SP2-Arboviroses

U2 SP2 - DEVERIA TER FICADO EM CASA 

Gilson, estudante de Engenharia de 23 anos, alugou uma casa por uma semana no litoral de São Paulo com alguns amigos, para curtir as férias de verão. Quatro dias após a chegada na praia, Gilson começou a se queixar de dores musculares que progressivamente aumentaram de intensidade, além de dor retro-ocular. Teve febre, na ocasião não aferida. Seus colegas notaram umas “manchas vermelhas” em seu tronco. Como estava se sentindo muito mal e passou a ter dores abdominais intensas, todos preferiram retornar mais cedo. 

Gilson foi levado para atendimento em um serviço de Emergência na Capital. O médico que o atendeu aferiu TAx 38ºC, FC 104 bpm, FR 24ipm, PA 110x70mmHg. Estava anictérico, hidratado e normocorado. Não foi percebida adenomegalia. Havia um discreto exantema maculopapular no tórax e no abdome. À inspeção, havia algumas petéquias nos MMSS. Suas panturrilhas eram dolorosas à palpação. Não foram notadas outras alterações do exame físico. O médico solicitou um hemograma de urgência que mostrou: Hb=13/Ht=46; leucócitos: 3200 com linfopenia e plaquetas: 45.000/mm3. Frente a esta situação, indicou a internação de Gilson, para observação evolutiva de sua doença. 

HIPÓTESES:

1. Devido a viagem para uma região endêmica para arboviroses, pode-se suspeitar de dengue e febre amarela.

2. As possíveis doenças (arboviroses) têm tropismo em vasos, tecido muscular e órgão linfóide e causam sintomas vasculares como exantema maculopapular.

3. Ida recente ao litoral, queixa de dores musculares de aumento progressivo, dor retro ocular, febre de baixa intensidade e dores abdominais intensas: sugestivo de chikungunya.

4. A linfopenia é o resultado de uma resposta inflamatória excessiva com extravasamento dos linfócitos para fora dos vasos devido à plaquetopenia.

5. Devido  aos sintomas relatados, não é possível excluir o diagnóstico de  Zika.

Questões de Aprendizagem:

1.Caracterize as arboviroses e sua epidemiologia.

2.Quais as medidas de prevenção e enfrentamento das arboviroses? (Imunização)

3.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Dengue.

4.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Zika.

5.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Chikungunya.

6.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Febre amarela.

7.Quais os diagnósticos diferenciais das arboviroses (doenças febris hemorrágicas).

8.Quais dessas doenças são de notificação compulsória?

Fontes:

https://www.rbac.org.br/artigos/dengue-e-seus-avancos/ -> Revista Brasileira de Análises Clínicas

https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-pathmechdis-031521-034739 -> Pathogenesis of Zika Virus Infection, Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease

https://www.rbac.org.br/artigos/febre-amarela/ -> Revista Brasileira de Análises Clínicas

https://transformauj.com.br/wp-content/uploads/2021/10/20-Estudo-da-resposta-imune-contra-o-virus-da-febre-amarela-Everton-ve...-1.pdf -> Estudo da resposta imune contra o vírus da febre amarela 

https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.add2536 

https://ojs.brazilianjournals.com.br/ojs/index.php/BJAER/article/view/33622/26789 -> ótimo

Síntese Individual:

1.Caracterize as arboviroses e sua epidemiologia.

Os arbovírus (arthropod-borne virus) têm os seguintes requisitos para assim serem classificados: infectar vertebrados e invertebrados, iniciar uma viremia suficiente em um hospedeiro vertebrado por tempo e títulos suficientes para permitir infecção do vetor invertebrado e iniciar uma infecção produtiva, persistente da glândula salivar do invertebrado a fim de fornecer vírus para infecção de outros hospedeiros vertebrados. Esses vírus possuem uma variação muito grande de hospedeiros, incluindo vertebrados (mamíferos, aves, anfíbios, répteis) e invertebrados (mosquitos, carrapatos). 

Os arbovírus têm uma distribuição geográfica bastante ampla abrangendo todos os continentes, tanto nas regiões temperadas como nas tropicais com predominância nestas últimas, certamente por oferecerem condições ecológicas mais favoráveis. Nos trópicos, os vetores coexistem com os hospedeiros vertebrados em todas as estações do ano, ao passo que, nos países de clima temperado, o ciclo de transmissão é interrompido durante o inverno, reiniciando-se na primavera ou verão.

O Arbovirus (vírus transmitido por artrópodes) constitui o maior grupo conhecido de vírus, apresenta o genoma constituído de ácido ribonucleico (RNA) e é mantido na natureza por meio de transmissão biológica entre hospedeiros vertebrados susceptíveis e artrópodes hematófagos, ou por transmissão de artrópode para artró­pode através da via transovariana. 

Dengue:

A dengue é considerada a mais importante doença por arbovírus, pois mais da metade da população mundial vive em países endêmicos de dengue. Uma estimativa global sugere que cerca de 50 a 200 milhões de casos de dengue ocorram anualmente, culminando em cerca de 20 mil mortes.

A carga de casos e o número de países que relataram surtos de dengue aumentaram dez vezes nos últimos trinta anos. Atualmente, a doença é encontrada em pelo menos cem países tropicais e subtropicais, incluindo os países da África, Sudeste Asiático, Pacífico Ocidental, Américas, Caribe e no Mediterrâneo Oriental.

