Invasieve aspergillose
Aspergillus
Inleiding
Iedereen ademt vele malen per dag conidia (sporen) van Aspergillus spp. in. Bij ernstige immuundeficiëntie kan dit leiden tot invasieve ziekte. In de meerderheid van de gevallen is Aspergillus fumigatus de verwekker, andere pathogene Aspergillus spp. zijn: A.niger, A.flavus, A. terreus en A.nidulans. De mortaliteit bedraagt >50% waarbij de tijd tot therapie de prognose belangrijk beïnvloedt
Over het algemeen is de infectie gelokaliseerd in de longen. Ook is lokalisatie in de bijholten of hersenen mogelijk, evenals gedissemineerde ziekte. Aspergillus spp. veroorzaken ongeveer 95% van de invasieve pulmonale schimmelinfecties t.g.v. langdurige chemotherapie-geïnduceerde neutropenie, zeldzamere verwekkers zijn bijvoorbeeld zygomycten.
Risicofactoren (ook te beschouwen als "host factor")
neutropenie (>10 dagen <0,5 x 10^9 neutrofielen/L bloed)
hoge dosis steroïden (>3 weken 0,3 mg/kg/dag prednison equivalent)
allogene stamceltransplantatie, met name bij GvHD
T-celsuppressie door middelen als ciclosporine, TNF-alfa blokkers, alemtuzumab of nucleoside analogen
Symptomen
kliniek van pneumonie/koorts >3 dagen niet reagerend op breedspectrum antibiotica kan het enige symptoom zijn
bij angio-invasieve ziekte is hemoptoë kenmerkend
Diagnostiek
De diagnostische workup van een verdenking IPA bestaat uit een CT-thorax en indien afwijkingen passend bij mycose: BAL (<24 uur). Indien diagnostische onzekerheid persisteert is de aanbeveling om een transbronchiaal of transthoracaal biopt te proberen te verkrijgen, mede om eventuele mucormycose aan te tonen.
Beeldvorming
X-thorax: bij 30% geen afwijkingen zichtbaar, onvoldoende om de diagnose uit te sluiten bij een reële verdenking.
CT-scan, bij voorkeur HRCT:
indicatie: verdenking IPA, evaluatie na 2wk behandeling
clues:
macronodulaire (>1 cm) afwijkingen kunnen passen bij maar zijn niet specifiek voor IPA
“halo”-sign is een vroeg en specifiek teken van IPA tijdens neutropenie
“crescent”-sign is een laat en specifiek teken van IPA
MMB (BAL!)
indicatie BAL: verrichten bij afwijkingen op een CT mogelijk passend bij IPA
aanwijzingen voor IPA kunnen gevonden worden bij: banale kweek, galactomannan-assay en PCR op BAL vloeistof
Galactomannan
op BAL (afkapwaarde 0,8): sensitiviteit en specificiteit respectievelijk ongeveer 90 en 95%
op serum (afkapwaarde 0,5): sensitiviteit en specificiteit beide ongeveer 80%
cave extra-pulmonale aspergillose
EORTC criteria
Definitie van “possible”, “probable” of “proven” invasieve pulmonale aspergillose
Possible IPA: host factor + clinical criterion
Probable IPA: host factor + clinical criterion + mycological criterion.
Proven IPA: ?
Host factors
neutropenie
status na allogene SCT
hoge dosis steroïden (>3 weken 0,3 mg/kg/dag prednison equivalent)
T-celsuppressie door middelen als ciclosporine, TNF-alfa blokkers, alemtuzumab of nucleoside analogen
aangeboren ernstige immuundeficiëntie
Clinical criteria
Lower respiratory tract fungal disease (every reasonable attempt should be made to exclude an alternative etiology)
The presence of 1 of the following 3 signs on CT: Dense, well-circumscribed lesions(s) with or without a halo sign; Air-crescent sign; Cavity
Tracheobronchitis; Tracheobronchial ulceration, nodule, pseudomembrane, plaque, or escharsee n on bronchoscopic analysis
Sinonasal infection
Imaging showing sinusitis plus at least 1 of the following 3 signs: Acute localized pain (including pain radiating to the eye), Nasal ulcer with black eschar, Extension from the paranasal sinus across bony barriers, including into the orbit
CNS infection
1 of the following 2 signs: Focal lesions on imaging, Meningeal enhancement on MRI or CT
Disseminated candidiasis
At least 1 of the following 2 entities after an episode of candidemia within the previous 2 weeks: Small, target-like abscesses (bull´s-eye lesions) in liver or spleen, Progressive retinal exudates on ophthalmologic examination
Mycological criteria
Direct test (cytology, direct microscopy, or culture)
Mold in sputum, bronchoalveolar lavage fluid, bronchial brush, or sinus aspirate sample, indicated by 1 of the following:
Presence of fungal elements indicating a mold
Recovery by culture of a mold (eg, Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes, or Scedosporium species)
Indirect tests (detection of antigen or cell-wall constituents)
Aspergillosis: galactomannan antigen detected in plasma, serum, bronchoalveolar lavage fluid, or CSF
Invasive fungal disease other
Behandeling
Preventie
In afgelopen jaren is gebruik van azolen als profylaxe tegen invasieve pulmonale aspergillose toegenomen. Op de afdeling hematologie van het AMC worden antimycotica met werking tegen Aspergillus spp. Profylaxe kan gegeven worden in de vorm van posaconazol of voriconazol, waarbij na 5 dagen spiegelbepaling worden verricht.
