálise em que a velocidade de uma reação química é aumentada por um composto orgânico constituído por carbono, hidrogênio, enxofre e outros elementos não-metálicos.[21][22] Quando a organocatálise é quiral a síntese enantiosseletiva pode ser alcançada;[23][24], por exemplo, um número de ligações carbono-carbono formando reações tornam-se enantiosseletivas com a reação aldólica na presença de prolina sendo um excelente exemplo.[25] Organocatálise frequentemente emprega compostos naturais e aminas secundárias como catalisadores quirais;[26] estes são baratos e ambientalmente amigáveis, uma vez que metais não estão envolvidos.

Síntese de pool quiral

Síntese de pool quiral é uma das abordagens mais simples para a síntese enantiosseletiva, uma vez que não envolve a indução assimétrica. Em vez disso um material de partida quiral é manipulado através de reações sucessivas, utilizando reagentes quirais, para se obter a molécula alvo pretendida. Isso pode cumprir os critérios para a síntese enantiosseletiva quando uma nova espécie quiral é criada, como em uma reação SN2.

Síntese de pool quiral é especialmente atraente para moléculas alvo possuindo quiralidade semelhante a um intermediário, “blocos de construção”, relativamente barato que ocorra naturalmente, tal como açúcares ou aminoácidos. No entanto, o número de possíveis reações que a molécula pode sofrer é restrito e vias sintéticas tortuosas podem ser necessárias (por exemplo, a síntese total de Oseltamivir). Esta aproximação também requer uma quantidade estequiométrica de material de partida enantiopuro, o que pode ser caro, se não ocorrer naturalmente.

Abordagens alternativas

Além da síntese enantiosselectiva, materiais quiralmente puros podem ser obtidos por resolução quiral (o processo de separação de compostos racêmicos em seus enantiômeros). Isto envolve o isolamento de um enantiômero a partir de uma mistura racêmica por qualquer um de uma série de métodos. Quando o custo em tempo e dinheiro de fazer tais misturas racêmicas é baixo, ou se ambos os enantiômeros podem encontrar uso, esta abordagem pode permanecer rentável.

Separação e análise de enantiômeros

Os dois enantiômeros de uma molécula possuem as mesmas propriedades físicas (por exemplo, pontos de fusão, ponto de ebulição, polaridade, etc) e assim comportam-se de forma idêntica entre si. Como resultado eles irão migrar com um Rf idêntico em cromatografia em camada fina e têm tempos de retenção idênticos de HPLC e GC. Sua RMN e espectros no infravermelho são idênticos.

Isso pode tornar muito difícil determinar se um processo produziu um único enantiômero (e crucialmente que enantiômero é), bem como tornar difícil separar enantiômeros de uma reação que não foi 100% enantiosseletiva. Felizmente, enantiômeros se comportam de maneira diferente, na presença de outros materiais quirais e isto pode ser explorado para permitir a sua separação e análise.

Enantiômeros não migram identicamente em meios cromatográficos quirais, tais como o quartzo ou meios padrão que tenham sido modificados quiralmente. Isto forma a base da cromatografia em coluna quiral, a qual pode ser utilizada em pequena escala para permitir a análise por meio de cromatografia a gás e HPLC (High Performance/Pressure Liquide Chromatography, cromatografia líquida de alta eficiência, CLAE), ou em grande escala para separar materiais quiralmente impuros. No entanto, este processo pode exigir grande quantidade de material de envoltório quiral que pode ser caro. Uma alternativa comum é a utilização de um agente de derivação quiral, para converter os enantiômeros em um diastereômeros, da mesma maneira que agentes auxiliares quirais. Estes têm diferentes propriedades físicas e, portanto, podem ser separados e analisados ​​utilizando-se métodos convencionais. Agentes de derivação quiral especiais conhecidos como "agentes de resolução quiral" são usados ​​na espectroscopia de RMN de estereoisômeros, envolvendo tipicamente a coordenação de complexos de európio quirais, tais como Eu (fod)3 ( tris-(1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-7,7-dimetill-4,6-octanedionato de európio (III) , Eu(OCC(CH3)3CHCOC3F7)3 ) e Eu (hfc)3 (tris[3-(heptafluoropropilhidroximetileno)-(+)-canforato] de európio, C42H42EuF21O6).

O excesso enantiomérico de uma substância também pode ser determinada utilizando certos métodos ópticos. O mais antigo método para fazer isso é usar um polarímetro para comparar o nível de rotação óptica no produto contra um “padrão” de composição conhecida. Também é possível a realização de espectroscopia ultravioleta-visível de estereoisómeros, explorando o efeito Cotton.[Nota 2]

Um dos modos mais precisos para a determinação da quiralidade do composto é determinar a configuração absoluta por cristalografia de raio X. No entanto, este é um processo de trabalho intensivo que requer que um cristal único adequado seja produzido.

Notas

1. O excesso enantiomérico de uma substância é uma medida do grau de pureza que apresenta. Neste caso, a impureza é o enantiômero indesejado (a imagem "de mão oposta" do espelho de um composto quiral).

2. O efeito Cotton é a mudança característica na dispersão óptica rotatória e/ou o dicroísmo circular na vizinhança de uma banda de absorção de uma substância. Em uma região de comprimento de onda, onde a luz é absorvida, a magnitude absoluta da rotação óptica varia primeiramente rapidamente, com o comprimento de onda, passando de zero a máximos de absorção e, em seguida, varia rapidamente novamente com o comprimento de onda, mas no sentido oposto. Este fenômeno foi descoberto em 1895 pelo físico francês Aimé Cotton (1869-1951). - Ref.: Ernest L. Eliel and Samuel H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, 1994), p.1000.