Os fatores determinantes para a expansão atualmente observada da dengue são multifatoriais e incluem evolução do vírus; fatores socioeconômicos, como crescimento populacional, recursos econômicos limitados e a urbanização; aquecimento global; assim como viagens e comércio globais.

Zika:

Em 1947, o ZIKV foi isolado em Uganda a partir de um macaco rhesus sentinela. Alguns casos humanos esporádicos foram relatados na África e na Ásia entre 1964 e 2007 sem grandes consequências para a saúde.

Em 2007, o primeiro surto de ZIKV causando doença foi relatado na Micronésia, e em 2013 foi relatado um surto na Polinésia Francesa que mais tarde se espalhou para várias ilhas do Pacífico. 

Em 2015, infecções por ZIKV foram relatadas no Brasil, e esse surto gerou grandes preocupações devido ao aumento da associação com casos de microcefalia em recém-nascidos de mães infectadas. Este surto se espalhou para a maioria dos países da América do Sul e Central. O ZIKV continua a circular nas regiões tropicais e subtropicais de aproximadamente 87 países e territórios onde há evidências de transmissão endêmica do ZIKV por mosquitos durante os últimos anos. Nas últimas décadas, o número de pessoas infectadas com ZIKV aumentou constantemente devido à expansão das populações urbanas, viagens e comércio globais, mudanças climáticas e escassez de programas de controle de mosquitos. 

A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) provavelmente também resultou em subnotificação devido a bloqueios e pacientes com COVID-19 sobrecarregando o sistema de saúde.

Febre Amarela:

A Febre Amarela é uma doença infecciosa aguda, caracterizada por febre, não é transmissível e tem duração de no máximo 12 dias. As manifestações clínicas revelam as fases evolutivas da doença. A gravidade dessa patologia é variável, a forma grave pode levar à morte, caracterizada por insuficiência hepática e renal.

Os primeiros casos de febre amarela foram descritos no Brasil a partir do século XVII, e, após décadas, ainda são encontrados inúmeros relatos da doença, de modo sazonal e em várias regiões do país. 

Atualmente, o número estimado de casos graves na América do Sul, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), é de 84.000-170.000, com aproximadamente 29.000- 60.000 mortes anualmente.

2.Quais as medidas de prevenção e enfrentamento das arboviroses? (Imunização)

Dengue:

A prevenção é basicamente acabar com o mosquito, mantendo o domicílio sempre limpo, eliminando os possíveis criadouros. Roupas que minimizem a exposição da pele durante o dia, quando os mosquitos são mais ativos, proporcionam proteção às picadas e podem, principalmente, ser utilizadas durante os surtos. Repelentes e inseticidas de acordo com as instruções no rótulo, os inseticidas servem para eliminar as formas imaturas e adultas do mosquito. Os inseticidas “naturais” à base de citronela, andiroba e óleo de cravo, entre outros, não possuem comprovação de eficácia nem a aprovação pela Anvisa, até o momento. Portanto, todos os produtos anunciados como “naturais” comumente comercializados como velas, odorizantes de ambientes, limpadores e os incensos, que indicam propriedades repelentes de insetos, não estão aprovados pela Agência e não possuem eficácia comprovada. 

A prevenção da dengue apresenta-se muito ligada às práticas campanhistas/higienistas, voltadas para o combate ao vetor. Duas alternativas complementares de controle de Aedes aegypti, desenvolvidas em âmbito global, estão atualmente em estudo no país: a substituição das populações naturais por outras com a bactéria intracelular Wolbachia, que tem o potencial de reduzir a capacidade de transmissão do vírus da dengue pelo mosquito; e a utilização de mosquitos machos transgênicos estéreis que, ao copularem com as fêmeas, geram prole inviável. O controle desta doença tipicamente urbana é bastante complexo, envolvendo, além do setor saúde, fatores como infra­estru­tura das cidades, transporte de pessoas e cargas, o meio ambiente, entre outros.

Para que tudo isso ocorra de maneira positiva tem que haver a participação da população, pois o mosquito Aedes aegypti é nosso inquilino, aumentando ainda mais a nossa responsabilidade na prevenção dessa epidemia. Com a lei nº 13.301, de 27 de junho de 2016 em vigor, os agentes de combate a endemias que trabalham no combate ao Aedes aegypti têm poder para realizar entrada forçada em imóveis públicos e particulares abandonados, ou com ausência de pessoas que possam permitir o acesso ao local, ou no caso de recusa de acesso. Isso contribui bastante para diminuição dos focos de mosquitos transmissores.

Anvisa aprovou nesta quinta-feira (2/3), por meio da Resolução RE 661/23, o registro de uma nova vacina para a prevenção da dengue. A vacina Qdenga, da empresa Takeda Pharma Ltda., é composta por quatro diferentes sorotipos do vírus causador da doença, conferindo assim uma ampla proteção contra a dengue.

O produto está destinado à população pediátrica acima de quatro anos até 60 anos de idade. O imunizante estará disponível para administração via subcutânea em esquema de duas doses, com intervalo de três meses entre as aplicações.

Os estudos clínicos demonstraram eficácia de 80,2% contra os quatro sorotipos da enfermidade, em um período de 30 dias a 12 meses após a administração da segunda dose. Antes do Brasil, a vacina já havia sido licenciada na União Europeia.

