Folliculair lymfoom
WHO 2022: the family of follicular lymphoma encompasses;
follicular lymphoma;
classic FL (cFL)
follicular large B-cell lymphoma (FLBL)
FL with uncommon features (uFL)
in situ follicular B-cell neoplasm (ISFN);
paediatric-type FL;
duodenal-type FL.
There are no significant updates on the latter three entities in WHO-HAEM5. In contrast, the entity of follicular lymphoma has undergone significant revision.
In WHO-HAEM5, grading of FL, which is only pertinent to cFL, is no longer mandatory.
The vast majority of FL is classic FL (85%)
have at least in part a follicular growth pattern
are composed of centrocytes and centroblasts
harbour the t(14;18)(q32;q21) translocation associated with IGH::BCL2 fusion
Follicular large B-cell lymphoma (FLBL)
this subtype of FLBL largely equals WHO-HAEM4R FL grade 3B, and renaming was done for reasons of consistency throughout the classification.
FL with uncommon features (uFL)
The newly introduced subtype of uFL includes two subsets that significantly diverge from cFL
“blastoid” or “large centrocyte” variant;
FL with “blastoid” or “large centrocyte” cytological features more frequently display variant immunophenotypic and genotypic characteristics and may show inferior survival. They need to be distinguished from LBCL with IRF4 rearrangement
predominantly diffuse growth pattern variant.
FL with a predominantly diffuse growth pattern frequently occurs as a large tumour in the inguinal region and is associated with CD23 expression, an absence of IGH::BCL2 fusion, and frequent STAT6 mutations along with 1p36 deletion or TNFRSF14 mutation. Vaak goede prognose en beperkt stadium.
Huet et al. Nat Rev Cancer 2018. FL from genetics to the clinic.
De eerste "oncogenische" hit is het optreden van een translokatie (t(14;18)(q32;q21)) in het beenmerg tijdens de VDJ recombinatie. Een gevolg van deze translokatie is de overexpressie van anti-apoptotisch BCL-2. Vervolgens is er een cascade van events die leidt tot verdere "genomic instability" en de groei van een FL-kloon.
Algemeen
Het folliculair lymfoom (FL) is na het DLBCL het meest voorkomende NHL in West-Europa. De incidentie is over de afgelopen decaden toegenomen, en FL wordt in Nederland nu jaarlijks bij circa 600 personen vastgesteld.
Het FL vindt zijn oorsprong in B lymfocyten in het kiemcentrum, en wordt biologisch gekenmerkt door de t(14;18)(q32;q21) translocatie (bij 90% vd patiënten). Deze translocatie leidt tot constitutieve overexpressie van het anti-apoptotische eiwit BCL-2, waardoor de cel relatief ongevoelig wordt voor celdood (en daarmee voor behandeling met chemotherapie). Bij nagenoeg alle patiënten worden additionele cytogenetische en/of moleculaire afwijkingen gevonden (bijv. in MLL2, EPHA7, TNFRSF14, BCL6 en EZH2), maar de de rol van deze afwijkingen in de pathogenese van FL is nog grotendeels onbekend. Daarnaast is het in de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden dat de tumorcellen samen met een heterogene populatie van omliggende cellen (macrofagen, folliculair dendritische cellen, endotheliale cellen en T lymfocyten) een specifiek micromilieu vormen waarin bidirectionele interacties plaatsvinden.
Kliniek
FL presenteert zich voornamelijk met gegeneraliseerde lymfadenopathie, bij ~50% ook beenmergbetrokkenheid. Ongeveer 30-40% van de FL toont in de loop van de tijd transformatie naar een agressiever lymfoom, meestal naar een DLBCL, maar soms ook naar een Burkitt-achtig lymfoom, of zelfs naar een lymfoblastair lymfoom (met TdT expressie). Omdat een dergelijke transformatie focaal optreedt, kan er sprake zijn van een zogenaamd discordant lymfoom, waarbij in het beenmerg of op andere lymfoomlokalisaties nog de indolente component van het lymfoom kan worden aangetroffen.
Diagnostiek
Histologisch biopt
Doordat het folliculair lymfoom infiltraat achter de botbalkjes ligt kan er bij een aspiraat een sample error optreden. Daarom is een biopt essentieel.
Beenmerg verrichten als dit leidt tot upstaging van I/II --> III; dat wil zeggen er is een therapeutische consequentie
Beeldvorming Voor de stadiëring van het FL volstaat een diagnostische CT scan (met i.v. en oraal contrast), met uitzondering van de volgende situaties:
FDG-PETCT is noodzakelijk als baseline voorafgaand aan therapie en voor responsbeoordeling
FDG-PETCT is aanbevolen bij vermoeden op transformatie, om de plaats van een histologisch biopt te bepalen.
Stagering
Zie Lugano Classificatie voor Ann-Arbor stadia.
Prognostische scores van FL
Om een inschatting te maken van de prognose van FL wordt de FLIPI score gebruikt (Follicular Lymphoma International Prognostic Index). Hoewel deze index werd ontwikkeld op een cohort patiënten dat niet met rituximab werd behandeld, is inmiddels duidelijk geworden dat deze ook in het 'rituximab tijdperk' nog onderscheidend is
Nieuwere scores.
