Mantelcel lymfoom

WHO 2022

WHO-HAEM5 groups mantle cell neoplasia into three individual chapters;

  • in situ mantle cell neoplasm (ISMCN)

  • mantle cell lymphoma (MCL)

  • Non-nodal MCL (nnMCL)

In situ mantle cell neoplasm (ISMCN)

  • Rare and typically an incidental finding.

  • Represents colonization of mantle zones of lymphoid follicles by B cells carrying an IG::CCND1 fusion leading to cyclin D1 overexpression.

Mantle cell lymphoma (MCL)

  • Cyclin D1-positive MCL subtype (compromises ≥95% of MCL cases)

    • The IGH::CCND1 fusion associated with t(11;14)(q13;q32) is the genetic hallmark of mantle cell lymphoma

    • Occasionally, IGK or IGL serve as the CCND1 translocation partner instead of IGH. In the occasional cases of MCL that strongly express cyclin D1 protein but show no CCND1 rearrangement by FISH, genomic studies have revealed cryptic rearrangements of IGK or IGL enhancers with CCND1.

  • Cyclin D1-negative MCL subtype

    • In the small subset of MCL negative for cyclin D1 expression and CCND1 rearrangement, CCND2, CCND3, or CCNE rearrangements have been identified as alternative mechanisms of cell cycle dysregulation.

  • Treatment MCL: in recent years, the median overall survival of patients with MCL has dramatically increased due to improved therapies. Hence, the identification of prognostic subgroups has become highly relevant. Widely available and bestestablished biomarkers of high-risk MCL include cytomorphology (pleomorphic or blastoid appearance), high Ki67 proliferative index, p53 expression and TP53 mutation.

Non-nodal MCL (nnMCL)

  • Characterized by involvement of blood, bone marrow and spleen, little or no lymphadenopathy, a mostly asymptomatic presentation, and a better clinical outcome compared to MCL.

  • Biologically, nnMCL differs from MCL by:

    • (i) lack of SOX11 expression, low Ki67 index and frequent lack of CD5 expression;

    • (ii) differences in the usage of IGHV gene segments with biased usage of the IGHV1-8 gene together with a higher somatic hypermutation load; and

    • (iii) fewer genetic alterations and infrequent genomic complexity.

Algemeen

Mantelcellymfoom (MCL) is een rijpcellig B-cel lymfoom met expansie van IgM+, IgD+ B-cellen.
Het is een pre-germinal center lymfoom, echter een klein deel heeft somatische hypermutaties van de Ig-genen ondergaan die wijzen op passage door het kiemcentrum. Het is een agressief niet te cureren tumor.

Jaarlijks krijgen in Nederland ongeveer 150 mensen een mantelcellymfoom.

Immunofenotype:

  • CD20+, in 95% CD5+, CD23 negatief of zwak positief en cycline D1 en SOX11 positief.

    • SOX11 is een remmer van B-cel maturatie.

    • Cycline D1 is betrokken bij de transitie door de celcyclus; cycline D1 expressie is uniek en wordt veroorzaakt door de t(11;14). Sporadisch zijn MCL beschreven zonder deze translocatie en met een breuk in het cycline D2 gen.
      The IgH/CCND1 is created by a t(11;14)(q13;q32) translocation, leading to the aberrant expression of cyclin D1. It is present in most cases of mantle cell lymphoma. The translocation also occurs in 15%-20% of cases of myeloma as detected by FISH, it is associated with upregulation of cyclin D1. It is likely to be associated with a serum monoclonal paraprotein of less than 10g/l, a lymphoplasmacytic morphology and a lower plasma cell labelling index. The reported prognosis in such patients has been variable, with one large study showing a better response to treatment and better survival. Other lymphomas including follicular and marginal zone lymphoma are usually negative.

  • Additionele mutaties in o.a. p53 bepalen in hoge mate het verdere gedrag. Een groot aantal studies waaronder genexpressie studies hebben laten zien dat het gedrag gedomineerd wordt door de mate van proliferatie (zoals gereflecteerd door de ki67 proliferatie-index), DNA schade en DNA schade reparatie. Morfologisch zijn diverse subtypes beschreven, met name de blastoide vorm, maar de reproduceerbaarheid is gering en de ki67 proliferatie index lijkt een meer betrouwbare parameter te zijn.

