בית שאן היא אחת הערים העתיקות בארץ ישראל. ממוקמת על דרך הים שהייתה בין מצרים למסופוטמיה. מיקומה אסטרטגי, בבקעת בית שאן, על מקום המפגש בין בקעת הירדן לעמק יזרעאל, והיא יושבת גם על הציר הראשי המוביל מירושלים לטבריה, ועל הציר הראשי שמוביל מהבקעה אל הים התיכון,
העיר מוזכרת בכתבי המארות בשם "אשאן". בית שאן נזכרה ברשימת כיבושיו של תחותמס השלישי במסעו לארץ ישראל במאה ה-15 לפנה"ס (1468 לפנה"ס). מאז ועד המאה ה-12 לפנה"ס הייתה העיר תחת שלטון מצרי, ונמצאו בה שרידים של בית מושל מצרי, ששימש ככל הנראה רצף של מספר מושלים. בזמן כמה מהם הייתה העיר מרכז שלטוני של כל האזור. בעיר נמצא פסל של רעמסס השלישי. וכן שתי מצבות ניצחון מימיו של סתי הראשון. מצבות אלה מעידות שכבר במסעו הראשון עבר דרך בית שאן והשליט בה סדר.
בתנ"ך היא מוזכרת כבר בכניסת בני ישראל לארץ. כפי המסופר בספר יהושע, היא הייתה בנחלת שבט מנשה, אשר לא יכול לכובשה, בגלל רכב הברזל אשר לכנעני יושב העיר. בתקופת שאול המלך מסופר כי לאחר שצבא ישראל נוצח בגלבוע בידי הפלשתים, שמו את גוויתו וגוויות בניו על חומת העיר בית שאן: "וְאֶת-גְּוִיָּתוֹ תָּקְעוּ בְּחוֹמַת בֵּית שָׁן" (שמואל א' ל"א, י') (משם עצמותיהן הועברו ליבש גלעד).
העיר נכללה בתחום הנציבויות של שלמה המלך, לאחר שנכבשה על ידי דוד המלך. כמו כן היא נזכרת ברשימת הערים הכבושות לאחר מסע שישק לארץ ישראל, בימיו של רחבעם (925 לפנה"ס).
בתקופת בית שני הייתה בית שאן עיר מעורבת שבה גרו יהודים שקראו לה ביישן, ויוונים שקראו לה סקיתופוליס.
בתקופה הרומית כונתה העיר "ניסה סקיתופוליס".
העיר הייתה הבירה של ברית עשר הערים (הדקאפוליס) בראשית התקופה הרומית, אף על פי ששאר הערים היו בעבר הירדן המזרחי.
במהלך המרד הגדול (66-70) נטבחו תושבי העיר היהודים על ידי שכניהם הנכרים. בראשית המאה השלישית פטר רבי יהודה הנשיא את הקהילה היהודית בעיר ממצוות ומסים והקשורים בארץ, כמו גם תושבי ערים מעורבות אחרות.
בית שאן הייתה עיר נוצרית חשובה בתקופה הביזנטית,
באותה תקופה העיר נקראה סקיתופוליס.
בשנת 409 חולקה הארץ לשלוש פרובינקיות, וסקיתופוליס נבחרה לבירת הפרובינקיה פלשתינה השנייה.
בעיר היה בית כנסת עם פסיפס מרשים שנחשף בסוף שנות ה-60 של המאה ה-20 ומקדשים אליליים גדולים שהפכו אחר כך לכנסיות. ב-2010 נחשף בית כנסת שומרוני שנבנה ככל הנראה בסוף המאה החמישית לספירה.
העיר נהרסה ברעידת אדמה בשנת 749 ומאז הייתה עיירה קטנה.
שמה הערבי היה ביסאן.
בתקופה הצלבנית הוקמה מצודה על גבי חלקו המזרחי של ההיפודרום הרומאי הנטוש. גם התל כנראה יושב בתקופה זו.
במאה ה-14 הייתה קהילה יהודית קטנה בעיר.
בימי המנדט הבריטי הייתה ביסאן (מערבית: بيسان) עיירה ערבית.
על פי סקר הכפרים 1945 בארץ ישראל מנתה 5,180 תושבים ושימשה כבירת נפת ביסאן במחוז הגליל (1945).
בעיר הערבית שהו כמה עשרות יהודים שנמלטו בזמן מאורעות תרצ"ו-תרצ"ט.
המאורעות פרצו ב-19 באפריל 1936, הערבים בבית שאן איימו בפרעות על הקהילה היהודית בבית שאן ולכן יומיים לאחר מכן פונו כל יהודי העיר.
על פי תוכנית החלוקה יועדה העיר וסביבותיה להפוך לחלק מן המדינה היהודית.
בחודש ינואר 1948 דווח כי הוועד הערבי העליון בראשות המופתי אמין אל-חוסייני סיכל ניסיון של מנהיגי העיר הערבים ותושבי האזור היהודים להגיע ל"הסכם בלתי רשמי של הבלגה הדדית".
עמק בית שאן ובמרכזו בית שאן, נתפס בעיני מטה ההגנה כאחד הנתיבים העיקריים דרכם צפוי צבא עבר הירדן לפלוש למדינה היהודית.
