Frequentatore dei circoli intellettuali e artistici di New York, che lo portò a una breve e tumultuosa relazione con Mabel Dodge, una ricca mecenate, John Reed pubblicò alcuni articoli e poesie prima di scrivere, dal 1913 in poi, per la rivista socialista "The Masses", diretta da Max Eastman. Nello stesso anno, sperimentò in prima persona la dura realtà delle relazioni sociali negli Stati Uniti mentre documentava lo sciopero dei lavoratori a Paterson, nel New Jersey. Per essersi schierato con gli scioperanti e gli attivisti sindacali degli Industrial Workers of the World (IWW), tra cui Bill Haywood ed Elizabeth Gurley Flynn (nella foto a fianco), fu imprigionato per quattro giorni, un'esperienza che contribuì in modo significativo al suo sviluppo politico.

Pochi mesi dopo, si recò in Messico per documentare gli eventi rivoluzionari. Per diversi mesi seguì l'esercito di Pancho Villa, simpatizzando profondamente per i contadini insorti e guadagnandosi una certa fama come corrispondente di guerra negli Stati Uniti. Si oppose vigorosamente all'intervento militare americano negli affari messicani del 1914. Sulla via del ritorno, indagò sul massacro di Ludlow, appena avvenuto in Colorado.

Dopo lo scoppio della Prima Guerra Mondiale, John Reed viaggiò in Europa diverse volte. Fino al 1917, poté approfittare della non belligeranza degli Stati Uniti per spostarsi da un fronte all'altro, su entrambi i fronti. Nel 1915, trascorse diversi mesi nei Balcani, raccogliendo materiale per il suo libro, "La guerra nei Balcani". Fu in questo periodo che entrò in Russia per la prima volta, non senza difficoltà, poiché fu arrestato e sospettato di spionaggio. Questa prima esperienza instillò in lui l'odio per lo zarismo e l'interesse per il popolo russo. Tra due viaggi in Europa, nel 1916, sposò Louise Bryant e strinse amicizia con il drammaturgo Eugene O'Neill.

Inorridito dalla guerra, dai suoi orrori e dalla sua assurdità, John Reed si oppose con veemenza alla corrente sciovinista che avrebbe spinto gli Stati Uniti al conflitto nella primavera del 1917. Per lui, questa guerra non serviva gli interessi di nessun popolo e le grandi dichiarazioni sulla democrazia non potevano giustificare un'alleanza con lo zar Nicola II. Ma, come in Europa, il movimento pacifista fu spazzato via anche in America.

John Reed e Louise Bryant arrivarono a Pietrogrado nel settembre del 1917, sei mesi dopo l'inizio della Rivoluzione russa e pochi giorni dopo il tentato colpo di stato del generale Kornilov. 

Furono testimoni entusiasti della Rivoluzione d'Ottobre. Reed raccolse le sue osservazioni sulla rivoluzione bolscevica nella sua opera più famosa, "Dieci giorni che sconvolsero il mondo", che ricevette una recensione positiva da Lenin.

Tornato negli Stati Uniti nella primavera del 1918, John Reed difese vigorosamente il nuovo regime sovietico e si oppose a qualsiasi intervento del suo paese contro la Russia bolscevica. Ciò portò a diversi arresti e condanne per discorsi sediziosi, in particolare per un articolo intitolato "Knit a Straitjacket for Your Little Soldier" (Lavora a maglia una camicia di forza per il tuo piccolo soldato). Durante il processo ai Wobblies (il soprannome dei membri del sindacato IWW), scrisse: 

"Dubito che si sia mai visto qualcosa di simile in tutta la storia. Un raduno di cento e uno boscaioli, braccianti agricoli, minatori, giornalisti [...], che credono che le ricchezze della terra appartengano a colui che le crea [...], in altre parole, ai cavatori, ai taglialegna, ai portuali, a tutti coloro che fanno il lavoro duro" . 

Dopo aver contribuito alla fondazione del Partito Comunista del Lavoro, tornò in Russia alla fine del 1919, sperando di convincere la neonata Internazionale Comunista a riconoscere la sua organizzazione come sezione americana, a scapito dell'altro gruppo comunista negli Stati Uniti, il Partito Comunista d'America. L'Internazionale risolse la questione chiedendo ai due movimenti di fondersi per formare il Partito Comunista degli Stati Uniti d'America.

Nel marzo del 1920, mentre tentava di tornare clandestinamente in America, fu arrestato e imprigionato in Finlandia, il cui regime era allora violentemente anticomunista. Liberato finalmente a giugno, tornò a Pietrogrado e poté partecipare al Secondo Congresso dell'Internazionale Comunista. 

Il Comintern gli chiese di recarsi a Baku, dove nel settembre del 1920 si tenne il Primo Congresso dei Popoli dell'Oriente, destinato a collegare i popoli colonizzati dell'Asia alla rivoluzione mondiale. Lì tenne un discorso all'assemblea.

Poco dopo il suo ritorno a Mosca, John Reed contrasse il tifo, che gli costò la vita all'età di 32 anni. Morì il 19 ottobre 1920.

Le autorità sovietiche organizzarono un funerale ufficiale e fu sepolto nella Piazza Rossa, nella necropoli del Muro del Cremlino, come i rivoluzionari del 1917 di cui aveva descritto la lotta. Boris Souvarine scrisse un articolo in suo omaggio (qui in francese).