Антидепрессанты

Антидепрессанты — фармакологическая группа препаратов, применяемых, прежде всего, для лечения депрессии. Также антидепрессанты используются в терапии тревожно-фобических расстройств (обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного растройства, панического расстройства и др.), расстройств пищевого поведения, болевых синдромов, СДВГ, мигреней, аддикций и других расстройств. Ранее использовавшиеся барбитураты, амфетамины и опиоиды в настоящее время практически не переменяются как антидепрессанты.

Классификация антидепрессантов:

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) в настоящее время относятся к препаратам резерва и применяются при резистентности к ТЦА. Разделяются на обратимые (действие прекращается через несколько часов) и необратимые (действие которых продолжается до восстановления организмом моноаминоксидазы — около двух недель), и по селективности: на неизбирательные — воздействующие на МАО-А и МАО-Б и избирательные, селективно воздействующие либо на МАО типа А — разрушающую моноамины серотонин, мелатонин, эпинефрин и норэпинефрин, либо на МАО-Б — разрушающую в основном моноамины фенилэтиламин и допамин. 

Использование ИМАО сопряжено с высоким риском лекарственных и пищевых взаимодействий и значительной выраженностью побочных эффектов (новые препараты селегилин и моклобемид обладают сравнительно лучшей переносимостью). Терапевтическое действие разворачивается несколько быстрее, чем у СИОЗС.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА): группа препаратов антидепрессивного действия объединенных трициклической химической структурой. Классическими препаратами этой группы являются амитриптилин, имипрамин и кломипрамин. Также, трициклической структурой и некоторыми антидепрессивными свойствами обладают альпрозалам, амантадин, карбамазепин, тиоридазин, левомепромазин, алимемазин, хлорпротиксен, флупентиксол, клозапин. ТЦА блокируют реаптейк серотонина, обладают лучшей переносимостью чем ИМАО, однако уступают по переносимости СИОЗС (превосходя по эффективности). Основные побочные эффекты связаны с блокадой мускариновых холинорецепторов.

Тетрациклические антидепрессанты отличаются по структуре от ТЦА, обладают схожим механизмом действия, но меньшим количеством побочных эффектов. Основные представители — мапротилин, миртазапин, миансерин (последние два обладают несколько отличным механизмом действия и классифицируются также как норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА)).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) часто считаются препаратами выбора для лечения депрессии и коморбидных расстройств, обладают хорошей переносимостью и сопоставимой, хоть и меньшей, эффективностью чем другие классические антидепрессанты (ТЦА, ИМАО, СИОЗСН). На основании крупного мета-анализа двенадцати современных антидепрессантов FDA рекомендует сертралин как препарат выбора в лечении депрессии, как наиболее оптимальный по эффективности, переносимости и цене препарат (по первым двум критериям наравне с эсциталопрамом) [15].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), антидепрессанты "двойного действия". Предполагается, что СИОЗСН обладают большей эффективностью, чем СИОЗС (частота ремиссий на 5-10% выше), однако данные противоречивы (относительно венлафаксина и дулоксетина, по десвенлафаксину, милнаципрану и субутрамину (формально относящемуся к антидепрессантам этой группы) превосходство над СИОЗС не было продемонстрировано в РКИ). По переносимости превосходят ТЦА, но уступают СИОЗС.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) отличаются стимулирующим действием и используются в терапии СДВГ, нарколепсии, ожирения. Препараты группы - атомоксетин, ребоксетин.

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) по структуре относятся к тетрациклическим антидепрессантам, не обладают многими побочными эффектами других антидепрессантов. Основные представители — миртазапин, миансерин.

Препараты другого механизма действия: бупропион, тианептин, агомелатин, тразодон.

Действие большинства антидепрессантов развивается отсрочено, через 2-6 недель, курс лечения депрессии обычно от 6 месяцев и дольше.

Выраженность депрессии значительно влияет на эффективность лечения антидепрессантами, при слабовыраженной депрессии эффективность антидепрессантов приближается к плацебо [33].

В исследовании, посвященном лечению ГТР венлафаксином, было показано, что длительная терапия (18мес.) ассоциирована со значительно меньшим числом обострений в течение года после прекращения лечения (в сравнении с 6 и 12 месячными курсами), в то же время, прерывание лечения не сказывалось на частоте ремиссий в сравнении с непрерывной терапией.

В лечении деперсонализации не было получено достаточного эффекта от флуоксетина.

Показана большая эффективность лечения негативной симптоматики шизофрении комбинацией антипсихотика с антидепрессантом, в сравнении с монотерапией антипсихотиком [27]. 

Исследования:

Исследования с использованием средств нейровизуализации указывают на нейрогенез связанный с применением антидепрессантов и антивоспалительный эффект. Ведутся исследования по поиску биомаркеров эффективности антидепрессантов, чувствительности к различным побочным эффектам (полиморфизм 5-HTTLPR, исследовавшийся ранее, не коррелировал с эффективностью терапии в исследовании STAR*D).

Открытие быстрого антидепрессивного эффекта NMDA-антогониста кетамина и М-холинолитика скополамина (блокада мускариновых рецепторов присутствует также в действии трициклических антидепрессантов), антагонистов 5-HT7 способствует исследованию и разработке новых препаратов, способных оказывать антидепрессивное действие в первые дни приёма.

По данным исследований существуют гендерные различия в ответе на разные группы антидепрессантов, предположительно, связанные с различной активностью P450 (CYP): меньшей активностью CYP1A2 и большей активностью CYP3A4 у женщин, ингибированием МАО-А эстрогеном, полиморфизмом КОМТ, влиянием менструального цикла на абсорбцию и распределение препаратов, потенцированием действия СИОЗС при заместительной терапии эстрогеном и т.д. Женщины лучше мужчин отвечали на терапию ИМАО и СИОЗС (до 50 лет) и сопоставимо - на СИОЗСН, ТЦА и СИОЗС (старше 50 лет) [24].

По данным исследований, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут значительно снижать эффективность СИОЗС (54% ответивших на терапию в группе не принимавших НПВС и 40% в группе принимавших) [1]. Однако, по другим данным противовоспалительные и антибиотики улучшают результаты терапии СИОЗС. [2, 41]

Существуют данные об антидепрессивной эффективности анестетика изофлюрана (см. электросудорожная терапия).

Резкая отмена антидепрессантов: может использоваться в составе мер по преодолению резистентности к лечению депрессии. В отсутствии резистентности, резкая отмена ассоциирована с меньшей длительностью ремиссии в сравнении с постепенным снижением дозы (в среднем 3.6 мес. и 8.4 мес., соответственно). Наиболее выражен этот эффект при использовании ТЦА [28].

Комбинирование антидепрессантов: Исследование CO-MED продемонстрировало сопоставимую эффективность эсциталопрама в монотерапии (38.8% ремиссий), комбинации эсциталопрама и бупропиона (38.9% ремиссий) и комбинации венлафаксина с миртазапином (37.7% ремиссий). В другом исследовании комбинация миртазапина и венлафаксина показала большую эффективность — 58%, комбинация флуоксетина с миртазапином способствовала значительно большему количеству ремиссий, чем монотерапия флуоксетином (52% и 25% соответственно), что также связано со структурой опросников HAMD и MADRS, использующихся для оценки выраженности депрессии — седация и повышение аппетита связанные с приёмом миртазапина (и часто относимые к нежелательным эффектам) приводят к снижению количества баллов по HAMD и MADRS (относящих сниженный аппетит и проблемы со сном к депрессивной симптоматике).

Побочные эффекты антидепрессантов.

В зависимости от рецепторного профиля препарата, побочные действия антидепрессантов делятся на:

Связанные с блокадой реаптейка норадреналина

Связанные с блокадой реаптейка серотонина

Связанные с блокадой реаптейка допамина

Блокада гистаминовых рецепторов

Блокада мускариновых холинорецепторов

Блокада a1-адренорецепторов

Блокада a2-адренорецепторов

Блокада D2-допаминовых рецепторов

Блокада 5-HT2 рецепторов серотонина

Ингибирование МАО-А

Ингибирование МАО-Б

Инверсия фазы: лечение биполярной депрессии связано с риском инверсии фазы — по различным данным, риск вызванной антидепрессантом инверсии оценивается от 10% до 25%. Способность к инвертированию фазы (а также способность лития профилактировать инверсию) наиболее изучена у ТЦА [23].

Обострение суицидальных тенденций может наблюдаться в начале терапии антидепрессантами и, вероятно, отображает динамику регресса заболевания: по мере развития антидепрессивного эффекта, сначала редуцируется двигательная заторможенность, а улучшение настроения наступает несколько позже. Следует избегать назначения антидепрессантов стимулирующего действия пациентам с историей суицидальных намерений или попыток, отдавая предпочтение препаратам, обладающим седативными свойствами.

СИОЗС-индуцированная индифферентность: редко диагностируемое осложнение терапии СИОЗС. Проявляется в виде апатии и/или "смазывания" эмоций, симптомы проходят с отменой препарата. Для коррекции используются стратегии снижения дозы антидепрессанта, добавление второго препарата (например бупропиона, ИХЭ, NMDA-антагонистов, стимуляторов), переключение на другой класс антидепрессантов (напр. СИОЗСН) [36].

Синдром отмены

Приём некоторых антидепрессантов ассоциирован с повышенным риском катаракты, для СИОЗС в целом — на 15% больше чем в популяции (для флувоксамина на 51%, венлафаксина на 34%, не выявлено корреляции с приёмом сертралина, циталопрама и флуоксетина) [19].

Имеются данные о связи приёма антидепрессантов с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний [39].