CML

Algemeen

Een myeloproliferatieve aandoening die ontstaat uit abnormale hematopoïetische stam- en progenitorcellen en die geassocieerd is met het BCR-ABL1 fusiegen. Meestal presenteert CML zich met een indolente chronische fase, soms gevolgd door een geaccelereerde fase en of heel zelden gevolgd door een blastencrisis. Sinds de komst van de tyrosine-kinaseremmers (TKi's) is de kans op acceleratie en blastencrisis sterk verminderd.

Kliniek

  • leukocytose; met name granulopoiese in diverse stadia van uitrijping

    • basofilie en eosinofilie

    • see blue histiocytes (past bij een ziekte met een hoge turnover)

    • CML in blastenfase: allerlei soorten blasten, soms ook met een mixed fenotype.

  • trombocytose

  • splenomegalie

  • BCR-ABL1 fusiegen, t(9;22)(q34;q11) of variant translocatie met BCR-ABL1 betrokkenheid

Aanbevelingen bij diagnose:

Anamnese: o.a. klachten van hyperviscositeit en constitutionele symptomen.
Voorgeschiedenis: oa lever- en pancreasproblematiek, long- en luchtwegziekten en cardiovasculaire ziekten.
Lichamelijk onderzoek:

  • Miltgrootte (lichamelijk onderzoek en/of echografie).

  • Cardiovasculair risicoprofiel inclusief bloeddruk, glucose en cholesterolspectrum

Aanvullend onderzoek:

  • Lab: Hb, trombo’s, leukocyten differentiatie, kreatinine, Na, K, fosfaat, LDH, urinezuur.

  • Beenmerg: morfologie, PA bij dry tap, cytogenetica (t(9;22) of variant-translocaties en/of additionele cytogenetische afwijkingen). Optioneel FISH.

  • Kwalitatieve PCR (bloed of beenmerg): BCR-ABL-genfusieproduct, transcripttype. (Voor e1a2-BCR-ABL1 (p190) en andere zeldzame breukpunten waarbij geen e13/e14-a2-BCR-ABL1 wordt gevormd, moeten specifieke moleculaire kwantificeringsmethoden worden toegepast die niet kunnen worden weergegeven op de Internationale Schaal.

  • Indien acceleratie-/blastenfase bij presentatie: mutatie-analyse.

  • Optioneel:

    • Kwantificering van BCR-ABL op de internationale schaal (ten behoeve van beoordeling van de reductiesnelheid tijdens responsmonitoring).

    • Opslag celpellets (“snaps”) bij diagnose ten behoeve van latere sequentieanalyse van het specifieke DNA-breukpunt voor (digitale) DNA-PCR.

Cytogenetica

Philadelphiachromosoom (Ph)

Het Philidelphia chromosoom is het resultaat van een gebalanceerde translocatie tussen de lange armen van chromosoom 9 en 22, waarbij een kort Philadelphia-chromosoom ontstaat (ook wel derivatief chromosoom 22 (der(22)) en een lang derivatief chromosoom 9 (der(9)).

Op het breukpunt van het afwijkende chromosoom 22 ontstaat een fusiegen van het Abelson 163 (ABL1)-oncogen (normaal gelegen op 9q34) met het ‘Breakpoint Cluster Region’ (BCR)-gen (normaal gelegen op 22q11). Dit BCR-ABL1-fusiegen wordt vertaald in een constitutief actief tyrosinekinase met proliferatieve en anti-apoptotische eigenschappen, hetgeen via onder andere verhoogde productie van zuurstofradicalen en abnormale DNA-reparatie kan leiden tot verdere genomische instabiliteit.

Breukpunt variaties

In de meeste gevallen is er een breuk van het BCR-gen (donkerblauw) op chromosoom 22 tussen de exonen 13 (ook genoemd b2) en 14 (b3) of tussen exonen 14 en 15. Het ABL1-gen (groen) op chromosoom 9 bevat 11 exonen, maar het breukpunt op chromosoom 9 bevindt zich vrijwel altijd ‘upstream’ van exon 2 in de regio waar ook de alternatieve exonen 1a en 1b zijn gelokaliseerd; de breuk in het ABL-gen is vrijwel altijd gelegen in het zeer lange intron tussen exon 1a en 2 of tussen exon 1b en 1a.