Referências

1. IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version: (2006–) "asymmetric synthesis".

2. IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version: (2006–) "stereoselective synthesis".

3. Gal, Joseph (2012). "The Discovery of Stereoselectivity at Biological Receptors: Arnaldo Piutti and the Taste of the Asparagine Enantiomers-History and Analysis on the 125th Anniversary". Chirality 24(12): 959–976. doi:10.1002/chir.22071. PMID 23034823.

4. Theodore J. Leitereg, Dante G. Guadagni, Jean Harris, Thomas R. Mon, and Roy Teranishi (1971). "Chemical and sensory data supporting the difference between the odors of the enantiomeric carvones". J. Agric. Food Chem. 19 (4): 785. doi:10.1021/jf60176a035.

5. Lepola U, Wade A, Andersen HF (May 2004). "Do equivalent doses of escitalopram and citalopram have similar efficacy? A pooled analysis of two positive placebo-controlled studies in major depressive disorder". Int Clin Psychopharmacol 19 (3): 149–55.doi:10.1097/01.yic.0000122862.35081.cd. PMID 15107657.

6.Hyttel, J.; Bøgesø, K. P.; Perregaard, J.; Sánchez, C. (1992). "The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer". Journal of Neural Transmission 88 (2): 157–160.doi:10.1007/BF01244820. PMID 1632943.

7. Jaffe, I. A.; Altman, K.; Merryman, P. (1964). "The Antipyridoxine Effect of Penicillamine in Man*".Journal of Clinical Investigation 43 (10): 1869–1873. doi:10.1172/JCI105060. PMC 289631.PMID 14236210.

8. IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version: (2006–) "asymmetric induction".

9. Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2001). Organic Chemistry (1st ed.). Oxford University Press. ISBN 978-0-19-850346-0.Page 1226

10. Bauer, Eike B. (2012). "Chiral-at-metal complexes and their catalytic applications in organic synthesis". Chemical Society Reviews 41 (8): 3153–67. doi:10.1039/C2CS15234G.PMID 22306968.

11. a) Comprehensive Asymmetric Catalysis (Jacobsen, Pfaltz, Yamamoto), Springer, 1999; b) Catalytic Asymmetric Synthesis, (Ojima), Wiley, 2000.

12. M. Heitbaum, F. Glorius and I. Escher (2006). "Asymmetric Heterogeneous Catalysis". Angewandte Chemie International Edition 45 (29): 4732–4762. doi:10.1002/anie.200504212. PMID 16802397.

13. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, (Blaser, Schmidt), Wiley-VCH, 2004.

14. Compendium of chiral auxiliary applications (ed.: Roos, G.), Academic Press, New York, 2002.

15. Glorius, F.; Gnas, Y. (2006). "Chiral Auxiliaries – Principles and Recent Applications". Synthesis 12 (12): 1899–1930. doi:10.1055/s-2006-942399.

16. Evans, D. A.; Helmchen, G.; Rüping, M. (2007). "Chiral Auxiliaries in Asymmetric Synthesis". In Christmann, M. Asymmetric Synthesis – The Essentials. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. pp. 3–9.ISBN 978-3-527-31399-0.

17. IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version: (2006–) "Biocatalysis".

18. Faber, K. Biotransformations in Organic Chemistry, 4th ed., Springer-Verlag, Berlin 2000.

19. Schmid, A.; Dordick, J. S.; Hauer, B.; Kiener, A.; Wubbolts, M.; Witholt, B. (Industrial biocatalysis today and tomorrow). "Industrial biocatalysis today and tomorrow". Nature 409 (6817): 258–268.doi:10.1038/35051736. PMID 11196655.

20. Müller, Michael (7 January 2005). "Chemoenzymatic Synthesis of Building Blocks for Statin Side Chains". Angewandte Chemie International Edition 44 (3): 362–365. doi:10.1002/anie.200460852.

21. Berkessel, A., Groeger, H. (2005). Asymmetric Organocatalysis. Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 3-527-30517-3.

22. Special Issue: List, Benjamin (2007). "Organocatalysis". Chem. Rev. 107 (12): 5413–5883.doi:10.1021/cr078412e.

23. Gröger, Albrecht Berkessel; Harald (2005). Asymmetric organocatalysis – from biomimetic concepts to applications in asymmetric synthesis (1. ed., 2. reprint. ed.). Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 3-527-30517-3.

24. Dalko, Peter I.; Moisan, Lionel (15 October 2001). "Enantioselective Organocatalysis". Angewandte Chemie International Edition 40 (20): 3726–3748. doi:10.1002/1521-3773(20011015)40:20<3726::AID-ANIE3726>3.0.CO;2-D.

25. Notz, Wolfgang; Tanaka, Fujie; Barbas, Carlos F. (1 August 2004). "Enamine-Based Organocatalysis with Proline and Diamines: The Development of Direct Catalytic Asymmetric Aldol, Mannich, Michael, and Diels−Alder Reactions". Accounts of Chemical Research 37 (8): 580–591.doi:10.1021/ar0300468. PMID 15311957.

26. Organocatalysis—after the gold rush Søren Bertelsen and Karl Anker Jørgensen Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 2178–2189 doi:10.1039/b903816g

Apêndice

Excesso enantiomérico é o conceito que aplica-se a uma reação química em que são formados enantiômeros, indicando a diferença entre as quantidades de cada enantiômero produzido, sendo expresso em percentagem.

Excesso diasteriomérico por sua vez aplica-se a uma reação química em que são formados diasterômeros, indicando a diferença entre as quantidades de cada diasterômero produzido, expresso em percentagem.