Com relação à segurança, a vacina é contraindicada para imunodepimidos, gestantes e mulheres durante o período de amamentação.

https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2023/anvisa-aprova-nova-vacina-para-a-dengue 

Febre Amarela:

As medidas preventivas consistem, principalmente, na imunização, medidas de proteção e no controle do vetor: a vacinação é uma das medidas mais eficazes de controle e prevenção da doença, pois estimula o sistema imunológico a produzir anticorpos capazes de destruir os microrganismos patógenos.

A vacinação contra a febre amarela é disponibilizada em todo o Brasil, nas secretarias de saúde dos municípios, principalmente nos estados com maior incidência da doença, devendo ser administrada pelo menos dez dias antes do contato com áreas de risco de infecção pelo vírus.

As medidas de proteção a serem tomadas incluem o uso de roupas que cubram uma maior área corporal (Ex: calças, blusas de mangas compridas, botas) e o uso de repelentes sempre que for adentrar matas, ou regiões com risco de infecção.

O controle vetorial consiste em evitar que haja contato entre o doente e o mosquito transmissor, sendo necessária a utilização de telas em seu local de permanência, pois ele pode se tornar uma fonte de infecção. Ações de combate para controle vetorial devem ser realizadas nos municípios com maior taxa transmissão, e em áreas próximas, para que haja diminuição das taxas de infecção. As ações devem seguir as orientações do programa nacional de controle da dengue.

3.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Dengue.

O vírus da dengue é um arbovírus do gênero Flavivirus e pertencente à família Flaviviridae. Apresenta quatro sorotipos denominados DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4. No Brasil já foram registrados os quatro tipos. Ao que tudo indica, o DEN-3 é o tipo mais virulento, seguido pelo DEN-2, DEN-4 e DEN-1.

O tipo 1 é o mais explosivo dos quatro, ou seja, causa grandes epidemias em curto prazo e alcança milhares de pessoas rapidamente. As epidemias geralmente ocorrem no verão, durante ou imediatamente após períodos chuvosos.

O vírus da dengue é transmitido por mosquitos fêmeas da espécie Aedes aegypti e, em menor grau, Aedes albopictus. A transmissão da dengue ocorre principalmente em áreas temperadas e tropicais de alcance do vetor, com variações locais influenciadas pela chuva, temperatura e urbanização rápida e não planejada das cidades.

A fonte de infecção e o hospedeiro vertebrado é a espécie humana. O ciclo de transmissão do vírus da dengue começa quando o mosquito pica uma pessoa infectada. Dentro do Aedes, o vírus multiplica-se no intestino médio do inseto e, com o tempo, passa para outros órgãos, chegando finalmente às glândulas salivares, de onde sairá para a corrente sanguínea da pessoa picada. Assim que penetra na corrente sanguínea, o vírus passa a se multiplicar em órgãos específicos, como o baço, o fígado e os tecidos linfáticos. Esse período é conhecido como incubação e dura de quatro a sete dias. Após, o vírus volta a circular na corrente sanguínea. Pouco depois ocorrem os primeiros sintomas.

O vírus replica-se também nas células sanguíneas, como o macrófago, e atinge a medula óssea, comprometendo a produção de plaquetas. Durante a multiplicação viral, formam-se substâncias que agridem as paredes dos vasos sanguíneos, provocando uma perda de líquido (plasma). Quando isso ocorre muito rapidamente, aliado à diminuição de plaquetas, podem ocorrer sérios distúrbios no sistema circulatório, como hemorragias e queda da pressão arterial (choque). Com pouco plasma, o sangue fica mais denso, dificultando as trocas gasosas com o pulmão, o que pode gerar uma deficiência respiratória aguda. 

A introdução de um sorotipo do vírus da dengue confere imunidade contra um vírus do mesmo sorotipo. Esses anticorpos facilitam a ação dos outros sorotipos, de modo que a doença se comporta de maneira agressiva. Isto ocorre devido aos anticorpos capazes de entrar nos monócitos através da ligação do fragmento cristalizável (Fc) da imunoglobulina e do receptor Fc celular. As epidemias de dengue hemorrágica foram relatadas na ausência de anticorpos contra outros sorotipos. Interleucinas e mediadores químicos produzidos por linfócitos T e monócitos infectados podem causar extravasamento de fluido.

A susceptibilidade ao vírus da dengue é universal e a sua manifestação clínica varia desde infecções assinto­máticas, oligossintomáticas e sintomáticas, que se subdividem em dois eixos: quadros clássicos, com denominação estabelecida, como Dengue clássica (DC), e os quadros graves, classificados em três eixos, como: Dengue com complicação (DCC), febre hemorrágica da Dengue (FHD) e a síndrome de choque da Dengue (SCD).

A Dengue clássica é de evolução habitualmente benigna, sua sintomatologia é variável, pois dependerá do sorotipo e do paciente, contudo, existem manifestações mais comuns que pouco se modificam. Nos primeiros dias, a febre inicia-se de forma abrupta, com temperatura entre 30 º C e 40º C, acompanhada ou não de calafrios e sudorese, cedendo no sexto dia. Cefaleia intensa, dor retro-orbitária, mialgia generalizada, podendo ser localizada principalmente em região lombar, artralgia, náuseas, vômitos, hiporexia e cólicas abdominais, acompanhadas de diarreia são outros sintomas comumente encontrados. A duração desses sintomas pode ser de três a cinco dias.

O exantema da dengue surge por volta do terceiro ou quarto dia da doença, sendo mais comum nas extremidades, podendo apresentar-se em todo o corpo. Mostra-se característico da doença o prurido intenso na fase de remissão do exantema. A dor abdominal no hipocôndrio direito, raramente acompanhada de hepatomegalia, ocorre em pequena parcela dos casos.