De meerderheid (>95%) van de CML patiënten en 33% van de patiënten met een Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) B-ALL hebben een zogenoemd ‘major’ breukpunt (M-bcr) in het intron tussen BCR-exon 13 (e13, vroeger b2 genaamd) en exon14 (e14, vroeger b3 genaamd) of tussen exon 14 en exon 15, resulterend in respectievelijk het e13a2- en e14a2-fusiegen coderend voor een BCR-ABL1-eiwit met een molecuulgewicht van 210 kDa (p210BCR-ABL1). Bij 16% komen beide transcripten (e13a2 en e14a2) tot expressie.

Bij 1% van de CML-patiënten, maar bij liefst 66% van de patiënten met een Ph+-B-ALL, is het zogenoemde ‘minor’ breukpunt (m-bcr) betrokken, waarbij BCR-exon 1 en ABL1-exon 2 fuseren (e1a2) met een p190BCR-ABL1-eiwit als eindproduct. Alternatieve BCR-ABL1-breukpunten zoals e19a2 (resulterend in een 230 kDa oftewel p230BCR-ABL1- fusie-eiwit), e13a3 en e14a3 zijn zeldzaam.

t(9;22)(q34.1;q11.21)

FISH

Karyotypering

Ph chromosoom = klein chromosoom 22

Daarnaast abnormaal lang chromosoom 9

Prognose en risico scores

Berekening prognostische risicoscores: Sokal, Euro, ELTS.

De Sokal score, de Euro-Hasford score en de EUTOS score zijn een maat voor het risico op transformatie dan wel progressie van de CML. Het berekenen van deze scores is met name van prognostisch belang. De uitkomst heeft echter geen invloed op de keuze van eerstelijns­behandeling met TKI.

Bij 5-10 % van de patiënten wordt bij diagnose niet een standaard translocatie tussen de chromsomen 9 en 22 gevonden, maar is er een derde, vierde of soms zelfs vijfde chromosoom in de translocatie betrokken. In die gevallen is er altijd wel een BCR-ABL-fusie en zal bij FISH-onderzoek een normaal fusiesignaal aangetroffen worden. Dergelijke 3-, 4- of 5-wegtranslocaties hebben geen betekenis voor de prognose en er is normale activiteit van de TKIs te verwachten. Patiënten kunnen echter naast de translocatie tussen 9 en 22 nog andere afwijkingen hebben in de Philadelphia-chromosoom-positieve cellen. Trisomie 8, trisomie 19, deletie 7/del(7q), verdubbeling van het Philadelphia chromosoom, isochromosoom 17 en afwijkingen aan 3q26.2, waar het EVI1 locus zich bevindt, worden in totaal bij ongeveer 7% gezien. Een deel van deze afwijkingen wordt frequent gezien bij progressie van chronische naar acceleratie- of blastenfase en als ze bij diagnose aanwezig zijn is het risico op ziekteprogressie groter. Het lijkt hier vooral te gaan om isochromosoom 17, deletie 7/del(7q) en de 3q26.2 afwijkingen terwijl trisomie 8, een verdubbeling van het Phchromosoom en –Y waarschijnlijk onschuldig zijn. Indien chromosomaal onderzoek gebruikt wordt voor responsmonitoring kunnen bij 9% van de patiënten ook afwijkingen gezien worden in de Philadelphia-negatieve cellen. Het betreft soms uitgebreide afwijkingen. Hoewel in de meeste gevallen de additionele chromosomale afwijkingen voorbijgaand blijken te zijn, is recent gerapporteerd dat patiënten met dergelijke afwijkingen toch een slechtere overleving hadden dan andere patiënten met een 5-jaars kans op progressie van de ziekte van 24% versus 6% en een 5- jaars overleving van 79% versus 94%. Ondanks deze bevindingen lijkt het routinematig controleren van het cytogenetisch onderzoek van het beenmerg niet geïndiceerd.

Fase CML

Conform de WHO –classificatie 2016: chronische, acceleratie- of blastfase (“blastencrisis”). Meestal presenteert de ziekte zich in de chronische fase, maar bij ± 5% is er bij diagnose al een acceleratiefase en bij <1% is de CML reeds in blastencrisis. Er bestaan duidelijke verschillen in de definities voor acceleratiefase (AP) en blastencrisis (BC) tussen die van de WHO en die van het European Leukemia Net (ELN).

