Reação de Bischler-Napieralski

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A reação ou ciclização de Bischler-Napieralski é uma reação de substituição eletrofílica aromática intramolecular que permite a ciclização das β-ariletilamidas, como as β-etilamidas, com arenos ricos em elétrons, ou β-ariletilcarbamatoscomo e β-etilcarbamatos. Foi descoberta pela primeira vez em 1893 por August Bischler e Bernard Napieralski, em associação com a Basle Chemical Works (Trabalhos Químicos da Basiléia) e da Universidade de Zurique. A reação é principalmente utilizada na síntese de dihidroisoquinolinas (3,4-dihidroisoquinolinas), que podem posteriormente ser desidratadas para isoquinolinas. Permite de forma elegante a preparação de certos derivados de isoquinolina, com a ação de derivados acil de α-aril etilamina sob aquecimento com com agentes de condensação como pentóxido de fósforo (P2O5), cloreto de fosforila (POCl3), cloreto de zinco anidro (ZnCl2), etc, quando a desidratação ocorre, com a formação das isoquinolinas.[13][14][16]




O esquema geral da reação de Bischler-Napieralski.


Algumas características e observações[10][11][12]:


  • A ligação P=O é extremamente forte, e sua formação é frequentemente condutora da reaçao onde ela é possível. Para exemplos ver a reação de Mitsunobu, a reação de Vilsmeier (Vilsmeier–Haack) e a reação de Wittig.

  • Esta reação é intramolecular, resultando em um favorecimento entrópico sobre uma reação intermolecular.

  • Nesta reação uma força condutora para a perda de próton é o ganho de aromaticidade em um dos anéis.

  • Envolve um bom exemplo de substituição eletrofílica aromática intramolecular.

  • A substituinte doação de elétrons pode estar tanto entre como em qualquer das posições.

  • Para formar a quinolina, a síntese (ou reação) de Skraup é usada.


É uma reação conduzida também com a ação de um catalisador de paládio[10]:




Pode ser realizada sob a refluxo de tolueno[13][14]:


Como citado acima, pode ser conduzida pelo pentóxido de fósforo[15]:





Mecanismos



Um mecanismo para a reação de Bischler-Napieralski envolvendo um intermediário imina-éster.




Um mecanismo para a reação de Bischler-Napieralski envolvendo um intermediário nitrilium.



Dois tipos de mecanismos têm sido expostos na literatura para a reação de Bischler-Napieralski. O Mecanismo I envolve uma éster imina diclorofosforila intermediário, enquanto o Mecanismo II envolve um íon nitrilium  intermediário (ambas mostradas entre colchetes). Esta variação de mecanismos decorre da ambiguidade em relação ao sincronismo para a eliminação do oxigênio do carbonilo na amida de partida. No Mecanismo I, a eliminação ocorre com formação de imina após a ciclização, enquanto que no Mecanismo II, a eliminação do nitrilium produz o intermediário antes da ciclização. Atualmente, se crê que as diferentes condições de reação afetam a prevalência de um mecanismo em relação ao outro (ver as condições de reação).


Em certas referências, o Mecanismo II é ampliado com a formação de um cloreto de imidoílo intermediário produzido pela substituição do grupo cloreto ácido de Lewis pouco antes do íon nitrilium.


Como o nitrogênio da dehidroisoquinolina é básico, a neutralização é necessária para se obter o produto desprotonado.




De acordo com os estudos detalhados de Fodor e Nagubandi (Tetrahedron 1980, 36, 1279. DOI), a reação envolve um passo de desidratação inicial da amida seguido por uma ciclização. Fodor foi capaz de preparar sais imidoílo estáveis ​​à temperatura ambiente que formaram sais nitrilium após aquecimento suave, enquanto que a reação de Bischler-Napieralski necessita temperaturas elevadas para formar dihidroisoquinolinas. Um mecanismo que inclui sais nitrilium também apresenta a ocorrência de estirenos como produtos secundários, como será explicado posteriormente.[16]


Na desidratação, reagentes tais como PCl5, POCl3, SOCl2, ZnCl2 podem ser usados para propiciar a perda do oxigênio da carbonila. O uso de POCl3 conduz primeiramente à formação de fosfatos de imidoíla nas quais o fosfato é um um bom grupo removível. O uso de P2O5 ou a adição de P2O5  à uma reação com  POCl3 conduz a pirofosfatos, os quais são grupos removíveis ainda melhores.[16]




Para a ciclização, um areno ativado é necessário para efetuar o fechamento do anel à temperatura de refluxo, se o solvente é o tolueno. Alternativamente, xileno pode ser usado​​, e a reação assistida por microondas em dissolventes superaquecidos é também uma solução viável.