מסוף אפריל הוטל מצור חלקי על העיר ומשפחות אמידות בה החלו לעזוב לעבר הירדן. בראשית מאי הורה הלגיון הערבי על פינוי נשים וילדים מהעיר.
בליל ה-11 במאי כבשה מחלקה של ההגנה את תל בית שאן. בעקבות זאת, ב 12 במאי נכנעה העיר לחיילי ההגנה.
במהלך המשא ומתן על תנאי הכניעה ברחו יחידות צבא השחרור הערבי ומרבית תושבי העיר, רובם לעבר הירדן ומיעוטם לג'נין. בעיר נותרו בין 700 ל-1,500 איש. תחילה הוטל עליהם עוצר ומשטר צבאי, אך קציני ההגנה באזור שחששו מהפלישה העתידית של צבאות ערב ומקיומו של ריכוז ערבי גדול בסמוך לחזית לחצו על פינוי הנותרים ובקשתם נענתה.
בסוף החודש פונו גם אחרוני התושבים, רובם נוצרים, לנצרת.
בעקבות נפילת העיר, ננטשו כפרים ערביים רבים בסביבה מתושביהם שברחו לירדן ולשומרון.
מבצע גדעון הוא מבצע כיבוש בקעת בית שאן במלחמת העצמאות. משימת כיבוש העיר בית שאן והכפרים הערביים הסובבים אותה הוטלה על גדוד "גדעון" (גדוד 13) של חטיבת גולני בפיקודו של אברהם יפה. תפקידו של הכוח היה לכבוש את האזור מידי הכוחות הערביים בהתקרב מועד פינוי כוחות הבריטים, כחלק מההכנה לפלישה הערבית הצפויה.
עמדות המפתח שחלשו על העיר בית שאן היו תחנת המשטרה, מחנה חיל הספר מצפון לתחנת הרכבת (מחנה "גדעון") ותל אל-חוסאן (תל בית שאן). הבריטים הודיעו כי מחנה חיל הספר יימסר ליהודים ואילו משטרת בית שאן תימסר לערבים. ב-28 באפריל 1948 פינו הבריטים את האזור. מיד לאחר הפינוי נכנסו כוחות גדוד "גדעון" למחנה חיל הספר ואחר כך השתלטו על תחנת הרכבת. באותו הזמן נמסרה תחנת המשטרה לערבים. על בניין המשטרה הונף דגל, ויריות "פאנטאזיה" נשמעו מהעיר. ב-10 במאי בלילה, יצא הכוח מקיבוץ עין הנצי"ב וכבש את הכפרים אשרפיה ופרואנה (ראה גם רחוב) מדרום לעיר. בשלב הבא הוחלט לכבוש את תל בית שאן שחלש על העיר, וממנו ניתן היה לצלוף ולהטריד את העיר בתקווה לכניעתה ולמניעת הצורך בלחימה בשטח בנוי. ב-11 במאי נערכו הכוחות להתקפה על התל. בהגיע היחידות הפורצות למרגלות התל ניתן האות באלחוט והחלה הפגזת התל על ידי מרגמת דוידקה ומרגמות 2 אינץ'. התל נכבש תוך חצי שעה ללא אבידות לכוחות היהודים.
תוך כדי הקרב על התל,התקשר המג"ד אברהם יפה בטלפון (שעדיין היה מחובר למחנה "גדעון") עם נכבדי בית שאן ושכנע אותם להסכים לכניעה. מכיוון שנוכחו הנכבדים שסיכוייהם לקבל תגבורת ועזרה היו קלושים - הסכימו לקיים משא ומתן על כניעה. הפגישה נערכה בבוקר ה-12 במאי בתחנת הרכבת. לפני הפגישה יזם אברהם יפה "תרגיל פסיכולוגי": הוא פקד להביא מקיבוץ שדה נחום צינורות השקיה גדולים. הצינורות הונחו על תל בית שאן ומומחי הסוואה גרמו להם להיראות כתותחים הנכונים להפגיז את העיר. תנאי הכניעה היו - מסירת כל כלי הנשק והמכוניות והסגרת כל הלוחמים הזרים. הנכבדים בקשו שהות כדי להימלך בדעת התושבים ולקבל תשובה מג'נין. אחר הצהרים הגיעה הודעת הכניעה והכוחות הזרים הצליחו להסתנן מהעיר.
ב-13 במאי נכנסו יחידות "גדעון" לבית שאן. על בית המשטרה הונף דגל ישראל ובעיר הוכרז עוצר. למחרת נערכו חיפושים בבתי התושבים ונאספו כלי נשק רבים וכמות גדולה של תחמושת. בשל החשש משיתוף פעולה של התושבים הערביים עם הכוחות הפולשים של מדינות ערב הוחלט לגרשם מהעיר.
ביוני 1949 יושבה העיירה מחדש בשמה הקדום "בית שאן".
בשנות ה-50 וה-60, במסגרת העלייה ההמונית הובאו אליה עולים חדשים רבים מעיראק, איראן, וצפון אפריקה.