Hemochromatose

Primair = hereditaire hemochromatose, (non)HFE-geassocieerd

Secundair = ijzer stapeling agv anemie (thalassemie, sideroblastische anemie)

Lab: ijzer, transferrine saturatie en serum ferritine hoog, TYBC laag

Kliniek: B symptomen, levercirrose, huid pigmentatie, DM, arthropathie, hartfalen, hypogonadisme.

Klassiek: Het concept dat zorgprofessionals hebben van het klassieke beeld van HH wordt sterk bepaald door de trias van Trousseau. Hierin wordt midden 19e eeuw de combinatie van gebruinde huid, hepatomegalie en diabetes beschreven.

Hereditaire hemochromatose is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een niet gereguleerde, bovenmatige ijzerabsorptie uit de darm terwijl het lichaam niet in staat is om de overmaat aan ijzer uit te scheiden.

HFE-gen mutatie (mn C282Y mutatie)

In 1996 werden twee puntmutaties beschreven in het hemochromatose(HFE)-gen, gelegen op de korte arm van chromosoom 6. Bij de zogenaamde C282Y mutatie wordt in het HFE-eiwit het 282e aminozuur cysteïne vervangen door tyrosine. Bij het overgrote deel van de patiënten van Europese afkomst met het klinische beeld van hereditaire hemochromatose wordt deze mutatie in homozygote vorm gevonden. Bij de H63D mutatie is het 63e aminozuur histidine in het HFE-eiwit vervangen door aspartaat. De aanwezigheid van deze His63Asp mutatie in hetzelfde gen op het ene allel, in combinatie met de Cys282Tyr mutatie op het andere allel wordt 'compound' heterozygotie of wel samengestelde heterozygotie genoemd. De klinische betekenis hiervan wordt steeds meer in twijfel getrokken. Er is daarnaast ook een groot aantal andere mutaties gevonden in het HFE-gen. De meest bekende is de S65C mutatie. Zij komen echter zelden voor en de klinische betekenis is veelal niet duidelijk. Sommige mutatie lijken echter wel pathogeen te zijn. Het gelijktijdig optreden van een C282Y en een H63D mutatie in één gen is zo onwaarschijnlijk dat daar klinisch geen rekening mee hoeft te worden gehouden.


HFE-gerelateerde HH is genetisch geen zeldzame erfelijke aandoening. Van de Noord-Europese bevolking is 0,5-1,5% homozygoot, 3,5-15% heterozygoot voor de C282Y mutatie, ongeveer 20% heterozygoot voor de H63D mutatie en heeft 1-3% het samengestelde C282Y/H63D-genotype. De C282Y mutatie komt niet voor in individuen van Aziatische, Indische, Afrikaanse en Australische origine. De aandoening komt bij personen van Noord-Europese afkomst doorgaans, maar niet uitsluitend, tot uiting bij mannen in de vierde decade en bij vrouwen in de vijfde decade.


Pathogenese

Mutaties in het HFE-gen blijken te leiden tot hepcidineconcentraties die relatief laag zijn voor de hoeveelheid lichaamsijzer. Aangezien hepcidine in de lever wordt gesynthetiseerd, lijkt het erop dat HFE vooral in de lever werkzaam is. Het is op dit moment niet goed bekend hoe HFE de ijzervoorraad van het lichaam detecteert, maar het lijkt erop dat HFE door de regulatie van de hepcidineconcentratie in het lichaam betrokken is bij de systemische ijzerhomeostase. Hepcidine reguleert het ijzermetabolisme door de werking van ferroportine als de transporteur van ijzer uit duodenale villicellen en macrofagen te remmen. Dit model past in het beeld dat teveel aan ijzer bij HH het resultaat is van excessief transport uit de enterocyten en de macrofagen. Sinds de ontdekking van het HFE-gen hebben er opvallende ontwikkelingen plaatsgevonden in ons begrip van ijzertransport en -opslag met de beschrijving van hepcidine, hemojuvelin, TfR2 en ferroportine. Veranderingen in deze eiwitten kunnen leiden tot diverse vormen van ijzerstapeling.




Depletiefase

  • streef ferritine <50 µg/l

  • Er is beschreven dat bijvoorbeeld leverfibrose reversibel is met aderlaten. Derhalve zou dit reden kunnen zijn om te streven naar een lagere streefwaarde van ferritine bij patiënten met klachten, mits de patiënt aderlating goed verdraagt en het Hb voor aanvang van de aderlating niet verlaagd is.

Onderhoudsfase

  • streef ferritine 50-100 µg/l.

  • Bij klachten en/of TSAT> 70% wordt een lagere waarde van ferritine nagestreefd, mits dit niet leidt tot anemie en de patiënt de behandeling goed verdraagt.

Orgaanschade

Wanneer de diagnose hereditaire hemochromatose is gesteld wordt geadviseerd op orgaanschade te onderzoeken middels klinische en niet-invasieve testen.

Met name bij een ferritine >1000 µg/l wordt extra aandacht geadviseerd voor het uitsluiten van leverfibrose en -cirrose.


Cirrose:

Bij patiënten met cirrose secundair aan HH wordt screening op HCC geadviseerd middels echografie van de lever. Er is geen plaats meer voor standaard alfafoetoproteïne bepaling.


Artropathie:

Er is onvoldoende conclusief bewijs dat hereditaire hemochromatose kan leiden tot artropathie. Desondanks wordt alertheid op hereditaire hemochromatose als mogelijke oorzaak geadviseerd met name bij artropathie op jonge leeftijd en artropathie van de MCP (2e tot 5e straal) gewrichten.

Endocrinopathie

Hoewel sterk wetenschappelijk bewijs ontbreekt voor associatie tussen hereditaire hemochromatose en een aantal aandoeningen zoals diabetes mellitus en schildklierziekten, wordt de clinicus geadviseerd om alert te zijn op klachten/verschijnselen die hierbij kunnen passen en zo nodig hier diagnostiek naar in te zetten.