CLL/SLPre-neoplastic and neoplastic small lymphocytic proliferations

Stagering

Aanvullende stagering is erop gericht om

• stadium van de ziekte vast te stellen

• complicaties van de ziekte in kaart te brengen: hemolyse, auto-immuun trombocytopenie, hypogammaglobulinemie

• infecties te diagnosticeren die door behandeling verergeren: hepatitis B, C, HIV

• inschatting prognose en (on)gevoeligheid voor chemo-immunotherapie: 17p-deletie, TP53-mutatie en IGHV mutatiestatus (zie hiernaast)

Anamnese-lichamelijk onderzoek: klachten van actieve ziekte, WHO performance score, lymfadenopathie, lever en milt

Bloedonderzoek: bloedbeeld, nier- en leverlab, immuunglobulines (hypogammaglobulinemie?), DAT en b2mg. 

Serologie: hiv, hepatitis B en C

Cytogenetica/moleculaire: 17-p deletie, TP53. IGHV mutatiestatus (evt achterwegen laten indien geen consequentie voor therapiekeuze)

Beenmergonderzoek (verdringing? AIHA/ITP?): indien anemie/trombopenie

Beeldvorming: CT hals thorax abdomen (indien consequenties mbt inschatten tumorlyse en respons evaluatie)

IGHV mutatie status (Crombie and Davids, Am J Hematol 2017)

Methode: IGHV mutational status is determined by amplifying the expressed, clonal IGHV transcript by PCR, sequencing the gene through Sanger sequencing and comparing the transcript to known germline sequence. 

Ongeveer 50% van de CLL-patiënten heeft bij presentatie een ongemuteerde IGVH status. Een ongemuteerde IGHV status is gedefinieerd als ≥ 98% sequence homology ten opzichte van de germ line. Dus:

• Mutated IGVH: ≥2% mutated compared to germline

• Unmutated IGVH: <2% mutated compared to germline

Prognose: gemuteerde IGHV status is beter voor de progressie vrije overleving en overall survival.

IGHV subset

Bij mCLL let op subset 2 of 8.
- subset 2 kan worden beschouwd als slecht risico (alsin, ongemuteerd)
- subset 8 heeft een verhoogd risico op Richterse transformatie

17p-deletie en TP53 mutatie

TP53 is een tumor-suppressie gen gelegen op de korte arm van chromosoom 17; dit gen kan geinactiveerd worden door deletie (del[17p]) en/of mutaties. in CLL zijn deze afwijkingen geassocieerd met een aggressievere ziekte en refractoriteit op chemo-immuntherapie. 

Patiënten met een 17p-deletie en/of TP53-mutatie dienen eerstelijns behandeling te krijgen met ibrutinib. Chemo-immunotherapie is niet geïndiceerd vanwege de zeer korte respons op deze therapie. 

Prognose

CLL-IPI risico score combineert genetische, biochemische en klinische parameters in een prognostisch model, waardoor 4 prognostische groepen kunnen worden onderscheiden. Deze risico-score maakt gebruik van moderne prognostische factoren en is ook getest bij patiënten die behandeld worden met de nieuwere doelgerichte therapieën, zoals ibrutinib en venetoclax. Aangezien de score vooralsnog geen invloed heeft op therapiekeuze, is het niet noodzakelijk deze te bepalen buiten studie. 

Keuze therapie:

Keuzehulp link

Chloorambucil: 

• oraal: vaak 5 tabletten per dag op dag 1 tot en met dag 7, elke 4 weken vaak 6 cycli 

  • 67% rond behandeling af

  • bij 50% stabiele ziekte ged 11mnd

• bijwerkingen: Ontstekingen en vermoeidheid. 

Chlo-R: 

• oraal (zie boven) + infuus R op dag 1 elke 4 weken, vaak 6 cycli

  • 90% rond behandeling af

  • bij 50% stabiele ziekte ged 16mnd

• bijwerkingen: Ontstekingen, vermoeidheid, koorts, misselijkheid, jeuk, huiduitslag, hoofdpijn en blauwe plekken of bloedingen. Allergische reactie bij toediening zoals daling in de bloeddruk, benauwdheid, koorts en rillen. Dit is vooral bij de eerste toediening.

Chlo-O: 

• oraal (zie boven) + infuus O op dag 1, 2, 8 en 15 in 1e cyclus, vervolgens dag 1 elke 4 weken, vaak 6 cycli

  • 81% rond behandeling af

  • bij 50% stabiele ziekte ged 26mnd

• bijwerkingen: zie chlo-R

Bijwerkingen

Ibrutinib

• verhoogd bloedingsrisico. Niet combineren met vitamine K antagonist, of met combinatie NOAC + plaatjesremmer of DAPT. 

• controleer bloeddruk en ritme (atriumfibrilleren)

• lymfocytose flare bij starten therapie

Venetoclax

• tumorlyse profylaxe

• G-CSF bij neutropenie volgens richtlijn CLL

Idelalisib

• diarree en pneumonitis

• transaminitis

Ondersteunende medicatie

Infectie-preventie:

• PJP profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg, tot 6 maanden na FCR, bendamustine-R en idelalisib-R.

• Monitoring CMV-infectie bij idelalisib, bijvoorbeeld 1x per maand

Transfusie:

• Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na FCR

CLL gerelateerde complicaties

Warmte auto-immuun anemie of trombocytopenie: 

• Prednison 1 mg/kg

• Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 x 375 mg/m2 a 1 week (alternatief splenectomie) 

• Indien geen respons op rituximab: CLL-behandeling (alternatief splenectomie) 

Koude antistoffen hemolytische anemie: 

• Rituximab 4 x 375 mg/m2 a 1 week

• Indien geen respons op Rituximab: CLL-behandeling 

Immuun cytopenie na purine-analogen: 

• Staken purine-analogen, start prednison 1 mg/kg 

• Indien geen verbetering: overweeg ciclosporine toevoegen

Recidiverende luchtweg infecties

• In het geval van ≥ 3 infecties per jaar is profylactisch antibiotica aangewezen: cotrimoxazol 1 dd 960 mg, azitromycine 3 keer per week 250mg of doxycycline 1 dd 100 mg

Hypogammaglobulinemie

• overweeg IVIG bij (complicaties van) recidiverende infecties ≥ 3x per jaar ondanks profylactische antibiotica 

• Dosering: 100mg/kg/week of 400mg/kg per 4 weken.

• Therapie evaluatie: na 6 maanden tot 1 jaar evalueren. Indien effectief, levenslang continueren

Vaccinaties: 

• Zie voor aanbevolen vaccinaties, richtlijn RIVM24