Ziekte van Von Willebrand


Achtergrond

De ziekte van von Willebrand is het gevolg van een verlaagd/abnormaal functionerend VWF. Zowel de klinische symptomen als de laboratoriumuitslagen kunnen zeer heterogeen zijn.

De ziekte van von Willebrand is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte en wordt gekenmerkt door een tekort aan werkzaam vonwillebrandfactor (VWF). VWF heeft een dubbele rol in het bloedstollingsproces. Enerzijds bevordert het de adhesie van bloedplaatjes, anderzijds dient het als dragereiwit voor stollingsfactor VIII.
De bloedingen in de huid en slijmvliezen die kenmerkend zijn voor de ziekte van von Willebrand, zijn vooral het gevolg van stoornissen in de bloedplaatjesadhesie. Bij de ernstige vorm van de ziekte van von Willebrand is de factor-VIII-concentratie in plasma zo sterk verlaagd dat ook inwendige bloedingen optreden in met name spieren en gewrichten .

Von Willebrand Factor

VWF is een glycoproteïne. Twee van deze bouwstenen van het rijpe VWF vormen dimeren, die op hun beurt polymeriseren tot hoogmoleculaire multimeren. Het eiwitsplitsende enzym ADAMTS13, het enzym dat ontbreekt bij TTP, is verantwoordelijk voor de proteolytische afbraak van de hoogmoleculaire multimeren. De uiteindelijke grootte van de multimeren ligt niet vast, en multimeren met molecuulgewichten variërend tussen 1,5 en 15 miljoen worden in plasma aangetroffen.

Het gen dat codeert voor VWF, ligt op de korte arm van chromosoom 12. VWF wordt gesynthetiseerd door endotheel en megakaryocyten. Afgifte aan het bloed vindt constitutief plaats door het endotheel. Daarnaast bestaat er een gereguleerde secretie vanuit de weibel-paladelichaampjes van het endotheel en de α-granula van de thrombocyten.

Functie van VWF

  • Adhesie-eiwit aan endotheel en bloedplaatjes-bloedplaatjesinteractie.

    • VWF speelt een belangrijke rol in de bloedstelping als adhesie-eiwit door eerst zelf aan een beschadigde vaatwand of het onderliggende bindweefsel te hechten. Door de hechting ondergaat VWF een conformatieverandering, waardoor het in staat is een interactie aan te gaan met glycoproteïne lb van het thrombocyt. Deze laatste interactie kan worden nagebootst met het (obsolete) antibioticum ristocetine of met het slangengif botrocetine. Bij incubatie van plaatjesrijk plasma met ristocetine bindt VWF aan het glycoproteïne lb van de bloedplaatjes en treedt agglutinatie van bloedplaatjes op. Deze eigenschap is de basis voor de ristocetinecofactor-activiteitbepaling van VWF.

  • Dragereiwit van factor VIII.

    • Deze interactie is noodzakelijk voor een normale overlevingsduur van factor VIII in de circulatie.

Diagnostiek

Voor de diagnose van de ziekte van von Willebrand zijn de volgende bepalingen belangrijk:

  • VWF-activiteit

    • Een VWF-activiteit < 50% (0,50 IU/dl) is verlaagd en een VWF-activiteit < 30% (0,30 IU/dl) wordt als diagnostisch beschouwd voor vWZ.

    • De intra-individuele variatie van de VWF-activiteit is echter groot, en bovendien stijgt de VWF-activiteit gemiddeld 1-2% per jaar met de leeftijd, overigens zonder duidelijke verbetering van het bloedingsfenotype. Bij een patiënt met een laag-normale VWF-activiteit (bijvoorbeeld < 60% (0,60 IU/dl)) kan het dan ook nodig zijn om de VWF-activiteit een of twee keer te herhalen om de diagnose met zekerheid uit te sluiten. Ook kan een eerdere diagnose ‘vWZ’ niet zonder meer worden verworpen.

