העדות הקדומה ביותר לקיום האדם הקדמון בעמק החולה, מלפני כ-790,000 שנה, נמצאה ליד גשר בנות יעקב, שם נמצאו שרידי כלים אופייניים לתרבות האשלית, וכן שרידים רבים של עולם החי והצומח מתקופה זאת (עצמות פיל, יחמור, דגים, שרידי סרטנים, זרעים, פירות ועוד). תושבי עמק החולה באותה תקופה השתייכו ככל הנראה למין הומו ארקטוס. תרבות זו הייתה במקום עוד לפני היווצרות מחסום הבזלת, ושכנה כנראה על שפת האגם הקדום במפלסו הנמוך, כ-50 מ' מעל פני הים. ליד מעיין ברוך בצפון העמק נמצאו כלים המעידים על תרבות אשלית מאוחרת יותר, בגובה כ-230 מ' מעל פני הים, סמוך לגדת האגם בתקופת מפלס השיא שלו (200 מ').
שרידים פרהיסטוריים מאוחרים, של יישובים קבועים יותר מהתקופה האפיפלאוליתית, נמצאו באתר עינן (התרבות הנאטופית) וגובהו (80 מ' מעל פני הים) מעיד כי פני האגם באותה עת היו גבוהים רק במעט ממפלסו במאות השנים האחרונות. בעינן נתגלו מבני אבן, קבורות רבות ותרבות חומרית עשירה, שגילם כ-11-15 אלפי שנים לפני זמננו. באתר ביסמון נמצאו שרידי כפרים חקלאיים גדולים מהתקופה הנאוליתית הקדם קרמית ב', לפני כעשרת אלפים שנה. במדרונות הגולן בשולי העמק פזורים דולמנים המעידים על תרבות נאוליתית.
תל אנפה - מבט מדרום על רקע החרמון
בתקופות הברונזה והברזל היה יישוב צפוף למדי בעמק החולה, דבר הבא לביטוי בתלים רבים ובהם שרידים מתקופות אלה. מרבית התלים נמצאו סמוך לחופי האגם או לנחלים הנשפכים אליו, בשולי העמק המזרחיים והמערביים, וכן באזור המדרגות בצפון העמק. במישור העמק בלטו שלושה תלים הגבוהים מסביבתם ב-5 עד 10 מ' – תל אנפה, ממערב לקיבוץ שמיר של ימינו, תל נעמה ממערב לכפר בלום, ותל רון, סמוך לעמיר. הקו המקשר בין שלושתם היה כנראה גבולו הצפוני של אזור המעבר (המוצף בחורף ונוח לעיבוד בקיץ), וכל אחד מהם היה ממוקם סמוך לאפיק נחל: תל אנפה על גדת נחל קליל, תל רון על הירדן ותל נעמה על נחל עיון.
האגם, הביצה והמישור החרוץ באפיקי נחלים הקשו על התחבורה לרוחב העמק, כך שדרכי המעבר היו רק בשוליו, לאורך מדרונות ההרים. דרכי הרוחב היחידות עברו מדרום לעמק – בין חצור לגשר בנות יעקב – ומצפון לו, בין בקעת עיון לבניאס. כתוצאה מכך לא היה בעמק החולה צומת דרכים שהתפתח לעיר חשובה, והערים החשובות באזור בתקופה הכנענית היו בשוליו או מחוץ לגבולותיו: חצור, קדש, ואבל בית מעכה. העיר ליש (כיום תל דן) מתוארת בתנ"ך (שופטים י"ח) כארץ רחבת-ידיים אשר אין בה מחסור, אך בגלל היותה מרוחקת מצידון ומנותקת מיתר תושבי האזור, נכבשה בקלות על ידי שבט דן. מלבד דן, התרכזה ההתנחלות הישראלית בעיקר באזור ההר, ואין עדויות ליישוב עמק החולה בתקופה זו.
ממאות השנים שבין גלות בבל לתקופה ההלניסטית אין כמעט שרידי יישוב בעמק החולה. בתקופה ההלניסטית הוקמו בצפון מזרח העמק, ליד מקורות הירדן, הערים פניאס, אנטיוכיה (דן) ודפנה. שרידי חרסים הלניסטיים נמצאו גם בתל אנפה, ונראה שבתקופה זו שוב עובד העמק באינטנסיביות באמצעות רשת השקיה מתוכננת.