FLIPI2; gebaseerd op β2 microglobuline, de diameter van de grootste lymfeklier, beenmerginfiltratie en het hemoglobinegehalte
PRIMA-PI; gebaseerd op β2 microglobuline en beenmerginfiltratie
M7-FLIPI; maakt gebruik van mutatiestatus van zeven genen. Omdat mutatieonderzoek nog niet routinematig plaats vindt, en er nog geen duidelijke behandelconsequenties aan worden verbonden, is het nog te vroeg om deze index in de praktijk te gebruiken (Pastore lancet oncology 2015). Deze score wordt ook bemoeilijkt door FL intra-tumor heterogeneity (over time of in verschillende weefsels (klier vs BM).
Behandeling
Behandeldoel
Het FL reageert doorgaans goed op behandeling, maar recidiveert in de regel vroeg of laat altijd. De responsduur op opeenvolgende lijnen is over het algemeen steeds korter en een groot deel van de patiënten overlijdt uiteindelijk toch aan de ziekte. Curatie is vrijwel niet mogelijk, derhalve is het doel langdurige remissie/progressie-vrije overleving en kwaliteit van leven.
Eerste lijn
Algemeen. EHA virtual 2020: Jose Carreras Award for G Salles concerning FL.
Lokale ziekte: radiotherapie
Geringe ziektelast: geen evidente voorkeur waarbij de overwegingen watchfull waiting versus inductie met immuno-chemotherapie moeten worden overwogen.
Overige patiënten: inductie therapie
Watchfull waiting. Vanwege het ontbreken van curatieve behandelopties en de kans op spontane remissie, hoeft behandeling pas te worden gestart bij het ontstaan van symptomatische ziekte, zoals: B symptomen, snelle progressie (hoog LDH), hinderlijke (bulky) lymfadenopathie, klinisch relevante oorgaanbetrokkenheid of (dreigende) orgaancompressie, beenmergverdringing en ascites/ pleuravocht. In afwezigheid van bovenstaande bevindingen wordt een afwachtend beleid aanbevolen.
Inductie therapie. Zie hieronder de overwegingen;
R-CVP (6x)
R-CHOP (6x) = standard of care volgens G Salles
R-benda (6x)>R-CHOP(6x)>R-CVP(8x) voor PFS maar niet voor OS
R2 (rituximab - lenalidomide) is niet superieur tov R-CHOP. Kliniek: Leonard JCO 2019, Fowler Lancet onc 2014 —> R2 in eerste lijn versus RCHOP (Morschhauser NEJM 2018). Results: Niet superieur (maar ook niet inferieur!)
PRIMA studie: 10 years follow up (Bachy JCO 2019): Rituximab geeft misschien geen verandering in OS maar wel PFS en daarmee minder toxische behandelingen en daarmee misschien wel betere QoL
Onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling met rituximab gedurende 2 jaar: daarmee verlenging van PFS maar niet OS.
NB. indien in de eerstelijn geen onderhoud-R is gegeven wordt het sterk aangeraden om dit bij de 2e lijn wel te doen. Er is geen data over het effect van wederom onderhoud R na een tweede lijn als dat ook in de eerste lijn is gedaan. Algemeen lijkt het niet zinvol als de relapse kort na/tijdens deze onderhoudsfase is opgetreden.
eerste R/R FL
Autologe SCT. Hoge dosis chemotherapie + autologe stamceltransplantatie dient overwogen te worden bij gerecidiveerd FL, vooral na reïnductiebehandeling van een recidief dat binnen 2 jaar na Rchemo (minimaal R-CVP) is opgetreden. Dat zijn de POD24 patiënten. De optimale timing van autologe stamceltransplantatie is na/ ter consolidatie van het eerste of tweede recidief, omdat het voordeel, vooral m.b.t. PFS, afneemt na 3 of meer eerdere behandelingen.
Allogene SCT. Het indicatiegebied van allogene stamceltransplantatie binnen de behandeling van FL is zeer beperkt (sort C)
tweede R/R FL
Voor derde recidief e.v. (vooral HR ziekte als POD24, dubbel refractair) zijn bispecifieke antistoffen of CAR T-celtherapie geïndiceerd. Op grond van effectiviteit (CAR T-celtherapie > bispecifieke AS) en toxiciteit (bispecifieke AS < CAR T-celtherapie) is geen prioritering mogelijk (sort B)
BiTes en CAR-T (zie tabel)
bispecific: CD3-20
mosunetuzumab; fixed duration!! met ORR 80% en CR 60%, nog geen plateau.
epicoritamab: gecombineerd met R2 omdat lenalidomide een immuun effect geeft waardoor epcoritamab beter werkt. ORR 98% en CR 87%. Werkt ook in POD24.
cellulair therapie (CART):
ZUMA-5
Overige
kinase inhibitors: BTKi (ibrutinib); R-ibrutinib geeft geen overweldigend effect, met name gezien de andere succesvolle BiTe's, treedt deze lijn naar de achtergrond. Mgl is obi-BTKi wat beter
Nb PI3ki: idelalisib is withdrawn due to tox (2022 FDA)
verbeteren van R effectiviteit dmv: Imids (lenalidomide)
targeted agents
cell survival: venetoclax, mTori
epigenetic: tazemetostat
Mediane overleving
Nauwkeuriger classificatie en toegenomen behandelingsmogelijkheden hebben ertoe bijgedragen dat de overleving in de afgelopen jaren sterk is verbeterd. Vooral de introductie van de anti-CD20 antistof rituximab heeft hierin een belangrijke rol gespeeld. De mediane overleving bedraagt momenteel meer dan 10 jaar (Tan et al., Blood 2013)