  • VWF-antigeen (VWF:Ag)

  • Factor VIII

  • Bloedingstijd of PFA100® (Platelet Function Analyzer)

  • Ristocetinecofactor-activiteit (VWF:RCo)

  • VWF-multimerenpatroon in plasma

  • Plaatjesagglutinatie van bloedplaatjes in plaatjesrijk plasma met verschillende concentraties ristocetine (RIPA)

  • Bepaling van bloedplaatjesaantal en -grootte

  • Bloedgroep

    • Nb bij een bloedgroep O zijn de normaalwaarden voor VWF:Ag, factor VIII en VWF:RCo lager zijn dan bij de andere bloedgroepen.

Belang van herhaaldelijk onderzoek

  • Niet elke (milde) verlaging van de VWF-spiegel heeft een verhoogde bloedingsneiging tot gevolg.

  • Tijdens inspanning, infecties en zwangerschap worden hogere concentraties dan normaal gevonden, behalve bij de ziekte van von Willebrand type 2B.

  • Ook in de tijd kunnen de concentraties variëren.

  • Valkuil:

    • hypothyreoïdie, hierbij worden soms verlaagde VWF-gehalten gevonden.

    • Bij aandoeningen zoals lymfoproliferatieve ziekten en SLE moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een verworven ziekte van von Willebrand (autoantistoffen tegen VWF).


Vormen van VWD

De ziekte van von Willebrand wordt in drie verschillende vormen ingedeeld. Bij type 1 is er een verlaagde plasmaconcentratie van VWF, bij type 3 is er (nagenoeg) geen VWF in het plasma aantoonbaar en bij type 2 vertoont het VWF kwalitatieve afwijkingen.

Kwantitatieve VWF-defecten worden verdeeld in een gedeeltelijk tekort (type 1) en een vrijwel volledig tekort (type 3).
Kwalitatieve VWF-defecten (type 2) worden onderverdeeld in vier subgroepen: type 2A, 2B, 2M en 2N

Type 1

Type 1 komt het meest voor en wordt bij ongeveer 75% van de patiënten gezien. De VWF-concentratie is verlaagd tot 0,05-0,25 U/ml (de bovengrens is niet goed gedefinieerd). Factor VIII is in het algemeen in gelijke mate gedaald als de VWF. De overerving is autosomaal dominant. Er bestaat een grote variatie in expressie en penetrantie. Er is een milde tot matig ernstige bloedingsneiging.

Type 2

Type 2, dat bij ongeveer 20% van de patiënten voorkomt, omvat vier verschillende kwalitatieve defecten van het VWF-molecuul.

  • Type 2A Dit type betreft 0-15% van alle patiënten met de ziekte van von Willebrand. Er is een verminderde VWF-afhankelijke trombocytenadhesie en afwezigheid van hoogmolecuulgewichtmultimeren. Er is een milde tot matig ernstige bloedingsneiging.

  • Type 2B Hooguit 5% van alle patiënten met de ziekte van von Willebrand heeft type 2B. Er is een verhoogde affiniteit voor trombocytenreceptor glycoproteïne Ib (GPIb), gekenmerkt door een toegenomen ristocetinegeïnduceerde plaatjesaggregatie. Tevens is er vaak sprake van een trombocytopenie die sterk kan variëren van patiënt tot patiënt, maar ook is er binnen één patiënt variatie in de tijd met verergering in situaties waarin de VWF stijgt (acutefasereactie, postoperatief, zwangerschap, enzovoort). Er is een milde tot matig ernstige bloedingsneiging.

    • Zie ook platelet type VWD

  • Type 2M Er is een verminderde VWF-afhankelijke trombocyten adhesie zonder afwezigheid van hoogmolecuulgewichtmultimeren. Er is een milde tot matig ernstige bloedingsneiging. Een zekere diagnose van dit type is vaak niet eenduidig, waardoor de prevalentie nog onduidelijk is.

