AML
Definitie: heterogene ziekte gekenmerkt door (oligo)klonale maligne hematopoëse met een blokkade in de differentiatie en daardoor een excessieve toename van leukemische blasten.
Epidemiologie: AML komt meer voor op hogere leeftijd, > 75% van de AML-patiënten is >60 jaar.
WHO 2022: The classification of AML is re-envisioned to emphasize major breakthroughs over the past few years in how this disease is understood and managed.
Foremost is the separation of AML with defining genetic abnormalities from AML defined by differentiation (to replace the term AML NOS).
Another key change, is the elimination of the 20% blast requirement for AML types with defining genetic abnormalities (with the exception of AML with BCR::ABL1 fusion and AML with CEBPA mutation).
A third component of the new structure is the introduction of a section on AML with other defined genetic alterations, a landing spot for new and/or uncommon AML subtypes that may (or may not) become defined types in future editions of the classification. As such, the overall AML classification structure continues to emphasize integration of clinical, molecular/genetic, and pathologic parameters and emphasis on clinicopathologic judgement.
Acute myeloid leukaemia with DEFINING GENETIC ALTERATIONS (20% blast count is not required except for CEBPA en BCR-ABL) --> 85% of all AML
APL with PML::RARA fusion (t15;17) ( = acute promyelocyten leukemie)
AML with RUNX1::RUNX1T1 fusion (t8;21) (=fav risk)
AML with CBFB::MYH11 fusion inv(16) (=fav risk)
AML with NPM1 mutation (=fav risk if no FLT3-ITD)
AML with CEBPA mutation* (=fav risk if mutated in bZIP in-fram)
AML with DEK::NUP214 fusion
AML with RBM15::MRTFA fusion
AML with BCR::ABL1 fusion*
AML with KMT2A rearrangement
AML with MECOM rearrangement
AML with NUP98 rearrangement
AML, myelodysplasia-related (AML-MR)#
AML, with other defined genetic alterations
NB. 86% of patiënts have more than 1 driver mutation. Bij relapse ook altijd MoDi herhalen.
Acute myeloid leukaemia, defined by DIFFERENTIATION --> 15% of AML diagnosis
AML with minimal differentiation
AML without maturation
AML with maturation
Acute basophilic leukaemia
Acute myelomonocytic leukaemia
Acute monocytic leukaemia
Acute erythroid leukaemia
Acute megakaryoblastic leukaemia
AML + genetica: bijv t (8;21), inv 16 of t (15;17)
AML + myelodysplasie gerelateerde veranderingen
Therapiegerelateerde AML
AML met ‘germline’ predispositie
Overige: AML-NOS
Myeloïd sarcoom
Myeloïde proliferatie gerelateerd aan Down-syndroom
Blastaire plasmacytoïde dendritischecelneoplasie
Acute leukemie van ‘ambiguous lineage’
*AML with BCR::ABL1 and AML with CEBPA mutation are the only disease types with a defined genetic abnormality that require at least 20% blasts for diagnosis. The blast cutoff requirement is needed for the former to avoid overlap with CML. Distinguishing AML with BCR::ABL1 from initial myeloid blast phase of CML can be challenging, and additional evidence continues to be needed to better characterize this AML type. There is insufficient data to support any change in the blast cutoff criterion for AML with CEBPA mutation.
#Several changes were introduced to the entity formerly designated AML with myelodysplasia-related changes, now called AML, myelodysplasia-related (AML-MR). This AML type is defined as
a neoplasm with ≥20% blasts expressing a myeloid immunophenotype, and
harboring specific cytogenetic and molecular abnormalities associated with MDS,
arising de novo or following a known history of MDS or MDS/MPN.
Key changes include: (1) removal of morphology alone as a diagnostic premise to make a diagnosis of AML-MR; (2) update of defining cytogenetic criteria; and, (3) introduction of a mutation-based definition based on a set of 8 genes – SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR, STAG2, > 95% of which are present specifically in AML arising post MDS or MDS/MPN. The presence of one or more cytogenetic or molecular abnormalities listed in the table and/or history of MDS or MDS/MPN are required for diagnosing AML-MR.
AML defined by differentiation
This AML family includes cases that lack defining genetic abnormalities. It is anticipated that the number of such cases will diminish as discoveries provide novel genetic contexts for their classification. Notwithstanding, categorizing AML cases lacking defining genetic abnormalities based on differentiation offers a longstanding classification paradigm with practical, prognostic, and perhaps therapeutic implications.
WHO 2022 indeling (vervolg)
Myeloid sarcoma
represents a unique tissue-based manifestation of AML or transformed MDS, MDS/MPN, or MPN
Secondary myeloid neoplasms
represents a newly segregated category encompassing diseases that arise in the setting of certain known predisposing factors. Myeloid neoplasms that arise secondary to exposure to cytotoxic therapy or germline predisposition are grouped in this category.
