Система цитохрома P450

Распространённым вариантом фармакокинетических взаимодействий (помимо нарушения всасывания из ЖКТ, конкурентного связывания с белками плазмы) является конкурентная индукция печеночных ферментов, когда одно вещество, влияя на активность различных ферментов цитохромов P450 (CYP), оказывает влияние на метаболизм другого (снижая (индукторы) или повышая (ингибиторы) его концентрацию, тем самым, изменяя выраженность как терапевтического, так и побочных эффектов). Также встречаются явления аутоиндукции (например у карбамазепина), требующие коррекции дозы препарата по мере изменения его метаболизма. Помимо лекарственных средств, на активность CYP оказывают влияние: курение, употребление кофеина, грейпфрутового сока, продуктов зверобоя, брокколи, приготовленного на углях мяса. Существуют различные генетически обусловленные вариации активности CYP, объясняющие различную чувствительность к препарату у разных людей. В современной фармакогенетике, на примере разновидности вариаций CYP2D6, выделяются следующие группы людей:

• • медленные метаболизаторы (poor metabolizer (PM)) — 5-10% европеоидного населения США, 2-6% афроамериканцев и 1% азиатов

  • промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolizer (IM))  — 10-17% европеоидного населения США, 65-70% китайского населения

  • нормальные метаболизаторы (extensive metabolizer (EM))  — 70-80% европеоидного населения США

  • ультрабыстрые метаболизаторы (ultrarapid metabolizer (UM)) — 3-5% европеоидного населения США, 1% азиатов

Соответственно, в разных группах о одного препарата будут различаться фармакокинетика. Например, в представленных группах период полувыведения (T1/2) рисперидона будет 3 ч. у нормальных метаболизаторов и 20 ч. у медленных метаболизаторов, арипипразола — 75 ч. и 146 ч., илоперидона — 18 ч. и 33 ч., соответственно.

Помимо генотипического тестирования, для определения статуса метаболайзера может использоваться процедура оценки метаболизирования специальных лекарственных "коктейлей". Рутинная диагностика не рекомендуется.

Описано применения ингибитора CYP2D6 (пароксетина) для нормализации метаболизма у больных с ультрабыстрым фенотипом.

1. Pharmacogenomics of SSRIs: Clinical Implications

2. PharmGkb - Pharmacogenomics Knowledge Base

3. SMOKING AND DRUG INTERACTIONS

4. The Dosing of Atypical Antipsychotics

5. Psychopharmacology: Atypical Antipsychotic Dosing: The Effect of Smoking and Caffeine

6. Should you order genetic testing to identify how patients metabolize antipsychotics?

7. LEVOXYL® (levothyroxine sodium tablets, USP)

8. Drug Interaction Checker

9. P450 Drug Interaction Table

10. Drug Interactions Checker

11. The Center for Food-Drug Interaction Research and Education

12. An Overview of Psychotropic Drug-Drug Interactions

13. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs

14. Inhibition of cytochrome P4502D6 activity with paroxetine normalizes the ultrarapid metabolizer phenotype as measured by nortriptyline pharmacokinetics and the debrisoquin test.

15. Appropriate Phenotyping Procedures for Drug Metabolizing Enzymes and Transporters in Humans and Their Simultaneous Use in the “Cocktail” ApproachPhenotyping Drug Cocktails

16. Overwhelmed by side effects

17. P450, UGT and P-gp Drug Interactions

18. Avoiding Serotonin Syndrome: The Nature of the Interaction Between Tramadol and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

19. Drug interactions with tobacco smoke: Implications for patient care

20. Effects of dietary broccoli on human in vivo drug metabolizing enzymes: evaluation of caffeine, oestrone and chlorzoxazone metabolism

21. Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers.

22. CYP2C19 variation, not citalopram dose nor serum level, is associated with QTc prolongation