Na Dengue hemorrágica, sua característica principal não são as hemorragias e, sim, a alteração da per­meabi­li­dade vascular, que se torna aumentada, levando à hemo­concentração pela saída de plasma para os tecidos, podendo evoluir para o choque hipovolêmico não hemorrá­gico.

A presença de plaquetopenia também é outra característica dessa forma clínica da Dengue. As hemorragias, quando ocorrem, acometem a pele, tecidos subcutâneos, trato gastrintestinal e, em geral, são de pequeno volume.

A presença de plaquetopenia e hemoconcentração caracteriza a Dengue hemorrágica. As manifestações clínicas iniciais são indistinguíveis daquelas da forma clássica, podendo ocorrer ou não manifestações hemorrá­gicas, eventualmente intensas. Na época em que começa a desaparecer a febre podem surgir plaquetopenia e hemocon­centração. Ambas são mais frequentes em indivíduos experimentando uma segunda infecção, mas também podem ocorrer nos primoinfectados. Contudo, alguns indivíduos podem ser infectados pelo vírus da Dengue e não apresentarem sinais (Quadro 1) e sintomas, devido à baixa virulência do vírus ou às condições do sistema imunológico, sendo denominado como forma assinto­mática.

Diagnóstico:

O diagnóstico envolve critérios clínico-laboratoriais com investigação da propagação da doença na região da qual advêm os pacientes com suspeita de dengue. As alterações laboratoriais serão apresentadas sob dois aspectos: os exames inespecíficos e específicos. Os exames específicos são feitos pelo isolamento do agente ou pela sorologia, teste de proteínas não estruturais e determinações de anticorpos ou antígenos específicos. Os exames inespecíficos incluem hemograma, velocidade de hemosse­dimentação (VHS) coagulograma, e exame das enzimas hepáticas, sendo que os dois últimos são realizados na suspeita de Dengue hemorrágica.

Exames inespecíficos:

• Hemograma:

Na dengue hemorrágica, o número de neutrófilos se eleva no quinto dia de febre, podendo ocorrer até neutrofilia e granulações tóxicas, a contagem de linfócitos também se eleva, com presença de linfócitos atípicos, imunócitos e plasmócitos em número significativo (5% a 10%). Entretanto, na dengue clássica, já no segundo dia de febre, observa-se leucograma com leucopenia e neutropenia, podendo chegar a 2 mil  e a 4 mil leucócitos com apenas 20%-40% de neutrófilos no quarto ou quinto dia. Raros plas­mócitos e linfócitos atípicos são encontrados.

• Coagulograma:

Observa-se diminuição de fibrinogênio, protrombina, fator VIII, fator XII, antitrombina III e aumento dos produtos de degradação do fibrinogênio.

Funções plaquetárias prejudicadas e baixos níveis de complemento (C3 em particular) também são documentados. Aumento nos tempos de protrombina, tromboplastina parcial.

• Velocidade de hemossedimentação:

A velocidade de hemossedimentação está aumentada na dengue, mas ela também pode estar aumentada nos processos infecciosos, inflamatórios e neoplásicos.

• Outros:

Em casos graves, ocorre disfunção hepática com a elevação dos níveis de alanina e aspartato aminotrans­ferase.

Anormalidades eletrolíticas, acidose metabólica e hipoalbuminemia são frequentemente observadas. Durante choque prolongado há acidose metabólica.

Exames específicos 

• Antígeno NS1 (Proteína Não-Estrutural do Vírus da Dengue 1).

Uma alternativa para o diagnóstico precoce consiste na pesquisa do Antígeno NS1. A NS1 é uma glicoproteína não estrutural de 46 kDa presente em grandes concentrações na amostra de pacientes infectados. Pode ser detectada do primeiro ao nono dia após o surgimento dos sintomas. O teste é feito por meio de imunocromatografia em amostras de sangue total, plasma ou soro.

• Isolamento Viral

Quatro sistemas de isolamento têm sido usados para vírus da dengue; inoculação intracerebral de camundongos recém-nascidos, o uso de culturas de células de mamíferos (padrão ouro), inoculação intratorácica de mosquitos adultos e o uso de culturas de mosquitos.

Apesar de ser o padrão ouro para identificação de infecção por dengue, não é prática no diagnóstico de rotina, porque essa técnica requer um longo tempo de incubação (7 a 12 dias) para o cultivo e confirmação do vírus, o baixo nível de título de vírus no soro ou no sangue não é adequado para cultura, o intervalo de tempo ideal para cultivar o vírus é limitado (0-7 dias após o início dos sintomas), pois o DENV é detectável apenas durante a fase aguda da infecção antes do desenvolvimento da resposta de anticor­pos específicos da dengue.

• Testes sorológicos

Cinco testes sorológicos têm sido empregados para o diagnóstico da infecção por dengue;

1. Inibição da hemaglutinação (HI)

2. Fixação de complemento (FC)

3. Teste de neutralização (NT)

4. Imunoglobulina M (IgM)

5. Ensaio imunoenzimático de captura da imuno­glo­bulina Me imunoglobulina G ELISA indireta. Parte superior do formulário

A principal limitação dessas técnicas é a alta reativi­dade cruzada observada não só entre os quatro sorotipos da dengue, mas também em relação a outros Flavivírus como o vírus do Nilo Ocidental, vírus da febre amarela, da encefalite japonesa e da encefalite de St. Louis.

