Hepatitis B

Serologie HBV

De diagnostiek bij hepatitis B is complex en berust op de detectie van 3 me HBV-geassocieerde antigeen/antistofsystemen (ELISA) en op detectie van viraal DNA (PCR).

Hepatitis B surface Antigen (HBsAg) en anti-HBs

HBsAg komt in de vorm van bolvormige en buisvormige partikels in overmaat vanuit de geïnfecteerde lever in de circulatie terecht. De diagnose hepatitis B berust in eerste instantie op de detectie van HBsAg in het serum. Bij acute hepatitis B die weer tot genezing komt, vershcijnen na verloop van tijd antistoffen tegen BHsAg in het bloed; anti-HBs. In principe is de patiënt op dat moment niet langer infectieus. Bij monitoring van antivirale therapie bij chronische hepatitis B is het vervolgen van het HBsAG, Het HBe-antigeen, de antistoffen tegen HBsAG en HBe, en het HBV-DNA gehalte aangewezen.

NB. HBV-infectie wordt voorkomen door hepatitis B vaccinatie. Na vaccinatie dient de antistofrespons gecontroleerd te worden door middel van het anti-HBs.

Hepatitis B core antigeen (HBcAg) en anti-HBcore

Het kerneiwit van het virus kan niet in serum worden aangetoond omdat het gemaskeerd wordt door de mantel van het virus (HBsAg) en door HBcore antistoffen. Daarom wordt in het serum anti-HBcore (anti-Hbc) onderzocht; aanwezigheid van anti-HBc betekent dat er infectie met HBV is of was.

Een core-only situatie kan worden aangetroffen na een geklaarde HBV-infectie, waarbij anti-HBe en anti-HBs in de loop der tijd tot onder de detectiegrens zijn weggezakt. Aanwezigheid van anti-HBc antistoffen kan ook passen bij zogenaamde occulte HBV-infectie (OBI). Occulte HBV-infectie wordt gekenmerkt door de combinatie van anti-HBc antistoffen, afwezigheid van HBSAg en aanwezigheid van (meestal lage) HBV-DNA, vaak met afwezige/lage anti-HBs titer.

Hepatitis B-e antigeen (HBeAg) en anti-HBe

HBeAg is een aan HBcAg verwant eiwit dat vanuit de lever in de circulatie komt. HBeAg is tijdelijk aantoonbaar bij acute, genezende hepatitis B. HBeAg en de antistoffen tegen HBeAg (anti-HBe) hebben vooral betekenis met betrekking tot de mate van besmettelijkheid van hepatitis B dragers.

Hepatitis B virus DNA

Als serologische beaplingen niet leiden tot een eenduidig antwoord op de vraag of er sprake is van een hepatitis B infectie is het zinvol om een gevoelige HBV-DNA bepaling middels PCR te doen.


Hepatitis B virus

HBsAg: surface antigeen

HBcAg: core antigeen

HBeAg: E antigeen

Hepatitis B virus bij de hematologische patiënt

Opvlamming of reactivatie van hepatitis B virus (HBV) infectie is een potentieel ernstige complicatie bij hematologische patiënten, die achteraf gezien vaak voorkomen had kunnen worden.

Screening hematologische patiënt

Om de HBV status vast te stellen moet de patiënt getest worden op HBsAg en anti-HB core.

  • Een positieve HBsAg test wijst op HBV infectie.
    Aanvullend onderzoek moet ingezet worden: HBeAg- en anti-HBe , IgM anti-HBcore, HBV-DNA load. Er is sprake van chronische HBV infectie als HBsAg minstens 6 maanden aantoonbaar is. Het aantreffen van HBsAg als toevalsbevinding bij screening duidt meestal niet op recent opgelopen, maar op chronische HBV infectie. Chronische HBV infectie kan verergeren onder immuunsuppressie, waarbij de HBV-DNA load stijgt en de leverfunctieproeven verslechteren. Wanneer een hematologische patiënt geen chronische, maar acute recente HBV infectie heeft dient altijd overleg plaats te vinden met een hepatoloog.