Type (WHO 2016)

  • Classical MCL

  • Leukemic nonnodal MCL

  • In situ mantle cell neoplasia (ISMCN), characterized by the presence of cyclin D1+ cells, most typically in the inner mantle zones of follicles, in lymphoid tissues that do not otherwise suggest the diagnosis of a MCL, and is often found incidentally, sometimes in association with other lymphomas.

Kliniek

MCL zal zich meestal presenteren als een nodale ziekte met splenomegalie en beenmerg betrokkenheid, maar een aanzienlijk deel heeft ook extranodale betrokkenheid zoals in de darm (eventueel lymfomateuze polyposis) en het KNO gebied. Een klein deel van de patiënten heeft geen nodale ziekte, maar alleen splenomegalie met beenmerg en bloed betrokkenheid. Ondanks de classificatie als agressieve ziekte zijn er klinische subgroepen met een ander beloop. Zo heeft een klein deel van de patiënten een indolent (nietnodaal) beeld dat lijkt op een CLL of milt marginale zone B-cel lymfoom, waarbij vaak CD5 en SOX11 expressie ontbreekt en waarbij er plasmacel differentiatie is met een hogere frequentie van somatische mutaties van de IG genen, en heeft een ander deel een nodale indolente ziekte, veelal met een heel lage Ki67 proliferatie index.

Stagering en risico-classificatie

  • Zie ook Lugano Classificatie

  • Beenmergbiopt: staat nog wel beschreven in de richtlijn maar komt niet overeen met de lugano classificatie waarbij terughoudend wordt omgegaan met het verrichten van een biopt.

  • Beeldvorming

    • FDG-PET/CT (Lugano criteria) scan bij start en einde van therapie. Een negatieve interim of end-of-therapy PET scan was niet significant geassocieerd met een betere EFS of OS. PET scans droegen niet belangrijk bij aan stagering in een van de studies. Er was een trend tot betere overleving in patiënten met een negatieve end-of-therapy PET scan.

  • Op indicatie: serologisch onderzoek naar HIV en hepatitis B en C.

Risico classificatie: Mantel cel IPI (MIPI)


Behandeling

Behandeldoel

Curatie is vrijwel niet mogelijk, derhalve is het doel langdurige remissie/progressie-vrije overleving en kwaliteit van leven.

Binnen studieverband (zie onder):

Fit: HOVON 133 Triangle

Niet fit: HOVON 119 (>60 jaar en niet geschikt voor autologe SCT)

Buiten studieverband:

Stadium I : ongeacht leeftijd 3x R-CHOP21 + IF-RT of 6 x R-CHOP21

Stadium II-IV:

  • indien <65 jaar en fit:

    • volgens Hovon 75: 3x R-CHOP21 gevolgd door 2 kuren hoge dosis cytarabine plus rituximab, gevolgd door stamcelmobilisatie, consolidatie (BEAM) met autologe stamceltransplantatie (conform H75 studie)

    • Alternatief: R-CHOP alternerend met R-DHAP (totaal 6 kuren) gevolgd door autologe stamceltransplantatie

  • indien > 65 jaar/niet-fit:

    • 8 x R-CHOP21 met rituximab onderhoud na PR of CR, 1 x per 2 maanden tot progressie.

    • Alternatief indien niet eligible voor R-CHOP: R-bendamustine (zonder rituximab onderhoud)

Indolent mantel cel lymfoom

Bij de meeste patiënten wordt bij het stellen van de diagnose MCL gestart met intensieve chemotherapie, maar een klein deel van de patiënten met een indolent MCL kan ook worden gekozen voor watchfull waiting. Cohort met 8029 patiënten waarbij 6% watchfull waiting werd toegepast met een mediane tijd tot start behandeling van 121 dagen, range 91‐1152 dagen. In vergelijking met degene die wel direct starten met therapie was de OS beter in de "deferred-therapy group". (Cancer 2016)

Een mantel cel lymfoom kan als indolent worden beschouwd als: Ki-67 < 30%, geen blastoide of pleiomorfe histologie, maximale tumor diameter < 3 cm, normaal LDH en beta2microglobuline, geen B-symptomen. Dan is ook watchfull waiting gerechtvaardigd

Zie Lugano classificatie voor de manier van follow-up.

