結晶化不要のＸ線結晶解析

筆者が単結晶X線構造解析を始めたきっかけは，Tetrahedron Letters (1973)に速報した一対の異性体の構造の誤りをカナダの研究者に「N-C結合の束縛回転による回転異性体であること」を指摘され，前例がないため目で見る必要性を感じたからであった．当時，九州大学薬学部にSyntex社製四軸回折計の設置がすすめられ，薬品植物学研究室を中心に解析のための勉強が開始されていた．

実際に解析を初めて見ると， いろいろな課題があり， 本気で結晶学や計算機科学を勉強しなければならない事情に直面した．

    設置予定のＸ線回折計（四軸回折計）は，米国Syntex社が経口避妊薬の構造決定に使用し， 結晶学の専門家でなくとも解析ができると考え， 解析システムを世界的に販売することになったということであった． 日本では（株）日本分光が代理店を開設していた． ところが， その頃は今のようなパソコンはなく，四軸回折計を操作するには， 紙テープでプログラムをロードする必要があり， そのためにブートストラップローダをスイッチ（４個のスイッチの集合）の組み合わせで操作する必要があった．さらには， 米国の汎用計算機（IBM）は３２ビット仕様であり， 我国の国立大学大型計算機センターのメインフレーム（国策マシン）の３６ビットマシンとは互換性がなく， 収集した磁気テープを計算機センターに持って行き読み込ませるには専門家にビット換算のサブルーチンを組み込む手法を教えてもらう必要があった． さらには， どんな空間群にも対応できる汎用解析プログラム（FORTRAN）はなく， 天然物でよくみられるP21 21 21 専用と聞かされびっくり仰天した． ラセミ体である合成品が自由に解析できるようになるには， 大阪大学蛋白質研究所の直接法プログラム（MULTAN）が九大大型計算機センターに移植されるのを待つ必要があった．最初の投稿論文（二報）は1978年であった．二報とも他大学から解析を依頼された訂正論文であった．懸案の束縛回転の確認報告は1981年に実現した．

    このように，単結晶X線構造解析は，分子の三次元構造解析の最も信頼できる手法であるが，結晶化が大きな障害となってきた．私が二回目の私大定年退職した2010年頃には，ハード面では二次元検出器，ソフト面では高性能パソコンで解析できるまで進化していたが，結晶化がネックであるのは変わりなかった．

そのような事態を一変させたのは，東京大学藤田誠教授らが2013年に開発した「結晶スポンジ法」である．「結晶スポンジ法」は，結晶化を不要にした点で，構造解析に革命をもたらした．

超分子化学の分野で著名な藤田誠教授（工学部応用化学科）は，単純な化合物同士が自発的に組み上がり，複雑なシステムを形成する自己組織化の研究で数多くの業績を挙げている．その研究過程で，藤田教授らは金属イオンとある種の有機化合物が，自己組織化によって3次元的な格子状の結晶を作ることを見出し，長年研究を行ってきた．この種の結晶は内部に規則正しい空間を有しており，スポンジのような多孔質になっている．

構造解析したい化合物の溶液に，この「結晶スポンジ」を浸すと，化合物が内部の空隙に取り込まれ．一定の配置をとり整列する．これをX線結晶解析すれば，目的化合物の三次元構造がきれいに解明できる．試行錯誤しながら時間のかかる結晶化というプロセスを経る必要がなく，極めて微量の試料（数十ナノグラム）でも分析が可能であるという．資料に記載されているグアイアズレン（Guaiazulene）は融点（mp 31-33 °C）が低いため，通常の単結晶Ｘ線解析の報告は存在じない．

この結果は，2013年に「Nature」誌に掲載され，「革命的な分析手法」と紹介され，科学界に衝撃をもって迎えられた．

結晶スポンジ法は，「種々の配座をとる分子が偶然に同じ方向を向ききれいに並ぶのを待つのではなく，飛行機の座席のように指定された椅子に座ってもらえばよい」という原理である．こうしたグリッド状の結晶は「金属有機構造体」（Metal-Organic Framework; MOF）と呼ばれ，世界中で研究競争が繰り広げられている．開発当初は，認識率は２〜３割と低かったが，ホストの形状，静電相互作用等の改良が加えられ，最近では結晶化しないイソプレン（bp 34℃）のような沸点の低い液体にも適用することのできるホストが開発されている（参考資料の解析例を参照）．

私の経験では，単結晶Ｘ線解析では10ミリグラム程度必要であったが，結晶スポンジ法では1マイクログラム(100万分の1グラム)ほどでX線構造解析ができるようになった．現在は，さらに進んで0.01マ イク ロ グ ラムほどでも解析が可能になっているらしい．分取液体クロマトグラフィーを併用することで医薬品の代謝産物などの微量物質の解析が進むことによって，薬物の理論設計が可能になるはずである．

東京大学卓越教授の藤田誠教授は，2024年ノーベル化学賞の候補に挙げられていたが，実現しなかった．

参考資料

1)  結晶スポンジ法  結晶化不要のX線結晶解析（東京大学） 掲載日：2013年12月10日  図の引用元

2)  第１報の詳細

X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes

Yasuhide Inokuma, Shota Yoshioka, Junko Ariyoshi, Tatsuhiko Arai, Yuki Hitora, Kentaro Takada, Shigeki Matsunaga, Kari Rissanen & Makoto Fujita 

Nature, volume 495, pages 461–466 (2013)

追補資料に記載されている化合物（CCDC登録番号）

The X-ray crystallographic coordinates for structures reported in this paper have been deposited at the Cambridge Crystallographic Data Centre, under deposition numbers CCDC 910380, 910381, 910382, 910383, 910384, 910385, 910386, 910387, 910388, 910389, 910390, 910391, 910392, 910393 and 910394. 

