カフェインがコーヒーを代表する生理活性成分の一つであることは、疑う余地のないものである。単一の化合物としてのカフェインの作用と、混合物であるコーヒーの作用を同一に考えてはならないが、コーヒーにはその生理作用が現れるのに十分な量のカフェインが含有されているし、コーヒーの生理作用の多くをカフェインによって説明することが可能である。
カフェインは生体内に存在するアデノシンとよく似た構造の分子である。アデノシンは核酸（DNAやRNA）を構成する分子の一つであり、またアデノシン3リン酸（ATP）や環状アデノシン1リン酸（サイクリックAMP）という形で細胞内に存在し、細胞が活動するためのエネルギーとして働くことも古くから知られていた。近年、これに加えてアデノシンそのものが細胞の外で、細胞同士の情報を伝達する働きがあることが明らかになり、カフェインの作用には特に、この情報伝達系が関連していることが報告されている1, 2, 34。
アデノシンによる細胞間の情報伝達は、細胞表面にあるアデノシン受容体と呼ばれるタンパク質に細胞外のアデノシンが結合することで行われる。この受容体はアデノシン以外の分子とはほとんど結合しない（特異性を持つ）が、構造がよく似たカフェインはこの受容体に結合しうる。カフェインがアデノシン受容体に結合すると、その受容体にアデノシンが結合できなくなるため、本来伝達されるべきであった信号が伝わらなくなり、結果としてアデノシンの作用が抑制されることになる。アデノシン受容体はさまざまな細胞の表面に発現しているが、その中でも特に脳のドーパミン作動神経と呼ばれる興奮や覚醒状態を司る神経細胞には、A2A受容体（アデノシン2A受容体）が多く発現しており、普段はアデノシンがこの神経の働きを抑制している。これに対してカフェインが「抑制の抑制」を行うことによって、カフェインは中枢神経を興奮させる29。これが眠気覚ましや疲労感の軽減、計算や記憶能力の亢進などにつながる。さらにこの中枢神経の興奮によって交感神経系が興奮して、交感神経終末からのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の放出が上がり、血圧の上昇や代謝促進など、全身性にも興奮した状態になる。
この他、カフェインは高濃度では、フォスフォジエステラーゼと呼ばれるサイクリック AMP分解酵素を阻害することで細胞活動を高めたり、細胞内のリアノジン受容体（RyR）に作用して細胞質のカルシウム濃度を高めたり、骨格筋のカルシウムイオンに対する反応性を高めて運動負荷を低減させるなどの作用があり、これらが総合的に働くことでも総論に示したようなさまざまな急性作用を発現させる1, 2。
コーヒーの有害性を強調する人の中には、カフェインが医薬品であり毒性が高いことを指摘する人がいる。また環境問題を議論する人も、いわゆる環境汚染物質の毒性と比較するために「身近だけど毒性の高い物質」としてカフェインを取り上げて説明することがある。これらはしばしば「コーヒー（カフェイン）有害説」の根拠として用いられるが、実際のところはどうなのだろうか？
カフェインは確かに日本薬局方に収載された医薬品35であり、その半数致死量(LD50)は約200mg/kgである。この数値は「医薬品の中では」比較的高い部類に属するため、高濃度高用量のカフェインを含む（0.5%以上または一容器中に0.25mg以上）など、定められた基準値を超える医薬品については、薬事法上の劇薬として扱われている。これはまぎれもない事実である。しかし、これをもって単に「カフェインは劇薬である」と主張したならばそれは誤りであり、あくまで「高濃度高用量を含む医薬品」についてのことであると反論するべきである。また「劇薬」という用語はあくまで医薬品としての使用を前提としたものであるため、コーヒーを「食品として」扱う場合にはそもそも規制の対象外にあたる。また医薬品（ヒトに用いることが前提のもの）としては比較的毒性が強いカフェインも、「一つの化合物として」見ればその毒性はありふれた程度のものであるため、危険「物」としての毒物、劇物のどちらにも該当していない。あくまで医薬品としての規制であることに留意されたい。ただし近年、いわゆる健康食品を名乗る商品に対しても規制を強化すべきであるという論調が高まっているため、今後の動向については注目が必要だろう。だがいずれにしてもカフェインそのものを後から添加するなどせずに「普通の」コーヒーを扱っている限りは、このような規制について気にする必要はないと思われる。