TRATAMENTO E CONTROLE

A dengue pode apresentar-se na forma clássica (febre “quebra ossos”) e na forma grave (febre hemorrágica da dengue-FHD), que necessita de maiores cuidados nos leitos de observação ou internação. A dengue grave inicia-se com os mesmo sintomas da dengue clássica, e na defervescência da febre surgem os sinais de alarme. Geralmente, os sinais de alarme (dores abdominais fortes e contínuas, vômitos persistentes, pele pálida, fria e úmida, sangramento pelo nariz, boca e gengivas, sonolência, agitação e confusão mental (principalmente em crianças), sede excessiva e boca seca, pulso rápido e fraco, dificuldade respiratória, perda de consciência) ocorrem entre o terceiro e o quinto dia, período chamado crítico para a doença. 

Não existe tratamento específico contra o vírus dessa doença, faz-se apenas o tratamento com hidratação e medicação sintomática. Em alguns casos, é necessário internação para hidratação endove­nosa, e nos casos graves, tratamento na UTI. Pacientes com dengue ou suspeita de dengue devem evitar medicamentos à base de ácido acetilsalicílico (aspirina), clopidogrel (antiplaque­tário) ou os que contenham a substância associada. Esses medicamentos têm efeitos anticoagulantes (varfarina) e podem causar sangra­mentos. Outros anti-inflamatórios não hormonais (diclo­fenaco, ibuprofeno, ceto­profeno, piroxicam, nimesulida e outros) também devem ser evitados. O uso destas medicações pode aumentar o risco de sangramentos. O paracetamol e a dipirona são os medicamentos de escolha para o alívio dos sintomas de dor e febre devido ao seu perfil de segurança, sendo recomendado tanto pelo Ministério da Saúde como pela Organização Mundial da Saúde.

4.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Zika.

O vírus Zika (ZIKV) é um vírus de RNA não segmentado, de fita positiva, envelopado, pertencente à família Flaviviridae. O genoma do vírus é composto por um único quadro de leitura aberto que codifica uma única poliproteína, que é processada por enzimas celulares e proteases virais em 10 proteínas. Essas proteínas virais incluem três proteínas estruturais [envelope (E), membrana (M) e capsídeo (C)] que formam a partícula viral e sete proteínas não estruturais (NS) (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5), que são necessários para o processamento, replicação e montagem de novos vírus. O ZIKV pode ser transmitido por mosquitos ( Stegomyia aegyptus e Stegomyia albopictus ) e contato sexual humano, bem como verticalmente de mulheres grávidas infectadas para seus embriões.

ZIKV tem a capacidade de evadir a resposta imune inata e adaptativa para infectar eficientemente diferentes células e tecidos causando patologia. Embora esforços significativos tenham sido feitos para identificar os fatores do hospedeiro envolvidos na patogênese do ZIKV, muito ainda não está claro. Vários relatos mostraram que o ZIKV pode ativar a resposta imune do hospedeiro, levando à proteção; no entanto, a inflamação também pode ter efeitos prejudiciais sobre o embrião durante a gravidez. Portanto, existem vários mecanismos de patogênese, que podem envolver o ZIKV amortecendo uma resposta antiviral eficaz, levando ao aumento da replicação do vírus ou induzindo indiretamente a imunopatologia devido a respostas imunes desreguladas. 

Manipulação de defesas intrínsecas pelo ZIKV

A resposta antiviral precoce depende de respostas inatas, bem como da imunidade intrínseca para defender as células contra infecções. As defesas intrínsecas permitem que as células respondam mais rapidamente à infecção do que as respostas inatas, porque não requerem síntese de proteínas de novo. Em vez disso, as defesas intrínsecas são moléculas que já estão presentes em níveis altos o suficiente para agir diretamente e quase imediatamente após a infecção ou que podem ser rapidamente ativadas mediante um sinal, ajudando a interferir no ciclo de replicação viral. Esses mecanismos incluem autofagia, apoptose e interferência de RNA (RNAi). No entanto, como é o caso de outras respostas imunes, o ZIKV também pode manipular essas defesas intrínsecas do hospedeiro para aumentar a replicação e a patogênese.

Autofagia e ZIKV. 

Evidências recentes sugerem que a autofagia pode desempenhar papéis importantes tanto na promoção da replicação do vírus quanto na defesa do hospedeiro contra o ZIKV.26). A autofagia é um mecanismo celular que ocorre em células de mamíferos e tem muitos efeitos na imunidade e nos processos inflamatórios. A autofagia é uma via altamente complexa que desempenha um papel significativo na digestão e degradação de patógenos intracelulares via lisossomos, incluindo vírus, promovendo respostas antivirais. Uma via de autofagia envolve a inibição da quinase AKT e do complexo mTORC1. A inibição de AKT-mTORC1 permite o recrutamento de fatores autofágicos para formar um autofagossomo/lisossoma que pode degradar vírus englobados. Embora a autofagia possa promover a eliminação de infecções intracelulares, os flavivírus desenvolveram mecanismos para manipular as vias de autofagia para amplificar seus ciclos de replicação. As proteínas NS4A e NS4B do ZIKV induzem a autofagia suprimindo a via de sinalização AKT-mTOR do hospedeiro em células-tronco neurais fetais humanas (fNSCs), pela inibição da atividade de PI3K e possivelmente pela modulação de modificações pós-traducionais de AKT (32). Uma vez que a via PI3K-AKT também é importante no desenvolvimento do cérebro (33), a inibição pelo ZIKV pode resultar em neurogênese defeituosa.