De leukemiewerkgroep geeft de voorkeur aan de ELN-criteria omdat alle grote klinische studies hiervan gebruik hebben gemaakt. Voor de diagnose acceleratiefase wordt derhalve een blastenpercentage van meer dan 15% aangehouden en voor die van blastencrisis ≥30%.

Zelden presenteert zich een CML in blastencrisis. Het is dan vaak moeilijk om vast te stellen dat er een chronische fase aan vooraf gegaan is. Als er een regulier p210 transcript bestaat, zoals gezien wordt bij een e13a2 of e14a2 fusie, dan betreft het waarschijnlijk toch een CML, hoewel de WHO in de 2016 update van de classificatie van hematologische neoplasmata ook de voorlopige entiteit “AML with BCR-ABL1” heeft vastgelegd, daarmee aangevend dat in gevallen waarin een klinisch manifeste chronische voorfase ontbreekt de diagnose CML niet met zekerheid te stellen is


WHO 2022: Acceleratie fase (AP) komt vrijwel niet meer voor. Criteria voor blasten fase (BP): (1) ≥20% myeloid

blasts in the blood or bone marrow; or (2) the presence of an

extramedullary proliferation of blasts; or (3) the presence of

increased lymphoblasts in peripheral blood or bone marrow. The

optimal cutoff for lymphoblasts and the significance of low-level

B-lymphoblasts remain unclear and require additional studies.


Eerstelijns behandeling CML-chronische fase

Algemeen

Onafhankelijk van het voorgeschreven middel dient roken krachtig ontraden te worden, omdat roken de kans op progressie naar blastencrisis sterk verhoogt.

Het remmen van dit BCR-ABL1- tyrosinekinase met min of meer specifieke kinaseremmers, zoals imatinib, is in de afgelopen decennia een van de meest succesvolle ontwikkelingen geweest met betrekking tot de behandeling van een hematologische maligniteit. Genomische instabiliteit is een belangrijk fenomeen bij CML, waarmee niet alleen het ontstaan van de ziekte zou kunnen worden verklaard (Philadelphia-translocatie), maar ook de ontwikkeling van mutaties en additionele chromosomale afwijkingen in de leukemische cellen die kunnen leiden tot tyrosinekinaseremmer (TKI)-resistentie en ziekteprogressie

Binnen studieverband

HOVON 142: prospectieve studie naar nilotinib versus imatinib met een laagdrempelige overzetting naar nilotinib bij suboptimale respons.

Buiten studieverband

  • strategie 1: start imatinib 400mg 1dd. Verandering van therapie naar een tweede- of derdegeneratie TKI vindt plaats op basis van falen van de therapie wanneer er geen twijfel is over therapietrouw of farmacokinetische problemen en dient gestuurd te worden door het eventuele aanwezigheid van mutaties in het ABL-kinasedomein.

  • strategie 2: risicogestuurde behandeling:

    • patiënten met een lage ELTS- of Sokalscore: start imatinib 1dd 400mg

    • patiënten met een intermediaire/hoge risicogroep: start 2G-TKI

Specifieke overwegingen

  • Indien wens om eerder te kunnen stoppen, zoals bij een zwangerschapswens, overweeg 2G-TKIs

  • Indien longziekten, perifeer of centraal vaatlijden, of ongecontroleerde risicofactoren daarvoor, bij voorkeur geen 2G-TKIs

    • Dasatinib: cave pleuravocht en pulmonale arteriële hypertensie

    • Nilotinib: agressief cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk.

Generaties TKI

1e generatie: imatinib

2e generatie: nilotinib, dasatinib, bosutinib

3e generatie: ponatinib

Achtergrond artikel respons beoordeling

BCR-ABL niveaus dienen te worden weergegeven in percentages op de internationale schaal (IS) en niet in zogenoemde logreducties of vergelijkingen ten opzichte van het initiële diagnosemateriaal van de patiënt zelf. Alleen bij patiënten met een atypisch transcripttype moet noodgedwongen van relatieve kwantificering ten opzichte van een eigen laboratoriumstandaard worden gebruikgemaakt. Bij niet-detecteerbare BCR-ABL-niveaus moet de gevoeligheid van de test worden weergegeven. Dit wordt bepaald door het aantal kopieën van het controle-gen.

Respons beoordeling

Algemeen behandeldoel: normale levensverwachting met een optimale kwaliteit van leven van de CML-patiënt. Een essentiële voorwaarde voor een optimale overleving is het behalen van responsmijlpalen, zoals gedefinieerd door de ELN.