Myeloid neoplasms post cytotoxic therapy (MN-pCT)
Myeloid neoplasms associated with germline predisposition
Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions (MLN-TK)
represent myeloid or lymphoid neoplasms driven by rearrangements involving genes encoding specific tyrosine kinases (not BCR-ABL) leading to fusion products in which the kinase domain is constitutively activated leading to cell signaling dysregulation that promotes proliferation and survival.
Acute leukaemias of MIXED, AMBIGUOUS or undifferentiated lineage (ALAL/MPAL/AUL)
zie hieronder
Acute leukemia of ambiguous lineage (ALAL) and mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) are grouped under a single category in view of their overlapping clinical and immunophenotypic features, which in recent studies have been shown to also share common molecular pathogenic mechanisms.
Here too, a framework for a molecular classification is laid by
separating ALAL/MPAL with defining genetic abnormalities from
those that are defined based on immunophenotyping only.
ELN in Ven-HMA
Link: Dohner et al. Blood 2022
ELN 2017 risk groups, based on younger patients who received IC regimens, are not prognostic in patients receiving Ven+Aza. This exploratory analysis suggests little OS distinction between favorable and intermediate risk groups. Furthermore, adverse risk ELN groups can be further refined to determine mutationally-defined cohorts with more favorable outcomes.
Risico classificatie voor venetoclax-HMA
Link: Dohner et al. Blood 2022
Background
Molecular prognostic risk signature (mPRS) for patients with AML treated with HMAs and Ven. This mPRS classification uses N/KRAS, FLT3–internal tandem duplication (ITD), and TP53 mutations to stratify patients into 3 groups (higher, intermediate, and lower-benefit). With this simple 4-gene approach, the authors demonstrated clear segregation of 3 prognostic cohorts of patients with AML with different response rates and outcomes that appeared to perform better than ELN22.
Link: Bataller et al. Blood advances 2024
Prognosis
Overall response rate: 71%
86% inhigher benefit group
54% in intermediate benefit group (N/KRAS of FLT3-ITD)
59% in lower benefit group (TP53 mutations)
Median overall survival (OS) and event-free survival (EFS)
30 and 19 months in higher benefit group
12 and 8 months in the intermediate-benefit group
5 and 4 months in the lower-benefit group
2-year cumulative incidence of relapse
35% in higher benefit group
70% in the intermediate-benefit group
60% in the lower-benefit group
Overall survival AML
Diagnostiek AML
Beenmerg morfologie (aspiraat) in combinatie met bloedbeeld
Minimale telling 200 leukocyten in bloeduitstrijk en 500 kernhoudende cellen in beenmerguitstrijk
Indien 'dry tap': beenmergbiopsie voor cellulariteit, mate van fibrose, op indicatie kleuring TP53, NPM1
Patroon herkenning
1 auerse staaf: t8;21 AML-ETO
atypische eosinofielen; inv(16)
blasten als cup-like cells; NPM1 of FLT3 (zie hiernaast)
FLT3 past bij hyperproliferatie
Immuunfenotypering
Genetisch onderzoek
Moleculaire diagnostiek dmv PCR of NGS inclusief de genmutaties of genfusies voor: NPM1, bi-allelisch CEBPA, RUNX1, FLT3-ITD (inclusief ratio mutant/wildtype), FLT3-TKD, TP53, ASXL1, BCR-ABL1, PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1- RUNX1, KMT2A (MLL) translocaties MLLT3-KMT2A, IDH1, IDH2, en eventueel MECOM (EVI-1)-overexpressie
Cytogenetica
Cup-like blast cell (CLB-cell), often in NPM1 or FLT3 associated AML
Behandeling AML
Intensieve remissie-inductie chemotherapie
Kuur 1:
cytarabine: continue infusie 200 mg/m2 dag 1-7
anthracycline: daunomycine dag 1-3
alternatief: idarubicine 12 mg/m2
NB dag 15-21 responsevaluatie, indien geen CR doorstart maken kuur 2. Het is hierbij goed zich te realiseren dat van het absolute percentage patiënten dat in remissie komt, ongeveer 20% deze remissie pas bereikt na twee intensieve chemokuren.
Kuur 2:
cytarabine: 2dd 1.000 mg/m2 (infuus 3 uur) dag 1-6
anthracycline: daunorubicine 60 mg/m2 dag 1-3
NB als patiënten in CR waren na 1e kuur, wordt na 2e kuur gefereerd vanaf dag 20 en N>0.5
Venetoclax azacitidine
Cyclus 1: VEN + AZA tenminste 21 dg
Op dag +14-21 BM, indien in MLFS staken ven en start G-CSF
- Cyclus 2: conform MD Anderson:
-Als > 5% na C1 meteen door: 21 dagen.
-Als <5% blasten na C1 wachten op repopulatie +/- G-CSF: CR: 21 dagen, CRi of delay kuur > 35 dagen: 14 dagen.