A autofagia induzida pelo ZIKV não se restringe a fNSCs e também foi demonstrada em outros tipos de células relevantes, incluindo fibroblastos da pele humana, trofoblastos humanos, células endoteliais da veia umbilical humana e citotrofoblastos humanos. As evidências que ligam a autofagia aos efeitos provirais derivam de experimentos nos quais o tratamento com drogas que ativam a autofagia também aumentou a replicação do ZIKV, enquanto os inibidores da autofagia reduziram a replicação viral, e isso foi demonstrado em diferentes tipos celulares (30,34,35). Mais importante ainda, a infecção por ZIKV de camundongos knockout Atg16l1 (um gene essencial da autofagia) resultou na redução da transmissão viral para os embriões de camundongos grávidas; A infecção dos órgãos maternos não foi afetada, indicando que a autofagia desempenha um papel proviral específico do tipo de célula em condições fisiológicas.34). Juntos, esses estudos indicam que, pelo menos in vivo, os papéis provirais da autofagia são dominantes sobre seus papéis antivirais. De fato, os inibidores da autofagia foram propostos como uma opção viável para controlar a infecção pelo ZIKV em mulheres grávidas.

Imunidade intrínseca e mecanismos de antagonismo pelo vírus Zika (ZIKV). ( um) As proteínas NS4A e NS4B do ZIKV podem bloquear a ativação de AKT e subsequentemente levar à inativação de mTORC1, permitindo a ativação do complexo ULK pela proteína quinase ativada por AMP e o início da formação de autofagossomos por meio de ATG16. O ZIKV é internalizado via endossomos e autofagossomos. O autofagossomo se funde com o lisossomo, levando à acidificação do autofagolisossomo e ativação de proteases para degradar os componentes virais. Esse processo pode ser benéfico para o ZIKV porque a acidificação permite a fusão do envelope do ZIKV com a membrana endossomal, permitindo que o RNA viral alcance o citoplasma. A inibição da via AKT-mTOR tem efeito adverso na proliferação das células infectadas, com consequências catastróficas na formação da rede neuronal e desenvolvimento tecidual. 

(b ) A proteína NS4B do ZIKV pode se localizar perto da membrana mitocondrial e ativar a proteína X associada a Bcl-1 (BAX) para formar um complexo com Bcl-2, que interage com o canal aniônico dependente de voltagem mitocondrial, levando à perda do potencial de membrana e liberação de citocromo c (Cyt c ). Isso, por sua vez, leva à ativação da via de apoptose intrínseca, com a ativação da caspase-9 e da caspase-3. 

( c ) A ativação da via extrínseca pode ser um efeito bystander, pois é mediada pela ativação dos receptores de morte celular FAS e TNFR1, e é induzida por sinais externos como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), levando à ativação de caspase-8 e caspase-3 para induzir a apoptose celular.

Ativação e evasão imune inata mediada pelo vírus Zika (ZIKV). 

(a) Depois de infectar uma célula, o RNA do ZIKV é reconhecido por múltiplos receptores de reconhecimento de padrão celular, como os receptores endossomais Toll-like (TLRs) e RIG-I e MDA5 citosólicos. O reconhecimento viral desencadeia vias de sinalização a jusante que culminam na ativação e translocação para o núcleo dos fatores de transcrição IRF3 [interferon (IFN)-regulatory factor 3] e IRF7 para induzir a transcrição de IFNs tipo I (IFN-α e IFN-β) . 

(b) A produção de IFNs é importante para reduzir a disseminação viral para as células vizinhas, pois eles podem sinalizar de maneira autócrina ou parácrina por meio do receptor de IFN (IFNAR1 e IFNAR2). A sinalização do IFN envolve as quinases JAK1 e TYK2 que fosforilam STAT1 e STAT2, que então junto com IRF9 formam o complexo ISGF3. O ISGF3 se transloca para o núcleo para promover a transcrição de genes estimulados por IFN (ISGs), muitos dos quais têm atividade antiviral. 

(c) ZIKV antagoniza a resposta antiviral. A proteína viral NS3 liga-se a 14-3-3ε e impede a translocação de RIG-I e MDA5 para a mitocôndria para interação com MAVS. NS4A se liga ao MAVS, impedindo a associação com RIG-I e MDA5. NS1, NS2A, NS2B e NS4B interagem com TBK1, reduzindo sua fosforilação e inibem a via de produção de IFN-I. NS2B3 visa STING e bloqueia a sinalização por meio de TBK1. NS5 e NS2A atuam posteriormente na via, inibindo o IRF3 e impedindo sua translocação para o núcleo e a indução do IFN-I. Na via de sinalização do IFN-I, NS2B3 se liga a JAK1 e induz sua degradação, impedindo a ativação de proteínas STAT. NS4B inibe a via inibindo a fosforilação de STAT1, enquanto NS5 se liga a STAT2 e promove sua degradação proteossomal.

Os principais sintomas são dor de cabeça, febre baixa, dores leves nas articulações, manchas vermelhas na pele, coceira e vermelhidão nos olhos. Outros sintomas menos frequentes são inchaço no corpo, dor de garganta, tosse e vômitos. No geral, a evolução da doença é benigna e os sintomas desaparecem espontaneamente após 3 a 7 dias. No entanto, a dor nas articulações pode persistir por aproximadamente um mês. Formas graves e atípicas são raras, mas quando ocorrem podem, excepcionalmente, evoluir para óbito, como identificado no mês de novembro de 2015, pela primeira vez na história. 

https://www.bio.fiocruz.br/index.php/br/zika-sintomas-transmissao-e-prevencao#:~:text=Os%20principais%20sintomas%20s%C3%A3o%20dor,de%20garganta%2C%20tosse%20e%20v%C3%B4mitos.