Mogelijke respons

  • Optimale respons: betekent dat de therapie ongewijzigd kan worden voortgezet.

  • Waarschuwing: betekent dat het uiteindelijke resultaat van de behandeling goed kan zijn maar dat er extra aandacht noodzakelijk is voor de responsmonitoring en buiten studieverband is het veranderen van de therapie niet geïndiceerd.

  • Falen van de therapie: onverwijld actie noodzakelijk.

Responsdefinities op 1G-TKI

N.v.t.=niet van toepassing, Ph+=philadelphiapositieve metafasen, CHR=complete hematologische respons, CCyR=complete cytogenetische respons, MMR=majeure moleculaire respons. *Chromosoomafwijkingen die vaak voorkomen bij progressie naar acceleratiefase en blastencrisis, namelijk trisomie 8, trisomie Ph+, isochromosoom 17, (i(17)(q10)), trisomie 19 en ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11). **In 2 opeenvolgende testen.

Responsdefinities bij 2G-TKIs in geval van falen op imatinib

Deze definities zijn gebaseerd op gegevens die zijn gerapporteerd voor nilotinib of dasatinib bij falen van de eerstelijnsbehandeling met imatinib. Zij kunnen ook voor falen van nilotinib en dasatinib als eerstelijnsbehandeling worden gebruikt en zijn voorlopig ook geldig bij gebruik van bosutinib en ponatinib, totdat meer gegevens beschikbaar zijn. Deze definities dienen niet te worden gebruikt bij de evaluatie van de respons op derdelijnstherapie. n.v.t.=niet van toepassing, MMR=BCR-ABL ≤0,1% = MR3,0 of beter, CCA/Ph+=klonale chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen, CCA/Ph-=klonale chromosomale afwijkingen in Phcellen. *In 2 opeenvolgende onderzoeken, waarvan 1 met een BCR-ABL-niveau van ≥1%. CCyR=complete cytogenetische respons, PCyR=partiële cytogenetische respons, MMR=majeure moleculaire respons

Proef-staken behandeling CML-chronische fase

De behandeling met TKIs kan op proef worden gestaakt wanneer voldaan wordt aan de volgende voorwaarden:

  • CML was bij diagnose in chronische fase

  • Bekend e13-a2 of 14-a2 breekpunt, kwantificeerbaar op de internationale schaal

  • De behandeling is nooit veranderd vanwege een gebrek aan respons. Verandering wegens intolerantie is wel toegestaan.

  • De ziekte is tenminste 3, maar bij voorkeur 6 jaar behandeld met een TKI.

  • De ziekte is in MR4 (BCR-ABL <0,01%) gedurende tenminste één, maar bij voorkeur 3 jaar.

  • Het BCR-ABL-niveau is in het laatste jaar voor het staken tenminste 4 maal gemeten.

Monitoring: Na het staken dient het BCR-ABL het eerste halfjaar elke 4 weken, het tweede halfjaar elke 6 weken en na een jaar elke 3 maanden gecontroleerd te worden. De uitslag van het moleculair laboratorium moet binnen 2 weken beschikbaar te zijn. Hervatting van de behandeling is geïndiceerd bij een verlies van MMR, dat wil zeggen een stijging van het BCR-ABL-signaal tot > 0,1% op de internationale schaal. Hierbij kan voor de oorspronkelijke TKI gekozen worden, ofwel een andere TKI in geval van eerdere toxiciteit. Na hervatting van de TKI dienen BCR-ABL-controles minimaal driemaandelijks uitgevoerd te worden totdat weer een MMR bereikt is, waarna de controle-intervallen verlengd kunnen worden tot 4-6 maanden.

Patiënten die na staken terugvallen worden bij voorkeur geïncludeerd in een van de “tweede stop” studies die in 2017 van start zijn gegaan. Buiten studieverband is er geen plaats voor een tweede stoppoging.

Verwachte uitkomst

  • Franse STIM-studie (n=??)

    • 39% in persisterende remissie (FU 8jr)

    • Recidief mn in eerste 7mnd

  • Europese EURO-SKI studie (n=800)

    • 52% in persisterende remissie (FU 2jr)

“TKI-onthoudingssyndroom”: bij 25-30% na staken TKI ontstaat een onbegrepen onthoudingssyndroom met pijnklachten in spieren, gewrichten, vooral in de schouders, bovenarmen en bovenbenen en soms (achilles-)pezen dat bij 5% zelfs ernstig is. Ontstaat binnen enkele weken en kan meer dan een jaar aanhouden.

