教育・研究

学位論文と断捨離（別掲）

熊本大学薬学部の研究室で卒業研究を指導した学生が，論文博士の学位取得のため，病院薬剤師を辞めて熊 大に研究生で在籍し研究を続けている．このようなケースは私の研究室では二人目である．病院薬剤師だから臨床に関する研究と思う人が多いと思うがそうでは ない．完全に基礎系の仕事である．合成，単結晶Ｘ線解析，分子軌道計算等を駆使して結晶抱接体の分子認識に関する研究を行っている．私の退職後は，後任の 教授が丁寧に指導してくれているので，安心して完成を待っている．彼は修士課程に進学していないのでその分の研究実績が必要でなる．研究生に在籍し投稿論 文を作るため苦労している様子を見ていると学位取得にまつわるいろいろなことを思い出す．

博士論文発表自体は最終試験であり，発表後の質疑応答を受けて後日研究科委員会で投票が行われる．その結果で最終的に学位が認められるわけだが，いつの まにか発表が終わったら印刷した学位論文の冊子をもって各研究室の先生方に配って回るようになった．貰う方も当たり前のように挨拶に応えて労を労う始末で ある．もともと遠方の会社に勤めている人は何度も足を運べないので，論文発表会の当日，論文冊子を配るようになったものと思われる．最終試験でドジをやる こともあるかもしれないが，予備審査で十分に精査されているので最終試験は形式的なものになってしまっていると言っても過言ではない．

九州大学で，論文博士公聴会を聴きに行って珍しい経験をしたことがある．会場に行ったら審査員（主査，副査），スライド係，時計係のほかは，発表を聴く 人間は私一人だけだったという経験である．学位申請された方が熊本県出身だったため「同郷のよしみ」で聴きに行ったということである．講演の内容は無菌蛇 口の開発に関する研究であり，学位取得後ある国立大学附属病院の薬剤部長に就任された．最近，熊本大学の公聴会を聴きに行ったら同じようなことがあった． 聴く人がいない論文発表会というと何となく惨めな感じだが，そうでもない．研究室に在籍している院生の発表会の場合も研究室関係者を除くと外部の人間はほ とんど居なくて審査員だけということがある．それだけ修士や博士の論文発表会が多くなり，内容が細分化され興味がうすれてきたことも事実である．研究科委 員会で投票するためには，教授，助教授全員が公聴会に出席していなければならないはずであるが，それは原則にすぎない．主査の意見を聴いて合否を判断する ということが普通になっている．

ある時，化学系の論文発表会があった．発表した本人が一通り挨拶回りをした後，再び訪ねてきた．先に挨拶に行ったある教授室の前を通ったらゴミ箱に博士 論文が捨ててあったそうである．かなり時間が経ってから廃棄することとどこが違うかと聞かれると答に困るが断捨離もここまでやれば立派である．その教授の 部屋はいつも綺麗に片付いていた．論文発表会を聴くことも論文冊子体を持つことも断捨離の対象になってしまっているということである．(2011/12 /30)

追記

◯一昔前までは，地方大学には大学院が設置されておらず，博士になるには長い間研究し，目処が立つたら博士課程が設置されている大学に研究生として最低１ 年間くらい在籍し，そこの教授とコネを作り，共著論文を作る必要があったと聞いたことがある．ところが昭和５０年頃になるとどんどん博士を作るようになっ た．以前の論功行賞的なものではなく研究者としての出発点に立ったことを意味するようになった．

◯最近届いた九大薬友会の名簿をもとにグラフを描いてみた．修士入学者の最高は８０ 名に近い．修士課程の在校生の数は２年生６５名，１年生４９名，博士課程は２５（１年生），２２（２年生），２１名（３年生）である．最近の減少傾向はは ６年制課程設置の影響を受けているものと考えられる．多くて１０名の時代は遙か昔のこととなってしまった．