  • Type 2N (‘Normandy’) Er is een duidelijk verminderde bindingsaffiniteit van VWF voor factor-VIII. Klinisch vertoont deze vorm de kenmerken van een milde vorm van hemofilie-A met een verlaagd factor-VIII-gehalte, normaal VWF-antigeen (VWF:Ag) en ristocetine-cofactoractiviteit (VWF:RCo) en een normale bloedingstijd. De overerving is autosomaal recessief. De bloedingsneiging is relatief mild, maar indien sprake is van compound-heterozygotie (type 2N/1), kan de bloedingsneiging ernstiger zijn afhankelijk van de mate van verlaging van de VWF.

Type 3

Type 3 is zeer zeldzaam en wordt autosomaal recessief overgeërfd. Deze patiënten hebben zowel ernstige bloedingen in de huid en slijmvliezen (ten gevolge van het ontbreken van VWF) als spier- en gewrichtsbloedingen (door het sterk verlaagde factor-VIII).

Platelet-type VWD

Deze patiënten hebben net als bij type 2B een verhoogde gevoeligheid voor ristocetine bij bloedplaatjesaggregatie en worden ook gekenmerkt door episoden van trombocytopenie. In tegenstelling tot type 2B is er geen sprake van een afwijkend VWF, maar wordt het fenotype veroorzaakt door een afwijkend GPIb op de bloedplaatjes, waardoor er een verhoogde affiniteit voor VWF ontstaat. Het onderscheid tussen type 2B en platelet-type van vonwillebrandziekte vereist complexe ristocetinegeïnduceerde plaatjesaggregatieproeven met mengproeven van plasma en plaatjes die niet altijd tot een eenduidige diagnose leiden. Het beste kan onderscheid worden gemaakt door mutatieanalyse.

Behandeling

De keuze van behandeling is afhankelijk van het type VWD en de ernst van de bloedingen. Kinderen met een milde vorm van VWD hebben vaak geen behandeling nodig, behalve in het geval van chirurgische of tandheelkundige ingrepen. In principe worden hematomen niet behandeld.

DDAVP (1-deamino-8-D-arginine-vasopressine, Minrin® intraveneus; Octostim® neusspray): DDAVP wordt overwogen bij VWD type 1 en bij sommige VWD type 2 patiënten. DDAVP is gecontra-indiceerd bij VWD type 2B wegens ontstaan of toename van een trombopenie door een hoge affiniteit van het gemuteerde VWF voor de GPIB-receptor op de trombocyten.

  • DDAVP is met name bruikbaar bij milde bloedingen en kleine ingrepen en gecontra-indiceerd bij trauma capitis en hematurie. Bijwerkingen kunnen zijn: hoofdpijn, flushing en electrolyt stoornissen o.b.v. de vochtretentie die ontstaat bij het middel. Om deze reden wordt een vochtbeperking rondom giften geadviseerd (reductie van vochtintake met de 1⁄2 tot 8 uur na infusie) en wordt het niet toegepast bij hele jonge kinderen.

  • Bij iedere patiënt die in aanmerking komt voor DDAVP toediening dient eerst een DDAVP test plaats te vinden omdat er grote interindividuele verschillen zijn t.a.v. effect.

  • Het effect van DDAVP neemt af na herhaalde giften kort achter elkaar (tachyfylaxie).

VWF/Factor VIII concentraat: dit wordt gegeven in geval van een ernstige bloeding en bij patiënten met een type VWD die niet adequaat op DDAVP reageert (VWD type 3 en sommige patiënten met VWD type 2).

Antifibrinolytica (Tranexaminezuur, Cyklokapron®): deze zijn geïndiceerd bij slijmvliesbloedingen en kunnen gecombineerd worden met DDAVP of VWF/Factor VIII concentraat. Tranexaminezuur is gecontra-indiceerd bij hematurie in verband met risico op obstructie en ureterkolieken.

Overige adviezen: Het gebruik van NSAID’s en Acetylsalicylzuur wordt afgeraden bij patiënten met een ernstige vorm van VWD