Zwangerschapswens tijdens behandeling CML

Mannelijke CML-patiënten behoeven hun TKI-behandeling niet te onderbreken indien de vrouw zwanger wenst te raken.

Vrouwelijke CML-patiënten dienen adequate geadviseerd te worden omtrent het vermijden van zwangerschap tijdens gebruik van TKIs, met name in de eerste 12 weken van de zwangerschap vanwege de teratogeniciteit van TKIs. Er zijn meerdere opties voor CML-patiëntes die zwanger willen worden.

  • Indien zeer goede respons, wachten totdat de behandeling volgens de standaard stopcriteria gestaakt kan worden.

    • Vervolgens probeert de patiënte zo snel mogelijk zwanger te worden, in de hoop dat, wanneer een relapse optreedt, dit pas na het eerste trimester geschiedt, zodat TKI-behandeling eventueel mogelijk zou zijn.

    • Na de stop wordt het BCR-ABL-niveau gedurende 6-7 maanden vervolgd. Als er dan nog steeds een aanhoudende MMR is, kan geprobeerd worden een zwangerschap te laten ontstaan.

  • Indien patiënte niet voldoet aan standaard stopcriteria:

    • de behandeling wordt overgezet naar interferon-alfa en geprobeerd wordt een zwangerschap te laten ontstaan. Bij stijging van het BCR-ABL gehalte boven 1% ondanks gebruik van interferon moet in het tweede en derde trimester overwogen worden om de TKI te hervatten. Eventueel kan de start van de TKI uitgesteld worden tot verlies van een hematologische respons.

    • de behandeling kan gestaakt worden en het BCR-ABL beloop kan afgewacht worden. Bij een stijging boven het MMR-niveau, eventueel boven 1% kan dan voor interferon gekozen worden, dan wel voor hervatting van de TKI in het tweede en derde trimester. Eventueel kan de start van de TKI uitgesteld worden tot verlies van een hematologische respons.

Bij een zwangere met een de-novo CML in CP in de eerste 12 weken kan met leukaferese de leukocytose symptomatisch behandeld worden. Hierbij kan een bovengrens van 100 x 109 /l aangehouden worden. Als leukaferese onvoldoende werkzaam is kan interferon gegeven worden. Indien dat niet werkt is hydroxycarbamide een alternatief of een TKI. In het laatste geval is er een voorkeur voor nilotinib gezien de geringe placentapassage.

Bij een zwangere met een CML in blastencrisis dient TKI-behandeling gestart te worden. Bij een respons op de TKI kan gepoogd worden de zwangerschap uit te dragen alvorens een allogene stamceltransplantatie verricht wordt. Bij onvoldoende of te trage respons op TKI-behandeling bij aanwezigheid van een CML-BC dient intensieve chemotherapie (bijgegeven) te worden.

Falen van behandeling CML in chronische fase

Falen van de therapie kan veroorzaakt worden door onvoldoende therapietrouw, door verminderde resorptie en/of interacties met co-medicatie. Een bloedspiegelbepaling kan worden verricht om farmacokinetische oorzaken van het gebrek aan respons vast te stellen en mutatieanalyse kan moleculaire resistentie aantonen. In afwachting van de resultaten van deze onderzoeken dient de patiënt bij falen van de therapie op een ander middel overgezet te worden. Bij een subtherapeutische bloedspiegel van imatinib is een verhoging van de dosis mogelijk en goedkoper dan een overschakeling naar een 2G-TKI. Als de bloedspiegel goed is dient de patiënt in afwachting van de resultaten van het mutatieonderzoek op een ander middel overgezet te worden.

De aangepaste responsmijlpalen voor de tweedelijnsbehandeling houden verband met de risico’s van derdelijnsbehandeling waarbij voor- en nadelen van bijvoorbeeld ponatinib en een allogene stamceltransplantatie moeten worden afgewogen tegen die van voortzetting van de huidige tweedelijnstherapie. De diepte van de vereiste respons in de tweede lijn is daarom wat minder strikt dan bij de eerstelijnstherapie waarbij een BCR-ABL-niveau van <1% na 12 maanden behandeling als optimaal wordt beschouwd maar uiteindelijk ook een waarde van <0,1% de voorkeur heeft. Falen van tweedelijnstherapie bestaat pas bij BCR-ABL niveaus boven 10% na één jaar.