「自発光性夜光塗料」としてはトリチウム，プロメチウム，ラジウムが時計用 に使われていたが，発がん性など危険性の高いラジウムは時計では使われなくなった．１９９０年代までは，欧米ではトリチウムが，日本ではプロメチウムが使 用されてきた．しかし，最近は放射性物質を含んでいる「自発光性夜光塗料」に代わって，安全で発光塗料の塗布量の制限がなく，かつ耐久性の優れた「長時間 残光の蓄光性夜光塗料」に切り換わった．「蓄光性夜光塗料」は放射性物質を含まないにもかかわらず外部からの光を短時間で貯え，３〜８時間も発光を持続す る．

学部学生時代、そのような実習が薬学とどのように結び付くかは判然としなかったが、その後あちこちの薬学部で放射薬品化学研究室 が誕生した． ところが，このところ学部改変の際に放射化学研究室を改組する動きが進んでその名前の研究室を見付けることができない薬学部も多くなった． 原発事故の後処理がずっと続くことを覚悟しなければならない現在，人間に対する安全性及び地球の環境問題を課題とする薬学でそのようなことでよいのだろう か．

５０年前にガイガーカウンターを使った実習を薬学部で行った先生達は先見の明があったのかもしれない．特に私にとっては九州大学でX線回折計が導入された際たいへん役に立った．(2011/12/12)

追記

私立大学薬学部に勤めている後輩の衛生化学の教授が，原発事故をうけて急遽放射線に関する具体的説明を追加講義したところ，試験前に学習範囲が増えると学生に文句を言われたそうである．

参考までに，６年制薬学教育モデルコアカリキュラム に出てくる放射線，放射能に関する項目を以下に示した．小さな項目として散見される．

 C 薬学専門教育

【物理系薬学を学ぶ】

C1 物質の物理的性質

(1) 物質の構造

物質を構成する基本単位である原子および分子の性質を理解するために、原子構造、分子構造および化学結合に関する基本的知識と技能を修得する．

①化学結合、②分子間相互作用、③原子・分子、④放射線と放射能

[生物系薬学を学ぶ]

[健康と環境]

Ｃ12 環境

人の健康にとってより良い環境の維持と向上に貢献できるようになるために、化学物質の人への影響、および生活環境や地球生態系と人の健康との関わりについての基本的知識、技能、態度を修得する。

(1) 化学物質の生体への影響

有害な化学物質などの生体への影響を回避できるようになるために、化学物質の毒性などに関する基本的知識を修得し、これに関連する基本的技能と態度を身につける。

①化学物質の代謝・代謝的活性化、②化学物質による発がん、③化学物質の毒性、④化学物質による中毒と処置、⑤電離放射線の生体への影響、⑥非電離放射線の生体への影響

[薬学と社会]

C18 薬学と社会

社会において薬剤師が果たすべき責任、義務等を正しく理解できるようになるために、薬学を取り巻く法律、制度、経済および薬局業務に関する基本的知識を修得し、それらを活用するための基本的技能と態度を身につける。

(1) 薬剤師を取り巻く法律と制度

患者の権利を考慮し、責任をもって医療に参画できるようになるために、薬事法、薬剤師法などの医療および薬事関係法規、制度の精神とその施行に関する基本的知識を修得し、それらを遵守する態度を身につける。

①医療の担い手としての使命、②法律と制度、③管理薬、④放射性医薬品

資料 「薬学教育モデル・コアカリキュラム」Excel版

大震災で薬学会中止（別掲）

大震災のため日本薬学会年会が中止になったという話を聞いた際，開催地が静岡なら仕方ないかなと思った．しかし完全に中止となると問題がある．学会によってはインターネットを使った学会を開くところもあるようである．

以前，国際ヘテロ環学会がインターネット上で開催され，参加したことがある．今回のような代替の学会ではなく最初からインターネットを利用した電子学会であった．一定期間講演スライドあるいはポスターをホームページ方式で掲載し，ディスカッションボードやメール等で質疑を行うものであった．現在でも下記のURLにアクセスすれば見ることができる．

Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry    1996年    1998年

せっかく学会に向けてがんばってきた院生，学生等の若い人達に発表の機会を与えないのはおかしいと言ったら，観光が半分，開催しなくても支部例会などでも発表しているので影響はないと言った人がいるが，観光目的なら尚更自粛ムードを払拭するのによいという考え方もある．中止にはなったが学会発表したことにする措置がとられるとのことである．一言で言えば，学会本部に電子学会の発想と対応能力がないということらしい．

各発表者が所属学部のホームページに掲載すれば，大会本部は大会プログラムにリンクを張るだけでよい．今からでも遅くはないと思う．

投稿論文の引用は適切か（Chem. Pharm. Bull.の場合）（別掲）

日本薬学会の欧文誌 Chem. Pharm. Bull.の電子版最新号を見ていたら，どこかで見たような気になる論文があった．

以前，論文で扱っている化合物と同じ化合物について構造活性発現機構について考察した論文がアメリカ化学会のJ. Org. Chem.に掲載されていたので，目に留まったわけである．ところが，Chem. Pharm. Bull.の論文では，まったく触れておらず引用すらされていない．引用論文を見ると，他の研究者の論文は１報もなく自分たちの論文だけである．査読の 際，その領域に通じた審査員ではなかったのであろう．それにしても投稿者のみならず審査員にも問題がありそうである．

今回の著者等が記載している研究内容（キーワード等）で化学系データベースを検索したら，一発で関連研究がリストアップされる時代である．今回は，自宅 からGoogleで検索してみたが，関連論文のJ. Org. Chem.や Tetrahedron のAbstract（図入り）が見つかった．

以前，Diels-Alder付加体がclathrate（結晶包接体）形成能を有することをTetrahedron Lettersに速報として最初に投稿した際，レフェリーから関連研究の引用論文の不備を指摘されたことがある．新規性の裏付けとして，総説等の引用が必 要であるということであった．このような指摘が可能なのは，Tetrahedron Letters等は学会誌とは異なるため学部の垣根を越えた広領域の専門家が審査員として確保できているためである．

このようなことでは Chem. Pharm. Bull.の質的向上は期待できそうにない．外国の大学図書館ではますます読まれなくなってしまうだろう．

［一言］ 投稿者は新規性を前面に打ち出して投稿するわけであるから，その妥当性を判断するのがレフェリーや編集員の役割と思うが，データベースで調べることもせず 手を抜いているようである．ある編集員によると，最近は明らかに英文チェックを受けていないと考えられる論文もあるとのことである．

（平成２２年６月２６日）

単結晶の依頼解析をやって良かったこと， 悪かった？こと（別掲）

単結晶Ｘ線解析解析を始めた1970代の話しである．Ｘ線解析の専門家ではない有機化学者が解析できるようになっても， 大型計算機利用の敷居が高く， 解析を依頼されることが多くあった．

解析に先立って， 話を聞くと解析する必要があるものばかりであり， なるべく引き受けたかったが， 研究室分が多く最少に絞らざるを得なかった．

研究室分と書いたが， それにはそれなりの意味がある． 田口教授の後任として名古屋大学工学部から兼松教授が赴任したが， 解析待ちのサンプルを数多く持ち込んで来た．

サンプルの中には一流国際誌に報告済みのものもあった． 解析してみると， NMRスペクトルによる構造とは異なるものが多く， 解析結果を報告するのに苦労した．

典型的な例は J. Org. Chem. に報告された phencyclone と azepine の反応がある． 熱禁制の６π＋２π反応が惹起したと報告されていたが， 実際は phencyclone が２π， azepine が４πで反応したものであった． その後， この反応は phencyclone が４π， azepine が２πで反応した後， Cope転位したものであることを明らかにすることができた． 同類の反応成績体で構造がはっきりしないものとして， diazacyclopentadienone と azepine の付加体があり， 生成経路も前者と同じと結論を出すことができた． 両方の付加体とも淡黄色の結晶であり， enone 構造が示唆されたが， それを無視して結論を出していた．