בעקבות כיבוש הגליל על ידי אלכסנדר ינאי הפכו יישובי העמק ליהודיים, אם בגלל התגיירות או בשל התיישבות יהודים מעולי בבל, שהיו בעלי נסיון בשיטות השקיה. בתלמוד נזכר יישוב יהודי בבניאס, דן, מלחיה (מלאחה – עינן) ותלה (תליל, ליד חולתה של ימינו). כן נזכר בתלמוד האורז המגודל ב"חולתא" (ירושלמי, דמאי, דף ז, א פרק ב הלכה א). בשלהי התקופה הביזנטית הידלדל היישוב היהודי בעמק החולה ובגליל כולו.
בימי הביניים ידע העמק עליות וירידות. במאה העשירית שגשגה העיר בניאס והייתה בה גם קהילה יהודית. העמק הושקה בתעלות מים וגידלו בו אורז וכותנה. תושבי האזור הסמוך לביצה רעו בה בקר ותאויים (ג'מוסים), וקלעו חבלים ומחצלאות מגומא. מקור מהמאה ה-12 מספר כי אדמות העמק חולקו בין תושביו המוסלמים והנוצרים, שחיו בו בשלום על אף היריבות בין הערבים לצלבנים. אולם עם פלישות המונגולים מאמצע המאה ה-13, חרב היישוב החקלאי בחולה ובמשך מאות שנים לא התחדש כיישוב קבע, בשל חוסר ידע בהשקיה ובניקוז ועקב פשיטות של בדואים מעבר הירדן. הכפר אל-ח'אלצה הופיע ברשימות מס עות'מאניות מסוף המאה ה-16, אולם ננטש מאוחר יותר ויושב שוב במאה ה-19.
המסגד של אל-ח'אלצה, כיום המוזיאון לתולדות קריית שמונה
בראשית המאה ה-19 לא היה יישוב קבע בעמק החולה, ורוב שטחו לא היה מנוקז ומעובד. מדיווחיהם של נוסעים וחוקרים שסיירו באזור בתקופה זו עולה, כי יושבי העמק המעטים היו בדואים מהחורן וכפריים מהרי הגליל, שירדו לעמק לרעות בו צאן או לגדל בו גידולי קיץ. מעט הכפרים היו בנויים בקתות גומא וכמעט לא נמצאו בהם בתי אבן.
בתקופה זו החלו להתיישב בעמק הע'וארנה, שבט שהתקבצו בו חיילים ועריקים מצריים, עבדים נמלטים ומשפחות שברחו מכפריהן בעקבות סכסוכים פנימיים, ובשל היותם נרדפים ומנודים מהחברה הערבית, נדחקו מהאזורים המיושבים לאזורי הביצות, הנגועים בקדחת. הע'וארנה היו בשלב של מעבר מנדודים להשתקעות, ועסקו ברעיית תאויים, קליעת מחצלאות וגידולי שדה כתירס, חיטה ואורז. הם התיישבו לאורך גבולות הביצה, בסמוך למעיינות, בכפרים ביסמון, מלאחה (עינן), בוויזייה (עין אווזים), אל-ח'אלצה, זוק א-תחתאני (על גדת נחל עיון), תל אל-קאדי (תל דן) ועוד. מרבית השטחים שעיבדו כאריסים היו בבעלות משפחות מחאצביא, ממרג' עיון ומערים נוספות בסוריה ולבנון.
בשנות ה-60 של המאה ה-19 עלו מאוד מחירי הכותנה בשוק העולמי בעקבות מלחמת האזרחים האמריקנית. בעלי הקרקעות בחולה ביקשו לנצל משבר זה לעשיית רווחים, והשקיעו בניקוז העמק, שיקום מערכות ההשקיה והכשרת הקרקע לעיבוד. מהלך זה הביא לגידול האוכלוסייה ולהקמת כפרים חדשים בלב העמק – קיטיה ולזאזה (ליד בית הלל של ימינו), סאלחיה (ליד כפר בלום) ועוד. אולם הפריחה הייתה זמנית, ומשהסתיימה המלחמה ומחיר הכותנה ירד, שוב נזנחו שטחים רבים והפכו לביצה. הכפרים היו חשופים להתקפות של כנופיות בדואים וסבלו מהקדחת.