Bloedspiegel bepaling

Tweede/derdelijns behandeling CML


  • Bij intolerantie voor 2G-TKIs in de tweede lijn kan een andere 2G-TKI geprobeerd worden.

    • Overschakeling tussen 2G-TKIs dient alleen te geschieden als er een mutatie aantoonbaar is waarbij de alternatieve 2G-TKI wel activiteit zou moeten hebben

    • Tweederde van alle klinische mutaties betreft de aminozuren G250, Y253, E255, T315, M351, F359 en H396

  • Bij intolerantie voor twee 2G-TKIs in respectievelijk de eerste en de tweede lijn kan imatinib als derde lijn overwogen worden.

  • Bij falen van de tweedelijnsbehandeling dient in afwachting van het resultaat van de BCR-ABL-mutatie-analyse, overgeschakeld te worden van een 2G-TKI naar een 3GTKI.

  • Als onvoldoende respons een reden is om naar derdelijnstherapie over te gaan moet bij geschikte patiënten HLA-typering van de patiënt en eventuele broers of zussen verricht worden voor eventuele alloSCT indien opnieuw onvoldoende respons bereikt wordt. Wanneer de respons echter goed is, kan afgezien worden van het uitvoeren van een transplantatie.

  • Bij derdelijnsbehandeling moet vooral in het begin van de behandeling eens per 6 weken een RQ-PCR verricht worden om een inadequate respons snel genoeg te kunnen vaststellen.

Groen: gevoelig, geel: licht verminderd gevoelig, oranje: matig verminderd gevoelig, rood: resistent.

Behandeling CML-acceleratiefase of blastencrisis

Diagnose CML in acceleratiefase dan wel blastencrisis obv ELN criteria.

Behandeling acceleratiefase

Het beleid is afhankelijk vanaf de fase van behandeling waarin de acceleratiefase wordt vastgesteld.
Acceleratiefase bij CML-de novo:

  • 1e keus: nilotinib 2 dd 400 mg of dasatinib 1 dd 140 mg

  • alternatief: imatinib 2 dd 400 mg

  • Monitoring: elke 6-8-weekse intervallen totdat een optimale respons is bereikt, waarna reguliere monitoring plaats kan vinden.

Acceleratiefase tijdens behandeling

  • BCR-ABL-mutatieanalyse verrichten, afhankelijk van gevoeligheid switchen. indien geen richtinggevende mutatie switch naar ponatinib.

  • Monitoring: met intervallen van 4-6 weken.

  • Bij uitblijven van een acceptabele respons: allogene SCT

Behandeling blastencrisis

Het beleid is afhankelijk vanaf de fase van behandeling waarin de BC wordt vastgesteld.
BC bij CML de novo:

  • 1e keus: dasatinib 1 dd 140 mg

    • 1G-TKI: CR 15-27%

    • 2G-TKI na 1G-TKI-resistentie: CR 60-80%

  • Bij hyperleukocytose of onvoldoende snelle respons: overweeg chemotherapie toe te voegen.

  • Indien CR: allogene SCT*

BC tijdens behandeling

  • BCR-ABL-mutatieanalyse verrichten, in afwachting daarvan switchen naar dasatinib 1 dd 140 mg, bosutinib 1 dd 500 mg of ponatinib 1 dd 45 mg.

  • Indien CR: allogene SCT*

*indien allogene stamceltransplantatie niet haalbaar, dan TKI voortzetten tot progressie

Allogene stamceltransplantatie ihkv CML

Over de conditionering voor de alloSCT is geen op bewijs gebaseerd advies te geven.

Bij CML in chronische fase: conditionering met verminderd intensief schema, te meer daar bij een eventueel recidief de kans op het alsnog bereiken van solide remissie onder invloed van donorlymfocyteninfusie zeer groot is.