熊大への異動直前に解析した化合物は， 英国の化学者に構造の誤りを指摘されたものである．合成したグループはすでに他大学へ転出していたため，私のグループが 急遽解析した． 結果的には， これも化合物の色を無視した結果であった． 本化合物は， dialkylthiodiazathiophene を酸化して thiophene dioxide として， fulveneと反応させ， 世界で初めて diazaazulene を合成したとして Chem. Commun. に報告されたものであった． ４π＋６π付加の後， 脱SO2反応が起り azulene を生成すると推論していたが， thiophene dioxide は生成しておらず， 当然アズレン骨格ではなかった．

そのほか， 他研究室の化合物をいくつか解析したが， X線解析を行うまでもない化合物が多く， いまだに報告にもなっていないものがある．

構造が間違っていると， 感謝されるどころか， 恨まれるような気分になることがあった．被害妄想だろうか．

［一言］ 当時は測定料金， 計算費用とも高額であり． 現在のように気軽に測定できなかっただけに， 構造が違っていると解析結果の報告に気を遣ったものである． 関係者には，暴きに聞こえるかもしれないが，後学のためにご容赦願いたい.

Ｘ線解析を始めた理由（”四軸回折計が設置されていなければ武田研究所に頼むんだが”の一言）（別掲）

私が単結晶Ｘ線解析Ｘ線解析を始めた理由は恩師 田口胤三教授の一言に始まった．

1970代の初め， カナダの学者が， CMRを駆使して， 我々が速報したインドールダイマーの構造が間違っていることを指摘してきた．

当然， 単結晶Ｘ線解析で確認する必要がある．ところが， 九州大学薬学部に四軸回折計は導入されたもののまだ軌道に乗っていなかった． それまでＸ線回折はその道の専門家が実施するのが常識であり， 植物化学研究室（川崎，古森）を中心に勉強中であった．

田口教授は武田製薬の研究所に大きなコネを持っていたので， そこに解析を依頼することを考えたようである． しかし， 寸前になり断念したと話してくれた． 「九州大学薬学部に機器が設置されていなければすぐに依頼しただろう」とも言っていた．

実際に解析を初めて見ると， いろいろな問題があり， 本気で結晶学や計算機科学を勉強しなければならない事情に直面した．

設置されているＸ線回折計（四軸回折計）はSyntex社が経口避妊薬の構造決定に使用し， 結晶学の専門家でなくとも解析ができると考え， 解析システムを世界的に販売することになったということであった． 日本では日本分光が代理店を開設していた． ところが， その頃は今のようなパソコンはなく，四軸回折計を操作するには， 紙テープでプログラムをロードする必要があり， そのためにブートストラップローダをスイッチ（４個のスイッチの集合）の組み合わせで操作する必要があった．

さらには， 米国の汎用計算機（IBM）は３２ビット仕様であり， 我が国の大型計算機センターのメインフレーム（国策マシン）の３６ビットマシンとは互換性がなく， 収集した磁気テープを計算機センターに持って行き読み込ませるには専門家にビット換算のサブルーチンを組み込む手法を教えてもらう必要があった． さらには， どんな空間群にも対応できる解析プログラムシステムはなく， 天然物でよくみられるP21P21P21専用と聞かされびっくり仰天した． ラセミ体である合成品が自由に解析できるには， 大阪大学蛋白質研究所の直接法プログラム（MULTAN）が九大計算機センターに移植されるのを待つ必要があった．

九大教養部の物理学研究室の上田， 河野の両先生を知ったのはそのような必然性によるものであった． その後， いろいろな問題に遭遇するが， 両先生に相談し， 簡単な会話のみで解決するには， かなりの勉強が必要であり， 結晶学， fortran言語， 計算機システムのハードウエア， ソフトウエアなど多岐に亘った．