Não existe tratamento específico para a infecção pelo vírus Zika. Também não há vacina contra o vírus. O tratamento recomendado para os casos sintomáticos é baseado no uso de analgésicos para o controle da febre e da dor. No caso de manchas vermelhas e coceira na pele, os anti-histamínicos podem ser considerados.

Não se recomenda o uso de ácido acetilsalicílico (AAS) e outros anti-inflamatórios, em função do risco aumentado de complicações hemorrágicas descritas nas infecções por outros flavivírus. Os casos suspeitos devem ser tratados como dengue, devido à sua maior frequência e gravidade conhecida. 

https://bvsms.saude.gov.br/infeccao-pelo-virus-zika/#:~:text=N%C3%A3o%20existe%20tratamento%20espec%C3%ADfico%20para,anti%2Dhistam%C3%ADnicos%20podem%20ser%20considerados.

6.Fisiopato, quadro clínico, diagnóstico e manejo clínico: Febre amarela.

AGENTE ETIOLÓGICO

A Febre Amarela é causada por um arbovírus que pertence à família Flaviviridae. A doença é endêmica, ocorrendo apenas nas florestas tropicais do continente africano e da América Latina, provocando um grande impacto para a saúde pública.(2)

O Aedes aegypti é o vetor da infecção no ciclo urbano, sendo comumente encontrado nas cidades brasileiras. Já no ciclo silvestre os vetores são os mosquitos Haemagogus ou Sabethes, que vivem nas copas das árvores. Eles são também reservatórios do vírus e contaminam os primatas não humanos (PNH), que são apenas hospedeiros.(3)

FISIOPATOLOGIA

Conforme a Sociedade Brasileira de Infectologia, a fisiopatologia da Febre Amarela é a mesma no ciclo urbano e silvestre. No urbano, a doença é uma antroponose, pela qual não se identificam animais como importância epidemiológica. O principal vetor é o Aedes aegypti. No ciclo silvestre, a Febre Amarela é uma zoonose, transmitida por mosquitos de hábitos silvestres, dos gêneros Haemagogus (H. janthinomys e H. albomaculatus) e Sabethes (S. chloropterus). A fonte de infecção primordial são primatas, principais hospedeiros e amplificadores do vírus, especialmente os macacos dos gêneros Allouata (macaco guariba), Cebus (macaco prego), Atelles e Callithrix. Além deles, mamíferos podem também ser reservatórios, como alguns marsupiais e roedores. Os seres humanos não imunes podem, acidentalmente, se infectar, penetrando em áreas enzoóticas.(6)

A Sociedade Brasileira de Infectologia ainda informa que 90% dos casos são assintomáticos ou oligossin­to­máticos. Quando sintomática (Tabela 1), pode ser leve, moderada, grave e maligna, com letalidade entre 5% a 10%, podendo atingir 50% nos casos graves, com manifestações icterohe­morrá­gica e hepatorrenal. Cada uma das formas apresenta um estado clínico. Na forma leve, o quadro clínico é autolimitado com febre e cefaleia com duração de dois dias. Na forma moderada, o paciente apresenta, por dois a quatro dias, sinais e sintomas de febre, cefaleia, mialgia e artralgia, congestão conjuntival, náuseas, astenia e alguns fenômenos hemorrágicos como epistaxe, podendo haver subicterícia. Nos quadros graves, após cinco a seis dias de período de incubação, o início dos sintomas é rápido e perdura por quatro a cinco dias com febre alta, acompanhada da diminuição da pulsação, cefaleia intensa, mialgia acentuada, icterícia, epistaxe, dor epigástrica e hematêmese e melena. A forma maligna é a mais grave, ocorre toxemia abrupta, náuseas, icterícia, hemorragias diversas e ence­falopatia. Em torno de cinco a sete dias instala-se insuficiência hepatorrenal e coagulação intra­vascular disseminada. Apresenta alta letalidade, em torno de 50%. Além disso, podem ocorrer óbitos por lesões cardíacas tardias.

Manifestações clínicas 

O período de viremia varia de acordo com a apresentação clínica, sendo de algumas horas até dois dias nas formas frustras e leves, respectivamente, e de até cinco a sete dias nas formas mais graves. Este período de viremia coincide com o início do período prodrômico da enfermidade, em particular com a febre, e constitui a fase em que o sangue humano se torna infectante para os vetores não infectados. A resposta à infecção amarílica revela-se ampla e variável. A febre amarela pode ser definida como uma doença infecciosa viral aguda de curta duração cuja gravidade varia, podendo ocorrer sob formas oligossintomáticas, até formas fulminantes, em que os sintomas clássicos de icterícia, albuminúria e hemorragias estão presentes. Mas também causa infecções assintomáticas ou subclínicas que, junto com as formas leves da doença, somente são surpreendidas pelos exames laboratoriais específicos 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

No início da doença, a realização do método clínico isoladamente não é suficiente para diagnóstico, pois a clínica da Febre Amarela assemelha-se com outras doenças virais.

Nas manifestações clínicas são considerados dados epidemiológicos, tais como visitas a áreas de risco, há 15 dias sem ter sido vacinado previamente ou ter sido vacinado dentro dos últimos trinta dias.