In our series, patients in the deferred‐therapy group were observed for up to 3 years (median, 4 months) and had better OS than those treated immediately after their diagnosis. (Cancer 2016)

Respons beoordeling

Zie Lugano classificatie


Uitkomst behandeling

1e lijn in jongere patiënt

Le Gouill et al. 2017 NEJM
Patiënten <66 jaar, stadium II-IV wv inductie R-DHAP en autologe SCT, en vervolgens gerandomiseerd voor rituximab onderhoud of observatie (n=240).

  • na 4x R-DHAP: response rate 89%, CR rate 77%

  • 4-year OS: 89% in the rituximab group versus 80% in the observation group

1e lijn in oudere patiënt

Kluin-Nelemans et al 2012 NEJM.
Patiënten >60 jaar, stadium II-IV, gerandomiseerd voor 6x R-FC versus 8x R-CHOP (n=485) gevolgd door onderhoud met rituximab versus interferon alfa (n=316).

  • CR similar for R-FC and R-CHOP: 40% and 34% (niet significant). 4-year OS shorter in R-FC (47%) than with R-CHOP (62%)

  • Among patients who had a response to R-CHOP, maintenance therapy with rituximab significantly improved 4-year OS (87%, vs. 63% with interferon alfa)

Behandeling primair refractaire ziekte en recidief

Vrijwel alle patiënten zullen vroeg of laat progressie dan wel recidief van de ziekte ontwikkelen. Bij patiënten die aan het eind van de behandeling geen CR hebben bereikt, is het advies te wachten met 2 e lijns behandeling tot symptomatische progressie. Voor re-inductie zijn meerdere schema’s in gebruik, de keuze hangt onder andere af van de eerstelijns behandeling. Er kan in eerste instantie een keuze gemaakt worden tussen “klassieke immunochemotherapie” en andere modaliteiten. Bij deze keuze spelen een rol: kans op respons en PFS, conditie van de patiënt, response op eerdere therapie, contra-indicaties (comorbiditeit, comedicatie), wens tot behandelvrij interval. Hieronder worden mogelijke behandelopties genoemd. Aangezien elke behandeling in de recidief setting een beperkte PFS heeft, zullen vaak meerdere behandelingen elkaar opvolgen.

De behandelingen van voorkeur:

  • Rituximab-bendamustine: Response rate 82%, PFS 17 maanden. Eenzelfde PFS van 17 maanden is gevonden in een studie waarin R-bendamustine is vergeleken met R-fludarabine.

  • Rituximab-fludarabine-cyclofosfamide (R-FC): Response rate 75%, mediane duur van response 11 maanden.

    • Rekening houden met soms langdurige ernstige hematotoxiciteit en bijkomende infectieproblematiek.

    • Ook kan aan dit schema mitoxantrone worden toegevoegd (R-FCM) 4 kuren. Response rate 58%, PFS 8 maanden.

  • Ibrutinib: Response rate 72%, PFS 14 maanden.
    Let op bij responsbepaling: ibrutinib remt de adhesie van MCL cellen, en kan daardoor cellen uit weefsels naar perifere bloed mobiliseren. Hierdoor kan tot 40% van de patiënten een tijdelijke lymfocytose ontwikkelen, met de piek op 4 weken na start van de behandeling en geleidelijke daling tijdens de 4 cycli hierna. Dit betekent dus geen progressie.

  • Andere opties (als nog niet eerder gegeven), meestal voor 3e of latere lijn:

    • R-CHOP

    • Cytarabine, als in R-DHAP, of bij ouderen R-HAD (HA=cytarabine; R=rituximab; D=dexamethason; P=cisplatin)

    • Lenalidomide. Response rate 40%, PFS 8 maanden.

    • Bortezomib. Response rate 50%, PFS 5 maanden.

    • Temsirolimus. Response rate 40%, PFS 6 maanden.

    • Palliatief:

      • Chloorambucil: voor frail patienten kan chloorambucil lage dosis continu palliatief gebruikt worden.

      • Lokale palliatie met 2 x 2 Gy radiotherapie

Na respons op 2e (of latere) lijns behandeling kan bij een selecte groep patiënten vervolgens een allogene stamceltransplantatie overwogen worden.
Relapse rate 26%, 5jr OS 55%.