ただし、医薬品であるかないか、劇薬であるかないかとは別の問題として、カフェインの摂取については量的な面で注意が必要でもある。カフェインを過剰に摂取する（1回1g以上）と頭痛や不安、振せん（手足の震え）など急性の副作用が現れることがあり、さらに過剰に摂取すると（5〜10g）生命に関わる場合があるとされる。ただしこの量については個人差も大きく、30g以上を摂取しても生き残った例や、重篤な肝機能障害がある人で1gの摂取で死亡した例も報告されている1, 2。なお、医薬品の場合は、過去に「極量」という、治療上の有用性と副作用の両方を考慮した「ほとんどの人にとって安全かつ適正な利用の上限値」が指標として設けられており、カフェインの場合一回極量が0.5g、一日極量が1.5gとされていた35。なお、眠気防止を目的とした場合のカフェイン含有製剤（眠気防止剤）については、近年、一回摂取量200 mg、一日摂取量500mgを上限として利用されている36。これらが「治療」という明確に意義がある場合の指標に当たると言えるだろう。「嗜好」という、これよりも意義の弱いものについてもこれ以下に抑えるのが安全であろうと考えられる。
コーヒー一杯あたりのカフェインの量にはばらつきが大きく、30〜150 mg/cup（平均100〜120前後）程度だと言われているが1, 22、この例から急性作用だけを考えれば、一回（ごく短時間のうち）に平均的なコーヒーを3〜4杯程度までは「ほとんどの人に安全かつ適正」で、5〜6杯からは副作用が表れる場合があると言えるだろう。一日あたりでは、この3倍程度が「極量」的な目安となるだろう。一方、長期間にわたってカフェインを摂取する場合、慢性的な副作用については、ほとんど問題がないと考えられている。特に中枢神経に対して、カフェインは耐性を生じないか、生じても部分的なものにとどまるため、「飲み続けているうちに効かなくなる」ことはほとんどないと言われている（そのように感じられる場合、例えば慢性的な睡眠不足などの別の原因が先に考えられる）。習慣性などについてはすでに総論で述べた通り軽微なものであり、例えば禁煙することに比べてカフェイン断ちははるかに容易である。一日300mg（3〜4杯程度）以上を常用している人では摂取を止めた際にカフェイン禁断頭痛を訴える場合があるが、これも数日で治まるため、医学上問題視されることは少ない。
このように、短期・長期のどちらの場合で見ても、「ほとんどの人が」「常識的な範囲内で」コーヒーを飲む場合には、カフェインの副作用が医学上大きな問題になることはない、と言っていいだろう。ただし、妊産婦ではカフェインの大量摂取と流産リスクの増加が指摘されている29など、人によっては摂取に注意が必要な場合がある。本稿の最後にまとめた「付記：健康な飲み方の目安」を参照されたい。
副作用などが気になるものの大量に飲みたいという人については、味覚的な問題はさておき、カフェインレス（デカフェ）の利用も勧められるだろう。なお近年「浅煎りはカフェインが多く、深煎りでは少ない」という話が流れているが、実際のところ豆自体に含まれるカフェインの減少量はわずか数%であるため22、薬理的には両者に違いがあるというのは大きな誤解である（ビタミンC1000mg入りの錠剤と1050mgの錠剤に大した違いがないことと同じである）。実際は豆自体の含有量のばらつきや使用する粉の量、抽出法の違いによる影響の方が大きいが、いずれも確実性に欠けるため、健康上の理由などからカフェインを避けたり減らしたりしながらコーヒーを楽しみたいのであればカフェインレスを利用するのがいちばん確実かもしれない。