Equipamento para reações assistidas por microondas. - www.rsc.org


Uma das reações laterais mais importantes é a reação retro-Ritter que forma estirenos, que também é uma evidência dos sais nitrilium como intermediários:


Neste exemplo, a formação de um sistema conjugado favorece a reação de retro-Ritter. Uma possível solução está no uso da nitrila correspondente como solvente, a qual desloca o equilíbrio para o lado esquerdo, mas algumas nitrilas (R' diferente de metila) podem ser custosas.

Condições gerais e reagentes da reação


A reação de Bischler-Napieralski é realizada em refluxo em condições ácidas e exige um agente de desidratação. O cloreto de fosforila (POCI3) é amplamente citado e utilizado para esse fim. Além disso, o cloreto de estanho (IV) (SnCl4 ) e o eterato de trifluoreto de boro (BF3) tem sido utilizados com fenietilamidas, enquanto Tf2O (abreviatura de anidrido trifluorometanossulfônico [1]) e ácido polifosfórico (PPA, aka reagente de Eaton aka) tem sido utilizados com fenetilcarbamatos. Para reagentes carentes de doadores de elétrons de grupos no anel de benzeno, o pentóxido de fósforo (P2O5) e POCI3 em refluxo de são mais eficazes. Dependendo do agente de desidratação utilizado, a temperatura de reação varia entre a temperatura ambiente e 100 ° C.


Reações relacionadas e variações


São conhecidas várias reações que são relacionadas com a reação de Bischler-Napieralski. A reação de Pictet-Spengler procede de uma β-arilamina via condensação com um aldeído. A reação de Picter-Gams prossegue a partir de uma α-hidroxi-β-fenetilamida e culmina na isoquinolina através de condensação, em vez de desidrogenação.


Não estão documentadas variações da reação de Bischler-Napieralski, cujos produtos diferem em virtude tanto da estrutura do reagente inicial, da adaptação das condições de reação, ou ambos. Por exemplo, a pesquisa realizada por Doi e colegas sugere que a presença ou ausência de grupos doadores de elétrons na porção arilo de β-ariletilamidas e a razão de reagentes de desidratação influenciam os padrões de fechamento de anel através de substituição aromática electrofílica, conduzindo a duas possibilidades para os produtos (ver abaixo). Outras pesquisas sobre as variações na reação Bischler-Napieralski investigaram os efeitos de grupos nitro e aril acetal na formação do produto (para mais informações, ver referências).





No diagrama acima tem-se um exemplo de mecanismo e variação do produto na reação de Bischler-Napieralski é o tratamento de N-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-metoxibenzamida com POCI3, resultando na formação do produto normal, 7-metoxi-1-(4-metoxifenil) -3,4-di-hidroisoquinolina. O tratamento exclusivamente com P2O5 resulta numa mistura do produto normal e um produto inesperado, 6-metoxi-1-(4-metoxifenil) -3,4-di-hidroisoquinolina. A formação do produto anormal é atribuída à ciclização através do carbono ipso sobre o anel de fenilo para produzir um intermediário spiro.




Desenvolvimentos


Outra solução para a não ocorrência da  formação da reação de retro-Ritter foi recentemente apresentada por Larsen usando cloreto de oxalila para formar um intermediário N-aciliminium , então esta eliminação do grupo amida como nitrila é evitada.[29]



Em publicação recente de procedimento de síntese por Movassaghi, Tf2O (anidrido trifluorometanossulfônico) é usado na presença de 2-cloropiridina fornecendo uma reação de ciclodesidratação branda. Os autores sugerem que a ativação eletrofílica de N-alquilamidas podem conduzir a um íon nitrilium transiente altamente eletrofílico (ou aduto piridinium) que é capturado pelo anel areno.[30]




O procedimento em duas fases sobre o método relatado por Larsen e descrito por Movassaghi permite a transformação de uma ampla variedade de substratos em 3,4-dihidroisoquinolinas e a utilização de condições de reação mais brandas.





Publicações recentes


1.


Õbtem-se a conversão direta de várias amidas a derivados de isoquinolina e β-carbolina por ativação electrófila branda com anidrido trifluorometanossulfônico na presença de 2-cloropiridina. A ativação da amida à baixa temperatura seguida por ciclodehidratação sob aquecimento fornece os produtos desejados com tempos de reação em geral curtos. É notável o sucesso do uso de amidos não ativadas e derivados halogenados de fenetileno, amidas N-vinila e substratos opticamente ativos.[31]



2.