בראשית המאה ה-20 מנה היישוב הערבי בעמק החולה כ-3,000 – 4,000 תושבים, וכנראה לא גדל הרבה עד סיום השלטון העות'מאני ב-1917. בימי המנדט הבריטי שוב חלה פריחה ביישובים, בעקבות הגברת הביטחון מפני התקפות הבדואים, שיפור הניקוז וההשקיה והסדרת הקרקעות. לא הוקמו כפרים נוספים, אך הכפרים הקיימים גדלו, ובמפקד האוכלוסין בשנת 1931 נמנו מעל 10,000 איש בכפרי העמק הערביים. במיוחד גדל הכפר אל-ח'אלצה, שבו התפתח מרכז אזורי חדש לאחר שקביעת הגבול בין המנדט הבריטי והצרפתי בקו מטולה-בניאס ניתקה את הקשר בין כפרי החולה לבין מרג' עיון, העיירה ששימשה עד אז שוק עיקרי לתוצרתם.
עמק החולה, מבט מעל ראש פינה, ראשית שנות הארבעים
מבט מאותה נקודה בערך, 1978. בחזית התמונה משמאל חצור הגלילית
יוזמות ראשונות להתיישבות יהודית בעמק החולה החלו במחצית השנייה של המאה ה-19, כאשר שמואל עבו ובניו רכשו קרקעות מדרום לאגם. קרקעות אלה עובדו על ידי כמה מיהודי צפת, אך תנאי המחיה הקשים סמוך לביצה, ובעיקר מחלת המלריה, הרתיעו אותם מלהתיישב במקום, עד שב-1883 נוסדה על שפתו המערבית של האגם המושבה יסוד המעלה, היישוב היהודי הראשון בעמק בעת החדשה. כשנה לאחר מכן הוקמה מדרום לאגם, סמוך לגשר בנות יעקב, החווה "שושנת הירדן", שננטשה תוך שנים ספורות ובמקומה הוקמה ב-1890 המושבה משמר הירדן. נסיון התיישבות נוסף נעשה ב-1892 באדמות יק"א במקום שבו נמצא כיום קיבוץ איילת השחר, אולם גם נסיון זה נכשל והאדמות עובדו בידי איכרי ראש פינה. רק ב-1916 חודש היישוב באיילת השחר, כך שבראשית המנדט הבריטי היו בעמק שלושה יישובים יהודיים בלבד, ללא כל יישוב יהודי בין איילת השחר לכפר גלעדי.
מצב זה נמשך גם בעשרים השנים הראשונות של המנדט, ורק עם פרוץ המרד הערבי ב-1936 החלה תנופת התיישבות בעמק, עם הקמת קיבוץ חולתה מדרום ליסוד המעלה. בשנים שלאחר מכן רוכז המאמץ ההתיישבותי בצפון העמק, על מנת להתרחק במידת האפשר מהביצות וכדי ליצור קו יישובים להגנה על השטחים הסמוכים לגבול סוריה. עד קום המדינה קמו בעמק ובשוליו היישובים דפנה, דן ועמיר (1939), בית הלל, שאר ישוב ושדה נחמיה (1940), כפר בלום (1941), כפר סאלד (1942), שמיר (1944), להבות הבשן (1945), נאות מרדכי (1946) ומעיין ברוך (1947). יישוב נוסף באזור היה המושב נחלים (נוסד 1944), שננטש במלחמת העצמאות והוקם מחדש ליד פתח תקווה לאחר המלחמה, ובמקומו הוקם קיבוץ הגושרים. ב-1947 הוקם באדמות דרדרה, ממזרח לאגם החולה, קיבוץ אייל, היישוב היחיד שנוסף בדרום העמק לפני קום המדינה, ואשר נאלץ להתפנות מהמקום בעקבות הסכמי שביתת הנשק, והוקם מחדש ליד כפר סבא.
ב-9 בינואר 1948 הותקף קיבוץ כפר סאלד במה שנחשב להתקפה הערבית הגדולה הראשונה על יישוב מבודד במלחמת העצמאות, ובחודשים שלאחר מכן הותקפו יישובים נוספים לאורך גבול סוריה. בעקבות זאת פונו הילדים ממרבית היישובים לקיבוצים במרכז הארץ, והחברים הבוגרים נותרו להגנה על ישוביהם. במאי 1948, לאחר כיבוש צפת בידי הפלמ"ח והכרזת העצמאות, נטשו מרבית תושבי עמק החולה הערבים את כפריהם מחשש מפני התקפה, ובסוף החודש השתלט צה"ל על בניין תחנת המשטרה באל-ח'אלצה, מצודת טגארט מוגנת ששלטה על הדרך מראש פינה למטולה.