Em quadros mais avançados, apresentam características clínicas com maiores indicativos à presença da Febre Amarela, como o aumento rápido das transa­minases, em aproximadamente 48 a 72 horas, com predomínio de AST/TGO.

Conforme é observado, o agravamento da doença pelos resultados do laboratório precede o agravamento clínico.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O diagnóstico é confirmado utilizando um método que consiste na amplificação molecular do vírus no sangue (método que assegura sensibilidade e especificidade, que pode até mesmo permitir a diferenciação do vírus silvestre da cepa vacinal), classicamente pode ocorrer até o quinto dia viral. Contudo, devem ser considerados casos nos quais a viremia chega a persistir até o décimo dia.

Testes específicos para detecção de IgM e IgG são recomendados a partir do quinto dia. São testes soroló­gicos, que identificam a presença de anticorpos contra o vírus produzidos pelo organismo do paciente em resposta à infecção. Em caso de morte, o diagnóstico pode ser confirmado em vários tecidos em até 24 horas ou por imuno­histo­química.

TRATAMENTO

Até o momento não existe nenhum antiviral específico para o tratamento da doença, portanto um suporte clínico hospitalar adequado é a maneira mais eficaz de diminuir a taxa de mortalidade.

É importante informar aos pacientes com suspeita de Febre Amarela que a doença pode se agravar rapidamente. Quando isso acontece devem ser evitados medicamentos potencialmente hepatotóxicos, devendo ser administrados medicamentos com menor ação potencial no fígado, como a dipirona.

7.Quais os diagnósticos diferenciais das arboviroses (doenças febris hemorrágicas).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A dengue, nas suas formas indiferenciada e clássica, faz diagnóstico diferencial com doenças viróticas variadas, tais como a influenza, o sarampo, a rubéola e as hepatites. Outros patógenos que também entram no diagnóstico diferencial são 

as formas não ictéricas da leptospirose e a malária. Contudo, deve-se lembrar de que surtos de influenza são mais comuns no inverno, e nesses surtos predominam os sintomas respira tórios (tosse, coriza e obstrução nasal), o que não costuma ocorrer na dengue. No sarampo, ocorrem pródromos com sintomas respiratórios, o exantema morbiliforme costuma ser mais intenso e produz, na mucosa oral, o sinal de Koplik.

A rubéola ocorre principalmente em crianças e adolescentes e costuma cursar, mais comumente, com micropoliadenopa tias, produzindo mialgias e cefaleia menos intensas que na dengue. As hepatites virais costumam cursar com icterícia e 

elevação importante nos teores de transaminases séricas. Na leptospirose, importam para a diferenciação o antecedente epidemiológico de contato com águas suspeitas, a leucocitose com neutrofilia ao exame hematológico, o comprometimento renal e a evolução mais arrastada que na dengue. Em termos de distribuição sazonal, a leptospirose talvez seja o principal diagnóstico diferencial da dengue em nosso meio. Para o diagnóstico diferencial com a malária importam o antecedente epidemiológico de contato com zona malarígena, a anemia, a febre característica, a esplenomegalia e a presença do parasita no sangue. A DHF/DSS faz diagnóstico diferencial com infecções bacterianas graves, como septicemias por gram-negativos e estafilococos, febre amarela e malária grave por Plasmodium falciparum.

Pela sazonalidade e pela semelhança no modo de transmissão da doença, a febre maculosa brasileira deve entrar na discussão dos diagnósticos diferenciais, respeitando os critérios epidemiológicos e, particular mente, a área de distribuição. Assim como na dengue, os sin tomas iniciais são, na sua maioria inespecíficos, tais como, febre elevada, mialgia, mal-estar generalizado e hemorragia conjuntival, sintomas esses muito semelhantes àqueles en contrados na dengue, exceto pelo fato de que o exantema ten de a ser precoce na doença e quando tardio, tende a dificultar o diagnóstico e levar ao óbito. Na sua forma mais grave, assim como nas formas graves da dengue, ocorre também aumento da permeabilidade capilar, hemorragias com necrose teci dual, insuficiência pré-renal e acometimento do sistema ner voso central. Outra doença, cujas características laboratoriais cursam com hemoconcentração e plaquetopenia, é a hantavi rose. Mas, devemos salientar que sazonalmente a hantavirose não ocorre na mesma época da dengue e as manifestações respiratórias da hantavirose não estão presentes na dengue.

8.Quais dessas doenças são de notificação compulsória?

É obrigatória para todos os profissionais de saúde do sistema público ou privado, que prestam assistência ao paciente, conforme Portaria nº 1.061 de 17 de fevereiro de 2020. 

As arboviroses são doenças de notificação compulsória, conforme estabelecido na Portaria nº 1.061 de 18 de maio de 2020. 

Imprescindível notificação oportuna e qualificada dos casos suspeitos, pois a notificação incompleta prejudica a investigação. 

Febre Amarela, óbitos por Dengue, Chikungunya e Zika Vírus devem ter notificadas imediatas (em 24 horas) ao Serviço de Vigilância Epidemiológica Municipal, à Regional de Saúde e ao Setor de Antropozoonoses/Centro Estadual de Vigilância em Saúde (CEVS). 

https://saude.rs.gov.br/upload/arquivos/202104/28161924-arbovirosesguia.pdf

Ficha de Suspeitas:

https://portalsinan.saude.gov.br/images/documentos/Agravos/Dengue/Ficha_DENGCHIK_FINAL.pdf