β-Feniletilamidas substituídas sofrem ciclização intramolecular de Bischler-Napieralski branda à 3,4-dihidroisoquinolinas em rendimentos bons a excelentes quando tratadas com brometo de bromotrifenoxifosfônio a temperatura de -60 ˚ C em diclorometano na presença de trietilamina. A reação prossegue sob condições muito brandas através dos brometos de imidoíla correspondentes.[32]



3.


Reações de Bischler-Napieralski ou Pictet-Spengler assistidas por microondas permitem a produção de variedades de isoquinolina substituídas. As tetrahidroisoquinolinas e dihidroisoquinolines produzidas podem ser oxidadas aos seus correspondentes análogos de isoquinolina. Uma via mais prática e eficiente de isoquinolinas C1-C4-substituídas envolve a preparação e ativação das isoquinolin-1(2H)-onas.[33]



4.


Produtos de reações de Pictet-Spengler e Bischler-Napieralski foram preparadas usando irradiação de microondas em suporte de sílica gel, sem solvente. As reações assistidas por microondas resultaram em melhor rendimento dos produtos desejados do que os preparados sob condições convencionais.[34]


5.


Eliminação do grupo amida como o nitrilo através da reação retro-Ritter é evitada num procedimento de Bischler-Napieralski modificado pela sua conversão num intermediário N-acilimínio com cloreto de oxalilo-FeCl3. A remoção do grupo de oxalilo em refluxo de ácido sulfúrico-MeOH fornece 3,4-dihidroisoquinolines com bons rendimentos.[35]



6.


O líquido iônico 1-butil-3-metilimidazoliumhexafluorofosfato ([bmim]PF6), à temperatura ambiente, é um solvente ambientalmente favorável para a preparação de derivados 3,4-dihidroisoquinolinas ativados através da ciclização de Bischler-Napieralski sob sob condições brandas, com excelente rendimentos e pureza dos produtos.[36]







Referências


1. David Crich and Mark Smith; 1-Benzenesulfinyl Piperidine/Trifluoromethanesulfonic Anhydride:  A Potent Combination of Shelf-Stable Reagents for the Low-Temperature Conversion of Thioglycosides to Glycosyl Triflates and for the Formation of Diverse Glycosidic Linkages; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123 (37), pp 9015–9020 - DOI: 10.1021/ja0111481 - pubs.acs.org


2.August Bischler, Bernard Napieralski (1893). "Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 (2): 1903. doi:10.1002/cber.189302602143.


3. Capilla, A. S.; Romero, M.; Pujol, M. D.; Caignard, D. H.; Renard, P. Tetrahedron 2001, 57, 8297.


4. Doi, S.; Shirai, N.; Sato, Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2217.


5. G. Fodor and S. Nagubandi Tetrahedron 1980, 36, 1279.


6. Ishikawa, T.; Shimooka, K.; Narioka, T.; Noguchi, S.; Saito, T.; Ishikawa, A.; Yamazaki, E.; Harayama, T.; Seki, H.; Yamaguchi, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 9143.


7. Wang, X.-j.; Tan, J.; Grozinger, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6609.


8. Kitson, S. L. J. Labelled Cmpds. and Radiopharm., 2007, 50, 290.


9. Lee, Jie J. (2007). Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications. Berlin, Heidelberg: Springer. doi:10.1007/978-3-642-01053-8. ISBN 978-3-642-01053-8.


10. Bischler-Napieralski - www.chem.ox.ac.uk

12. Boruch M.; Konwar D.J.; Org. Chem, 2002, Volume 67, Issue 20, 7138-7139


13. Quiranre J.; Escolano C.; Merino A.; Bonjoch J.; J. Org. Chem., 1998, Volume 63, Issue 4, 968-976


13. Bischler Napieralski Reaction - chemistry.tutorvista.com


14. Anne Marie Helmenstine; Bicschler-Napieralski Reaction - Bicschler-Napieralski Cyclization - chemistry.about.com


15. Bischler-Napieralski Reaction - www.chempensoftware.com


16. Bischler-Napieralski Reaction - Bischler-Napieralski Cyclization - www.organic-chemistry.org


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35. R. D. Larsen, R. A. Reamer, E. G. Corley, P. Davis, E. J. J. Grabowski, P. J. Reider, I. Shinkai, J.; A modified Bischler-Napieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquinolines; Org. Chem., 1991, 56, 6034-6038. - www.organic-chemistry.org


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