ב-5 ביוני חצה כוח צבא סורי את הירדן בגשר בנות יעקב במגמה לפרוץ לעבר ראש פינה וליצור חיץ שיבודד את אצבע הגליל משאר חלקי המדינה. מגמה זו לא עלתה בידם, אולם ערב ההפוגה הראשונה, ב-10 ביוני, כבשו הסורים את המושבה משמר הירדן, לקחו את תושביה בשבי, הרסו את בתיה והקימו בה ראש גשר ממנו תקפו את יישובי הסביבה. במהלך ימי ההפוגה התקרבו הסורים גם אל קיבוץ אייל, הממוקם ברצועה בת כמה מאות מטרים בין האגם לגבול הבינלאומי, ומיד עם תום ההפוגה תקפו אותו בתותחים וניסו להשתלט עליו. על אף האבדות הכבדות שספג, עמד אייל במצור, בעזרת תגבורת שקיבל מצה"ל ומבני יישובי העמק שחצו את האגם בלילה. מדרום לאגם ניסה צה"ל להשתלט על ראש הגשר הסורי במשמר הירדן, במסגרת מבצע ברוש, אך ללא הצלחה. רק ביולי 1949, במסגרת הסכמי שביתת הנשק, פינו הסורים את השטח שכבשו, והוא הפך לאזור מפורז. עקב דרישות הסורים במשא ומתן, הוכרזה גם הרצועה שבין האגם לגבול הבינלאומי אזור מפורז.
לאחר המלחמה פונו מכפריהם אנשי שבט אל-ע'ווארנה שנותרו בעמק, ורוכזו בכפר ואדי אל-חמאם שנבנה בעבורם לרגלי הארבל. במזרח העמק, לאורך הגבול, הוקמו בשנות המדינה הראשונות כמה יישובים שנשאו שמות המסמלים את עמידתם על המשמר: קיבוץ "הגוברים" (ששמו הוסב לאחר מכן לגדות), והיאחזויות הנח"ל אשמורה (במקום קיבוץ אייל), נוטרה וגונן (שתי הראשונות פורקו כעבור שנים אחדות, וגונן אוזרחה כקיבוץ). ממערב ליסוד המעלה הוקם מושב שדה אליעזר, ובמקומה של העיירה אל-ח'אלצה הוקמה קריית שמונה. בכך הושלם מערך היישובים בעמק החולה כפי שהינו כיום.
מטעי פרי ליד שדה אליעזר
בשנים הראשונות של מדינת ישראל עבר עמק החולה שינוי משמעותי בעקבות מבצע ייבוש האגם והביצות. סוריה התנגדה לייבוש ואף לפעולות רגילות של עיבוד הקרקע באזורים המפורזים, בתואנה שהן מהוות הפרה של הסכמי שביתת הנשק, ולא אחת פתח צבאה בהתקפות ירי תותחים מרמת הגולן לעבר עובדים בשדות או במפעל הייבוש, או על יישובי העמק, שרבים מהם ספגו פגיעות קשות במבנים, רכוש ובעלי חיים. הסורים אף ניסו להשתלט על הרצועה ברוחב 10 מטר השייכת לישראל בין מעיין הדן לבין הגבול. שיאן של פעולות האיבה היה בכמה ימי קרב בדצמבר 1958, אולם גם בשנות ה-60 אירעו מספר תקריות ירי, שפסקו לחלוטין רק עם הרחקת הגבול הסורי בעקבות כיבוש רמת הגולן במלחמת ששת הימים.
מרבית שטחי העמק מעובדים כיום בחקלאות אינטנסיבית, הכוללת גידולי שדה, פרדסים ומטעי פרי אחרים. בעשורים הראשונים לאחר ייבוש האגם היו בעמק גם בריכות דגים רבות, אולם מרביתן יובשו בשל חוסר כדאיות כלכלית מאז תחילת שנות ה-80. משנות ה-90 התפתח באזור מאוד ענף התיירות, וכיום מוצעים כמעט בכל יישובי העמק שרותי הלנה - בתי מלון ובעיקר צימרים - לתיירים הבאים לבקר בנופי המים הייחודיים של האזור. בין מוקדי התיירות העיקריים נמנים שמורת הטבע תל דן ושמורת החולה, אגמון החולה המשמש מוקד צפרות, פעילות רפטינג באפיקי נחל שניר והירדן וטיולים לאורך ערוצי שאר הנחלים בעמק.