primaire profylaxe
bij patienten die langdurig (>30) dagen neutropeen zijn, of geschat zullen zijn (patient die tussen kuren niet uit dip komt, status na cord-blood HSCT, etc.)
bij patienten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan en hierna hoge dosis prednisolon krijgen (2 dd 1 mg/kg) tot deze dosering is afgebouwd tot 30 mg/kg of lager.
Secundaire profylaxe
Bij een eerder doorgemaakte invasieve aspergillose, geclassificeerd als “probable” of “proven”, wordt IPA profylaxe gegeven.
Therapie
De belangrijkste therapeutische ingreep is, indien mogelijk, het herstellen van de immuniteit. Na stellen van de diagnose IPA bij een positieve serum-galactomannan wordt deze tweemaal per week vervolgd.
Negatieve aspergillus diagnostiek op BAL: indien bij de work-up een bronchoscopie is verricht en de kweek, GMI en PCR negatief blijken, dient rekening gehouden te worden met een invasieve schimmelinfectie anders dan aspergillose, zoals bijvoorbeeld zygomycose. Een diagnostisch biopt (transbronchiaal of transthoracaal) dient overwogen te worden. Evt kan een antimycoticum gestart te worden met activiteit tegen zygomyceten, te weten posaconazol, isavuconazol of liposomaal amfotericine-B. Voriconazol is in dergelijke gevallen onvoldoende.
Doorbraakinfectie onder azol profylaxe: behandeling met liposomaal amfotericine-B.
Duur therapie IPA
6-12 weken
minstens 2 weken geen klinische verschijnselen meer
minstens 2 weken geen radiologische progressie meer
minstens 2 weken geen neutropenie meer
Therapie-falen
de klinische respons op antimycotica is bij IPA trager dan bij een bacteriële pneumonie
therapie-falen wordt gedefinieerd als: na 14 dagen adequate therapie verslechtering is van twee van: beeldvorming, koorts, serum GMI.
De HR-CT wordt na 2 weken herhaald.
De aanvullende waarde van een tweede CT is dat het radiologische beeld zich kan ontwikkelen tot een beeld dat specifieker bij IPA past, indien de diagnose aanvankelijk dubieus was.
Het radiologische beeld kan gedurende 1 week verslechteren
Radiologische progressie bewijst dan dus geen therapie-falen
Tijdens herstel van neutropenie geen evaluatie CT maken bij een klinisch respons. De kans op "progressie´ is groot door immuunreconstitutie. Stel de scan dan 2 weken uit.
Indien er onder Azool monotherapie (met adequate serumspiegels) therapiefalen is wordt geswitched naar Amfothericine B 3mg/kg.
Indien onder dubbeltherapie (met adequate serumspiegels) therapiefalen is kan escalatie van dosis of hernieuwde diagnostiek overwogen worden.
Differentiaal diagnose
resistentie: zo mogelijk bij therapie-falen resistentie-bepaling inzetten
lage spiegel antimycoticum: spiegelbepaling inzetten
immuunreconstitutie syndroom (IRS)
bij herstel van neutropenie kan door immuunreconstitutie een patient klinisch verslechteren
er is geen onderscheid met therapie-falen te maken anders dan dat bij IRS de galactomannan daalt
Therapie in bijzondere situaties
bij cerebrale lokalisatie: caspofungin gecontraïndiceerd: hoge doses L-AmfoB (tot 10mg/kg) en hoge dosis voriconazol (tot spiegel van 7 mg/L)
bij lokalisatie KNO-gebied: overweeg chirurgische interventie