そこまで勉強すれば， 分子計算やデータベース等に手を出すのにそんなに抵抗は感じなかった． フロンティア軌道論， 情報処理学等の授業なども原点はＸ線解析を始めたことにあることは否定できない．

何が幸いするは予測できない典型的な例である．

［一言］ 何が幸いするかという見方とは逆に何が災いになるかは紙一重である．

スペースシャトルと単結晶

スペースシャトルがいよいよ引退するとのことである．

１９８１年にコロンビアが最初のひこうに成功して以来３０年経った．

現在， 日本の女性飛行士が飛行中であるが， １回の飛行に４５０億円かかるそうである．

薬学・化学との関連を考えてみた． 当初， 予算獲得の目的もあったためか， いろいろバラ色の研究提案がなされた． 医薬品開発関連で記憶に残っているのは， 宇宙空間に於ける蛋白質の単結晶作成である． タンパク質は， 高分子量で， また軟らかいため， 重力の影響で構造が歪み易くきれいな単結晶が得にくい． これを解決するために， 強磁場中や， 微小な重力環境での結晶作製が試みられている． 特に， 宇宙ステーションでは， 重力が無いため地上と異なり， 簡単に良質な結晶が作れるというものであった．

その成果が掲載されているホームページがある．

高品質タンパク質結晶生成プロジェクト クリック

フライトの度に成功率が高くなっているとコメントしている． 論文公表につながった数は， 第一回では3/36， 第五回では13/36である． 分解能は確かに高くなっているが， 地上でも解析できているのも事実である．

例１ 1.7Å→1.28Å

(財)大阪バイオサイエンス研究所

睡眠およびアレルギー反応に関係するプロスタグランジンD2の合成酵素（造血器型）。宇宙で高品質結晶（地上1.7Å⇒宇宙1.28Å）が生成し、構造解析に貢献。

例２ 1.08Å→0.88Å

JAXA／JSF／(株)丸和栄養食品

結晶化溶液にPEG8000を添加して粘性を高めることにより、宇宙で超高分解能（0.88Å）を示す結晶が得られた。SPring-8 BL12B2にてデータ取得。

超大国の米国ですら経費に頭が痛いようである． 得られるデータと費用との兼ね合いを考える時期と思うが， いかがなものであろうか．

［一言］スペースシャトル計画の歩みは， 事故等のため非常に遅くなってしまった． ３０年の間に地上でもそれなりに良質の結晶が作れるようになった．

合成化学者は植物を種から栽培すべし

全国のほとん どの薬学部， 薬科大学には薬用植物園がある． かなりの薬が植物由来の化合物であり， その合成は有機化学者の重要な永遠の命題である． 薬用植物園の役割は言うまでもないが， 合成化学者に植物体内の合成のすばらしさを意識させるような教育は十分ではない．

若い時は時間的余裕がなく， また住宅事情のため， 植物を育てることはなかった． 歳をとり， 園芸に興味を持つようになると， 毎年， 植物の合成能力のすばらしさに驚嘆させられる．

ひと頃， biomimeticに合成を見直すことが提唱された． 最近はそれが当たり前になり殊更に言わなくなったのであろうか． 小生も九大で別のグループが天然物の全合成をやっているのを横でみる機会があった． また， 担当している院生， 学生の不満や意見を聞かされることがあった． 彼らはバケツ一杯の原料から数ミリグラムの目的物を得て， 全合成達成と称して喜んでいた． 合成途中では低収率の段階もあるし， 省資源， 省エネルギーとは到底言えないような反応条件がいくつも存在する．

植物は， きわめて緩和な条件で複雑な化合物を立体選択的に合成する． 植物の生合成過程は， 合成戦略の考え方に重要なヒントを与えてくれるので， 若いうちに植物を種から育て超自然的な手法の一端に触れることを勧めたい．

［一言］酵素反応は有機反応とは異なるという観点から参考にならないという研究者が居るが， それは古い考え方である．