Folliculair lymfoom

WHO 2022: the family of follicular lymphoma encompasses; 

There are no significant updates on the latter three entities in WHO-HAEM5. In contrast, the entity of follicular lymphoma has undergone significant revision. 

In WHO-HAEM5, grading of FL, which is only pertinent to cFL, is no longer mandatory. 


The vast majority of FL is classic FL (85%) 

Follicular large B-cell lymphoma (FLBL) 

FL with uncommon features (uFL)

Huet et al. Nat Rev Cancer 2018. FL from genetics to the clinic.

De eerste "oncogenische" hit is het optreden van een translokatie (t(14;18)(q32;q21)) in het beenmerg tijdens de VDJ recombinatie. Een gevolg van deze translokatie is de overexpressie van anti-apoptotisch BCL-2. Vervolgens is er een cascade van events die leidt tot verdere "genomic instability" en de groei van een FL-kloon. 

Algemeen

Het folliculair lymfoom (FL) is na het DLBCL het meest voorkomende NHL in West-Europa. De incidentie is over de afgelopen decaden toegenomen, en FL wordt in Nederland nu jaarlijks bij circa 600 personen vastgesteld. 

Het FL vindt zijn oorsprong in B lymfocyten in het kiemcentrum, en wordt biologisch gekenmerkt door de t(14;18)(q32;q21) translocatie (bij 90% vd patiënten). Deze translocatie leidt tot constitutieve overexpressie van het anti-apoptotische eiwit BCL-2, waardoor de cel relatief ongevoelig wordt voor celdood (en daarmee voor behandeling met chemotherapie). Bij nagenoeg alle patiënten worden additionele cytogenetische en/of moleculaire afwijkingen gevonden (bijv. in MLL2, EPHA7, TNFRSF14, BCL6 en EZH2), maar de de rol van deze afwijkingen in de pathogenese van FL is nog grotendeels onbekend. Daarnaast is het in de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden dat de tumorcellen samen met een heterogene populatie van omliggende cellen (macrofagen, folliculair dendritische cellen, endotheliale cellen en T lymfocyten) een specifiek micromilieu vormen waarin bidirectionele interacties plaatsvinden.

Kliniek

FL presenteert zich voornamelijk met gegeneraliseerde lymfadenopathie, bij ~50% ook beenmergbetrokkenheid. Ongeveer 30-40% van de FL toont in de loop van de tijd transformatie naar een agressiever lymfoom, meestal naar een DLBCL, maar soms ook naar een Burkitt-achtig lymfoom, of zelfs naar een lymfoblastair lymfoom (met TdT expressie). Omdat een dergelijke transformatie focaal optreedt, kan er sprake zijn van een zogenaamd discordant lymfoom, waarbij in het beenmerg of op andere lymfoomlokalisaties nog de indolente component van het lymfoom kan worden aangetroffen.

Diagnostiek

Stagering 

Zie Lugano Classificatie voor Ann-Arbor stadia. 

Prognostische scores van FL

Om een inschatting te maken van de prognose van FL wordt de FLIPI score gebruikt (Follicular Lymphoma International Prognostic Index). Hoewel deze index werd ontwikkeld op een cohort patiënten dat niet met rituximab werd behandeld, is inmiddels duidelijk geworden dat deze ook in het 'rituximab tijdperk' nog onderscheidend is

Nieuwere scores. 

Behandeling

Behandeldoel

Het FL reageert doorgaans goed op behandeling, maar recidiveert in de regel vroeg of laat altijd. De responsduur op opeenvolgende lijnen is over het algemeen steeds korter en een groot deel van de patiënten overlijdt uiteindelijk toch aan de ziekte. Curatie is vrijwel niet mogelijk, derhalve is het doel langdurige remissie/progressie-vrije overleving en kwaliteit van leven.

Eerste lijn

Algemeen. EHA virtual 2020: Jose Carreras Award for G Salles concerning FL. 

Watchfull waiting. Vanwege het ontbreken van curatieve behandelopties en de kans op spontane remissie, hoeft behandeling pas te worden gestart bij het ontstaan van symptomatische ziekte, zoals: B symptomen, snelle progressie (hoog LDH), hinderlijke (bulky) lymfadenopathie, klinisch relevante oorgaanbetrokkenheid of (dreigende) orgaancompressie, beenmergverdringing en ascites/ pleuravocht. In afwezigheid van bovenstaande bevindingen wordt een afwachtend beleid aanbevolen.

Inductie therapie. Zie hieronder de overwegingen;

Onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling met rituximab gedurende 2 jaar: daarmee verlenging van PFS maar niet OS.
NB. indien in de eerstelijn geen onderhoud-R is gegeven wordt het sterk aangeraden om dit bij de 2e lijn wel te doen. Er is geen data over het effect van wederom onderhoud R na een tweede lijn als dat ook in de eerste lijn is gedaan. Algemeen lijkt het niet zinvol als de relapse kort na/tijdens deze onderhoudsfase is opgetreden. 

eerste R/R FL

Autologe SCT. Hoge dosis chemotherapie + autologe stamceltransplantatie dient overwogen te worden bij gerecidiveerd FL, vooral na reïnductiebehandeling van een recidief dat binnen 2 jaar na Rchemo (minimaal R-CVP) is opgetreden. Dat zijn de POD24 patiënten. De optimale timing van autologe stamceltransplantatie is na/ ter consolidatie van het eerste of tweede recidief, omdat het voordeel, vooral m.b.t. PFS, afneemt na 3 of meer eerdere behandelingen. 

Allogene SCT. Het indicatiegebied van allogene stamceltransplantatie binnen de behandeling van FL is zeer beperkt (sort C) 

tweede R/R FL

Voor derde recidief e.v. (vooral HR ziekte als POD24, dubbel refractair) zijn bispecifieke antistoffen of CAR T-celtherapie geïndiceerd. Op grond van effectiviteit (CAR T-celtherapie > bispecifieke AS) en toxiciteit (bispecifieke AS < CAR T-celtherapie) is geen prioritering mogelijk (sort B) 

BiTes en CAR-T (zie tabel)

Overige

Mediane overleving

Nauwkeuriger classificatie en toegenomen behandelingsmogelijkheden hebben ertoe bijgedragen dat de overleving in de afgelopen jaren sterk is verbeterd. Vooral de introductie van de anti-CD20 antistof rituximab heeft hierin een belangrijke rol gespeeld. De mediane overleving bedraagt momenteel meer dan 10 jaar (Tan et al., Blood 2013)