  • Een positieve anti-core test bij een negatief HBsAg betekent: mogelijk doorgemaakte HBV infectie.
    Aanvullend moet ingezet worden: anti-HBs en anti-HBe.
    Als anti-HBs en/of anti-HBe ook positief zijn, is er hoogstwaarschijnlijk sprake van doorgemaakte HBV infectie. Een geïsoleerd positieve anti-HBcore test wijst ook op doorgemaakte, geklaarde HBV infectie, maar kan ook fout-positief zijn. Er bestaat geen confirmatietest voor de anti-HBcore test. Overigens is bij personen afkomstig uit midden- en hoog-endemische HBV gebieden een geïsoleerd positieve anti-HBcore test meestal correct positief. Voor de zekerheid worden alle hematologische patiënten met negatieve HBsAg test en positieve anti-HBcore test beschouwd als hebbende een doorgemaakte HBV infectie. Onder immuunsuppressie kan doorgemaakte HBV infectie reactiveren tot actieve HBV infectie (HBV-DNA en/of HBsAg worden weer aantoonbaar; met eventueel ook ernstige klinische hepatitis).

De consequenties van actieve of doorgemaakte HBV infectie hangen af van de hepatitis B status van de patiënt en de mate van immuunsuppressie bij de hematologische behandeling.

Groep 1: lagere kans op verergering bestaande HBV of reactivatie.

  • HD steroïden

  • Chemotherapie (bijv CHOP, of inductiekuur AML)

Groep 2: hogere kans op verergering bestaande HBV of reactivatie.

  • Monoklonalen tegen B- of T-cellen (zoals rituximab)

  • Purine analogen (bijv fludarabine)

  • Proteosoomremmer (bijv bortezomib)

  • Autologe of allogene SCT

Beleid bij chronische HBV infectie

Bij alle patiënten met chronische HBV infectie en een hematologische maligniteit moet voor de start van immuunsuppressie (groep I en II) profylactische behandeling met een HBV-polymerase remmer gestart worden. Optimaal is als voor aanvang van de hematologische therapie de HBV DNA load is teruggebracht tot zeer laag of niet aantoonbaar.

  • Lamivudine (100mg 1dd). Met lamivudine is uitgebreide ervaring, toxiciteit is minimaal. Echter, resistentie voor lamivudine treedt vaak en snel op (binnen een jaar bij 14-32% van de patiënten).

  • Entecavir (0,5 mg 1dd). Resistentie tegen entecavir bij naïeve patiënten ontstaat bij 1,2 % binnen 2 jaar na start van de behandeling. Resistentie ontstaat echter frequent bij patiënten die eerder resistentie tegen oudere HBV remmers (lamivudine, adefovir of telbivudine) ontwikkelden. (Bij voorbehandelde patiënten is entecavir dosering: 1 mg 1 dd).

  • Tenofovir (300 mg 1dd). Ontwikkeling van resistentie tegen tenofovir, na aanvankelijke respons op de therapie, is nooit beschreven. Er is alleen sprake van kans op non-respons door pre-existente kruisresistentie met adefovir.

Tijdens de profylactische behandeling met een HBV remmer moet de effectiviteit van de profylaxe gecontroleerd worden door maandelijkse bepaling van de HBV-DNA load.

Optimale behandelduur:

  • Patiënten uit groep I: tot minstens 6 maanden na hematologische therapie antivirale behandeling.

  • Patiënten uit groep II: tot minstens 12 maanden na hematologische therapie antivirale behandeling.

  • Indien allogene SCT: HBV-geïnfecteerde patiënten dienen minstens 12 maanden na de allogene SCT en tot minstens 6 maanden na het staken van de immuunsuppressiva antiviraal behandeld worden.

Beleid bij doorgemaakte HBV infectie

  • Patiënten uit groep 1: De kans op het ontwikkelen van HBV reactivatie is laag maar niet verwaarloosbaar. Bij deze groep hoeft in principe geen monitoring d.m.v. het meten van HBV-DNA plaats te vinden. Echter, wel dienen regelmatig de transaminasen bepaald te worden en bij stijging van de transaminasen dient laagdrempelig diagnostiek naar HBV reactivatie ingezet te worden (HBV-DNA en HBsAg test).

  • Patiënten uit groep 2: Regelmatige controle op reactivatie van HBV is aangewezen: HBV-DNA, HBsAg en transaminasen moeten bepaald worden met een frequentie van ten minste 1 maal per 3 weken. Onderzoek heeft laten zien dat HBV-DNA gemiddeld 2-3 weken vóór stijging van transaminasen detecteerbaar wordt 1. Zodra HBV-DNA en/of HBsAg aantoonbaar is moet antivirale therapie gestart worden. Monitoring dient voortgezet te worden tot 6 maanden na de laatste gift chemo- en of immunotherapie.

  • Na allo SCT: controle op reactivatie van HBV tot minstens 12 maanden na de allogene SCT en tot minstens 6 maanden na het staken van de immuunsuppressie plaats te vinden, volgens het beleid patiënten uit groep II.