Bij CML in blastencrisis: conditionering met myeloablatief schema

Er is onduidelijkheid over de rol van onderhoudsbehandeling en timing van TKIs ná een allogene stamceltransplantatie. De commissie adviseert bij patiënten met of zonder mutaties die eerder gevoeligheid hebben vertoond voor een al dan niet op de mutatie toegesneden TKI, deze door te zetten gedurende tenminste een jaar na de transplantatie waarbij minstens een jaar geen detecteerbaar BCR-ABL aantoonbaar moet zijn geweest. Wellicht is een langere onderhoudsbehandeling veiliger, maar het ontbreekt aan gegevens in de literatuur. Bij patiënten die ongevoelig bleken voor TKIs vóór de transplantatie is het doorzetten van deze middelen na transplantatie niet rationeel, tenzij de patiënt een mutatie blijkt te hebben waarvoor eerder niet het geschikte middel gegeven is. Ook bij een blastencrisis dient bij diagnose mutatie-analyse verricht te worden, aangezien mutaties frequent voorkomen (tot >80%) en dit de behandeling kan sturen.

Intolerantie TKIs


  • Dosisaanpassing TKI ivm bijwerkingen

    • Minimale dosis: imatinib 1 dd 300 mg, nilotinib 1 dd 300 mg, dasatinib 1 dd 50 mg, bosutinib 1 dd 300 mg en ponatinib 1 dd 15 mg.

  • Alle TKIs: 75% vermoeidheid (25% matig-ernstig)

  • Bloedbeeld

    • Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit (ANC < 1,0 x 109 /l; trombocyten <50 x 109 /l): staak TKI en hervat pas bij ANC > 1,5 x 109 /l en trombo’s >75 x 109 /l. Bij recidief opnieuw staken en in lagere dosering herstarten.

    • Aanhoudende anemie: EPO

    • Neutropenie: filgrastim

    • Aanhoudende diepe trombopenie: suppletie met trombocytenconcentraten

NB allogene stamceltransplantatie dient overwogen te worden bij patiënten die door diepe cytopenieën niet adequaat behandeld kunnen worden met een TKI.

  • Spierpijn: Suppletie met calcium- of magnesiumzouten of kinine-bevattende dranken (tonic, “bitter lemon”) kan helpen bij spierkrampen tijdens imatinibgebruik.

  • Hypofosfatemie tijdens imatinibgebruik moet een vitamine D-deficiëntie worden uitgesloten en zo nodig behandeld worden.

Middel specifiek

  • Imatinib

    • Enige mate van periorbitaal oedeem (vrijwel iedere ptn)

    • Spierkrampen (38%)

    • Gastro-intestinale klachten (misselijkheid en/of diarree) (30-40%)

  • Nilotinib

    • Hyperglycemie (rond 7% graad 3-4; >13,9 mmol/l) en hypercholesterolemie (vrijwel alleen graad 1-2 verhoging (<10,34 mmol/l). Mogelijk betreft het hier dus een snelle progressie van al bestaande atherosclerose. Of het risico erop zou worden verminderd door goede behandeling van eventueel ontstane hyperglycemie en/of hypercholesterolemie is niet onderzocht, maar wel aannemelijk. Derhalve tenminste jaarlijks een enkel-armindexmeting

    • Lipaseverhoging (9-10% graad 3-4; > 2x ULN), zelden met het klinische beeld van een pancreatitis (2-3% pancreatitis gr 1-4, ongeveer 0,5% graad 3-4).

    • Fijnvlekkige huiduitslag, meestal met jeuk, regelmatig voor (38-40%, vrijwel alleen graad 1-2).

  • Dasatinib

    • Indien dyspnoe, cave pleuravocht (28%) en pulmonale hypertensie (1-5%) uitsluiten

    • Verricht: LO, NTproBNP, overweeg echo cor en a. pulmonalisangiografie

    • Indien beperkte maar symptomatische hoeveelheid pleuravocht, dasatinib staken en bij herstel in lagere dosis (70-80mg) herstarten. Bij recidief wederom staken en in nog lagere dosis herstarten (50mg). Overweeg stootkuur prednisolon (35 mg en dan elke dag 5 mg omlaag) en eventueel een diureticum.

    • Indien PAH, switch naar andere TKI.

  • Bosutinib

    • Diarree (12%). Verlaagde kans bij start 1 dd 200-300 mg, per week te verhogen naar de maximale dosis van 1 dd 400 mg

    • Transaminitis (10-20%)

  • Ponatinib

    • Hypertensie (9%). Lijkt progressie van atherosclerose te geven. Derhalve tenminste jaarlijks een enkel-armindexmeting