- Cyclus 3 en verder: conform MD Anderson: 14 dagen, cyclusduur 28-35 dagen.
- Wanneer besluiten dat behandeling niet effectief is? Hierover gezien nog onvoldoende ervaring nog geen consensus.
Profylaxe: indien neutropeen, posa en ciproxin
Lokale afspraken AMC: 'Upscaling' risico
Moleculair favorable risk gaat boven therapy related AML
Eerder was leeftijd = slecht risico. Nu als ouder>65 met favorable risk, dan beschouwen als een intermediate risk. Dus MRD gestuurde consolidatie.
als favorable risk en niet in CR na 1e RI, dan voordeel van de twijfel en als na 2e RI alsnog in CR (20% kans), consolideren met autologe. Bij intermediate risk en niet in CR na 1e RI, dan consolideren met allogene (ook al is er een CR na 2e RI)
Complex karyotype
Complex karyotype geeft nog slechter risico dan TP53, de combinatie van beide is uiterst slecht.
De optimale post-remissieconsolidatie is afhankelijk van het risicoprofiel van de ziekte, de respons op de behandeling en de te verwachten toxiciteit van de verschillende behandelstrategieën.
autologe SCT
"derde kuur" indien het niet lukt om te fereren
mitoxantron 10 mg/m2 + etoposide 100 mg/m2 dag 1-5
allogene SCT
Onderhoud
Voor patiënten die in remissie zijn gekomen na intensieve chemotherapie, maar die niet (direct) in aanmerking komen voor een allo-HCT, verlengt onderhoudsbehandeling met azacitidine (50 mg/m2 gedurende 5 dagen per 4 weken) de PFS (data HOVON-97).
bij ptn met FLT-3 mutatie wel in CR maar niet fit voor HSCT, dan overwegen midostaurine of gilteritinib (MORPHO trial)
MORPHO trial: gilteritinib als post-allo maintenance; voornaamste bijwerking is myelosuppressie. Als nog MRD+ voor transplant, dan benefit van gilteritinib maintenance; opvallende verschillen tussen Noord-Amerika en Europa qua uitkomst.
Specifieke overwegingen behandeling
CNS lokalisatie
Epidemiologie: CNS-betrokkenheid bij AML is relatief laag (≈1%)
Diagnostische LP indien:
focale neurologische klachten (bv. n. submentalis-uitval; ‘numb chin’)
extramedullaire ziekte (chloroom/myeloïd sarcoom)
hyperleukocytose (NCCN vanaf L >40 x 109/l)
Beleid:
Nadat circulerende blasten zijn geklaard: LP voor cytomorfologie en flowcytometrie, met achterlating MTX of ARA-C
Indien er geen liquor afwijkingen: expecatief beleid
Indien liquorbetrokkenheid: 2x/week MTX (10-15mg) of ARA-C (100mg) tot liquor schoon, daarna afbouwen frequentie
Refractaire/recidief AML
FLAMSA: literature: Schmid et al. JCO 2005. 2-y overleving 40%, terwijl bij hypomethylerende therapie 10-20%
Nieuwe diagnose AML
Anamnese
Familie anamnese: familiair voorkomen MDS/AML, kankerpredispositiesyndromen, beenmergfalen, pre-existente trombocytenziekten
Voorgeschiedenis: MDS/MPN, eerdere behandeling met chemotherapie of radiotherapie.
Lichamelijk onderzoek:
Algemeen: WHO, lymfadenopathie. In oro: gingivahypertrofie
Huidafwijkinge: petechiën, hematomen, chloromen/leukemia cutis, Sweet-syndroom en erythema nodosum
Abdomen: splenomegalie, testisvergroting, perianale regio
Oriënterend neurologisch onderzoek
Aanvullend onderzoek:
Laboratoriumonderzoek:
bloedbeeld, haptoglobine, nierfuntie, urinezuur, elektrolyten, lever, stoltijden (incl fibrinogeen, D-dimeer en AT), kruisbloed
HLA-typering: klasse I (A/B/C) en II (DR/DQ) (HLA-typering: hoge resolutie (indicatie MUD))
Urinesediment
Virusserologie:
HIV, HBV, HCV, CMV, EBV, HSV, VZV, lues, toxoplasma (overweeg screening op tuberculose, strongyloïdes, schistosomiasis)
Microbiologie:
SDD/surveillancekweken
ECG (let op QT-verlenging)
Xthorax
Consulten op indicatie
Mondheelkunde
Oogheelkunde: fundoscopie bij verdenking op hyperviscositeit (bv. WBC >100)
Neurologie: LP bij extra-medullaire manifestatie en hyperleukocytose (NCCN: LP bij L>40 x 109 /l)
Keel-neus-oor: CT-sinus bij KNO-klachten
Radiologie: CVC-plaatsing
Gynaecologie: semen cryopreservatie of fertiliteitadvisering (Richtlijn fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker)