Антипсихотики

Антипсихотики — препараты лечения психотических расстройств (также могут использоваться в терапии тревожно-фобических расстройств, маниакального синдрома и многих других состояний в психиатрии). Антипсихотическое действие связано с блокадой постсинаптических допаминергических рецепторов. Наступление антипсихотического эффекта связанно с блокадой 65% D2-рецепторов, при блокаде 72% проявляется гиперпролактинемия, 80% — экстрапирамидные расстройства.

Антипсихотики первого поколения (нейролептики, типичные антипсихотики, антагонисты рецепторов допамина): антипсихотическое действие связано со способностью вызывать нейролепсию (проявляющуюся экстрапирамидными расстройствами) на всём диапазоне терапевтических доз. Назначение антипсихотиков первого поколения требует применения корректоров побочных эффектов (В РФ, преимущественно, тригексифенидил), что часто ассоциируется с негативным влиянием на когнитивные функции больных (за счёт холинолитического действия корректоров). Устойчивый антипсихотический эффект достигается через 3-6 недель, после чего возможно снижение дозы до профилактических доз. Спектр побочных эффектов в группе антипсихотиков первого поколения сопоставим, и различается по степени выраженности в зависимости от рецепторного профиля препарата.

Антипсихотики второго поколения (атипичные антипсихотики, антагонисты серотонина и допамина): обладают более избирательным действием на рецепторы допамина, блокируя D2-рецепторы преимущественно в мезолимбической области мозга (что необходимо для купирования психоза) и в меньшей степени воздействуя на экстрапирамидную , тубероинфундибулярную и мезокортикальную области (ассоциированные с ЭПС, повышением пролактина и вторичной негативной симптоматикой). Воздействие атипичных антипсихотиков на серотонинергические рецепторы (активация 5HT1, блокада 5HT2 и 5HT3) также связывают со сниженной частотой побочных эффектов, уменьшением выраженности когнитивной и аффективной симптоматики болезни (предполагается и собственное антипсихотическое действие). По противопсихотической эффективности аналогичны типичным антипсихотикам, при меньшем количестве побочных эффектов. Устойчивый антипсихотический эффект достигается через 6-8 недель, после чего возможно снижение дозы до профилактических доз.

Основное терапевтическое действие антипсихотика развивается через 4-6 недель. Некоторые исследователи отмечают, что ответ на терапию (напр. ухудшение тревоги и депрессии, акатизия) антипсихотиком через 2 недели может служить маркером последующей смены или продолжения терапии [10, 33].

Стандартом длительной антипсихотической терапии является монотерапия (один антипсихотик). Профилактический приём антипсихотика после перенесенного психоза значительно снижает риск обострения (с 64 до 27% в течение первого года [65]).

При непсихотической депрессии антипсихотики второго поколения (а также сульпирид, амисульприд, флупентиксол и другие нейролептики) более эффективны, чем плацебо как в монотерапии, так и в комбинации с антидепрессантом, однако значимо ухудшают переносимость терапии, и не превосходят по эффективности монотерапию антидепрессантом, поэтому используются в основном при резистентности.

Потенциальные антипсихотики и механизмы терапевтического действия:

LY2033298 — Аллостерическая регуляция мускариновых холинорецепторов

CYR-101

ACP-104 — Метаболит клозапина

LY-2140023 — Блокирование пресинаптического освобождения глутамата

Давунетид (davunetide, AL-108) — предупреждение нейродегенеративных процессов в ГМ, направлен против негативной симптоматики

Нейровизуальные исследования:

В небольшом исследовании показано, что степень D2 блокады коррелирует с субъективным ощущением депрессии подавленности и негативных симптомов, до появления ЭПС [14].

Полиморфизм гена DRD2 может являться предиктором эффективности терапии.

В небольшом РКИ была продемонстрирована эффективность в назначении оральных антипсихотиков через день (ориентируясь не на время полувыведения препарата, а на степень D2 блокады) [37].

Клинические исследования:

Полная терапевтическая доза у стабилизированных больных шизофренией ассоциирована с меньшим количеством обострений, чем сниженная на 50% в годовом триале на примере рисперидона [23] (хотя однозначных данных об эффективности полных доз антипсихотика в сравнении с частичными нет по результатам мета-анализа имеющихся исследований).

Переключение на монотерапию пациента стабилизированного на комбинации антипсихотиков ассоциировано с лучшим контролем над симптоматикой и снижением избыточного веса, однако также возрастает риск прекращения приёма антипсихотической терапии, согласно данным исследования.

Крупное исследование проведённое в Финляндии продемонстрировало значительно меньший риск повторной госпитализации у пациентов (с первым эпизодом шизофрении) принимающих депо-формы антипсихотиков, из оральных антипсихотиков наиболее благоприятный прогноз был ассоциирован с оланзапином и клозапином. Использование антипсихотиков, в любой форме, также было ассоциировано с меньшей смертностью при шизофрении. [57]

Крупное исследование эффективности депо-форм антипсихотиков пришло к выводу о большей эффективности антипсихотиков первого поколения в сравнении с инъекционным рисперидоном.

Побочные действия:

Низкие дозы антипсихотиков, особенно активирующего действия, способны стимулировать допаминергическую передачу, что может приводить к обострению (или манифестации) психотической симптоматики.

Длительное воздействие антипсихотика, особенно высокопотентных препаратов первого поколения, может приводить к повышению плотности допаминовых рецепторов, что приводит к явлению резистентности к лечению, и появлению гиперчувствительности допаминовых рецепторов, что может приводить к "психозам отдачи" (психозам гиперчувствительности).

ЗНС при использовании антипсихотиков второго поколения требует дифференциальной диагностики с серотониновым синдромом [12].

Побочные действия антипсихотиков в зависимости от фармакодинамических характеристик:

Блокада дофаминовых D2-рецепторов

Экстрапирамидные расстройства
Обменно-эндокринные нарушения, проявляющиеся в подавлении гипоталамических гипофизарных функций (гинекомастия, аменорея, увеличение массы тела, снижение либидо, нарушение терморегуляции)
Депрессия

Блокада альфа2-адренорецепторов

Ортостатическая гипотония
Тахикардия
Нарушение сердечного ритма и сократительной способности миокарда
Гиперседация

Блокада М-холинорецепторов

Сухость во рту
Атония кишечника и мочевого пузыря (запоры, задержка мочеиспускания)
Нарушение аккомодации
Синусовая тахикардия
Сексуальная дисфункция
Развитие холинолитического делирия при повышенной чувствительности к препаратам

Блокада гистаминовых Н1-рецепторов

Ортостатическая гипотония
Увеличение массы тела
Гиперседация

Блокада 5-НТ2-серотониновых рецепторов

Блокада обратного захвата серотонина

Снижение аппетита
Сексуальная дисфункция
Нарушение менструального цикла
Нарушения, связанные с серотониновой гиперстимуляцией (диспепсические расстройства, диарея, сухость во рту, головная боль, тремор, дизартрия, нарушения походки)
Серотониновый синдром

1. Maintenance Antipsychotics Lower Relapse Rate in Patients With Schizophrenia