CCDCに登録されている抱接化合物一覧
  登録番号と識別名，化合物名（ホスト， ゲスト）， 空間群， 格子定数，
910380

REXGAE : catena-[octakis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-dodecakis(isothiocyanato)-hexa-cobalt(ii) tetrakis(cyclohexanone) clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/m (12), Cell: a 37.318(6)Å b 37.293(6)Å c 26.388(5)Å, α 90.00° β 134.988(2)° γ 90.00°

910381

REXFUX : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) isoprene clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 35.060(4)Å b 14.7672(16)Å c 30.527(3)Å, α 90.00° β 101.0880(10)° γ 90.00°

910382

REXFOR : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 7-isopropyl-1,4-dimethylazulene clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 34.644(6)Å b 14.879(3)Å c 30.836(6)Å, α 90.00° β 101.787(2)° γ 90.00°

910383

REXFIL : catena-[bis(bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii)) 7-isopropyl-1,4-dimethylazulene clathrate unknown solvate]

Space Group: C c (9), Cell: a 34.576Å b 14.884Å c 30.646Å, α 90.00° β 101.17° γ 90.00°

910384

REXFEH : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 4-nitrobenzaldehyde clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 35.602(11)Å b 14.879(5)Å c 30.538(10)Å, α 90.00° β 103.153(4)° γ 90.00°

910385

REXFAD : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 2,6-di-isopropylaniline clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 35.752(9)Å b 14.774(4)Å c 30.594(7)Å, α 90.00° β 101.647(4)° γ 90.00°

910386

REXDUV : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) hemikis(3-phenylacrylaldehyde) clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 34.847(4)Å b 14.7560(16)Å c 30.740(4)Å, α 90.00° β 102.007(2)° γ 90.00°

910387

REXDOP : catena-[tetrakis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-dodecakis(iodo)-hexa-zinc(ii) bis(4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) clathrate unknown solvate]

Space Group: P 1 (2), Cell: a 14.907(5)Å b 18.608(6)Å c 32.920(11)Å, α 103.269(4)° β 93.089(4)° γ 108.970(4)°

910388

REXDIJ : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 9-bromophenanthrene clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 35.862(5)Å b 14.902(2)Å c 31.358(5)Å, α 90.00° β 102.694(2)° γ 90.00°

910389

REXDEF : catena-[tetrakis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-dodecakis(iodo)-hexa-zinc(ii) (dimethyl cubane-1,4-dicarboxylate) clathrate unknown solvate]

Space Group: P 1 (2), Cell: a 14.952(9)Å b 18.584(11)Å c 32.756(19)Å, α 104.933(8)° β 102.349(7)° γ 111.615(8)°

910390

REXDAB : catena-[octakis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-tetracosakis(iodo)-dodeca-zinc(ii) pentakis(3,5a,9-trimethyl-3a,5,5a,9b-tetrahydronaphtho[1,2-b]furan-2,8(3H,4H)-dione) clathrate cyclohexane unknown solvate]

Space Group: P 21 (4), Cell: a 32.866(5)Å b 14.853(2)Å c 34.850(6)Å, α 90.00° β 105.848(2)° γ 90.00°

910391

REXCUU : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) hemikis(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetramethoxy-4H-chromen-4-one) clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 34.562(8)Å b 14.950(4)Å c 30.348(7)Å, α 90.00° β 100.119(3)° γ 90.00°

910392

REXCOO : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,5,6,7,8-pentamethoxy-4H-chromen-4-one clathrate unknown solvate]

Space Group: C c (9), Cell: a 34.534(6)Å b 15.028(3)Å c 31.197(6)Å, α 90.00° β 101.215(3)° γ 90.00°

910393

REXCII : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 5,6,7,8-tetramethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 34.103(6)Å b 14.767(3)Å c 30.700(6)Å, α 90.00° β 99.802(2)° γ 90.00°

910394

REXCEE : catena-[tetrakis(μ3-2,4,6-tris(4-pyridyl)triazine)-dodeca-iodo-hexa-zinc hemikis(miyakosyne A) clathrate]

Space Group: C 2 (5), Cell: a 34.804(3)Å b 14.8607(11)Å c 31.624(2)Å, α 90.00° β 102.0830(10)° γ 90.00°

REXFOR : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc(ii) 7-isopropyl-1,4-dimethylazulene clathrate unknown solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 34.644(6)Å b 14.879(3)Å c 30.836(6)Å, α 90.00° β 101.787(2)° γ 90.00°

LABMUZ : catena-[bis(μ3-2,4,6-tris(Pyridin-4-yl)-1,3,5-triazine)-hexakis(iodo)-tri-zinc cyclohexane guaiazulene solvate]

Space Group: C 2/c (15), Cell: a 35.0725(6)Å b 14.8911(3)Å c 30.9658(6)Å, α 90° β 101.956(2)° γ 90°

(2024.10.12)