ALL

WHO HAEM 5 (2022)

B-cel ALL

WHO 2022: B-ALL with new genetically defined entities and subtypes.

*B-ALL NOS, is to be reserved for cases that cannot be classified even after comprehensive testing.

*B-ALL with other defined genetic abnormalities; these

include B-ALL with DUX4, MEF2D, ZNF384 or NUTM1 rearrangements, with IG::MYC fusion and with PAX5alt or PAX5 p.P80R (NP_057953.1) abnormalities.

T-ALL


In WHO HAEM 5; T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma (T-ALL) are precursor T-cell neoplasms, comprising of

  • T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma NOS

  • early T-precursor lymphoblastic leukaemia/lymphoma

Despite significant advances in our understanding of the genetic background of T-ALL, there is as yet not sufficient evidence to establish genetically defined types of T-ALL with clinical relevance.


NK-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, is not separately listed in WHO-HAEM5

because of lack of clear-cut and reliable diagnostic criteria, lack of published information on expression on NK-cell-associated antigens such as CD94 and CD161, and marked morphologic and immunophenotypic overlap with other entities, such as blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, CD56+ T-ALL, CD56+ acute myeloid

leukaemia and CD56+ acute undifferentiated leukaemia.

Acute lymfatische leukemie versus lymfoblastair lymfoom

  • Acute lymfatische leukemie: klonale proliferatie van B- of T-voorlopercellen. Ontstaan in beenmerg met verspreiding naar bloed en organen (mn lymfeklieren, milt, lever, CZS, genitalia)

  • Lymfoblastair lymfoom: Nodale of extranodale lokalisatie van lymfoblasten, met < 25% beenmergbetrokkenheid (WHO 2008)

Epidemiologie: man>vrouw. Incidentie NL: 80 nieuwe patiënten/jaar. Volwassenen: 75% B-cel ALL vs 25% T-cel ALL

Kliniek van acute leukemie is aspecifiek. CNS lokalisatie met of zonder klachten bij 5 tot 10% van de volwassen patiënten (hevige hoofdpijn en uitval van craniale zenuwen).

Diagnostiek


  • Beenmerg morfologie (aspiraat)

    • Lymfoblasten van B- en T-ALL zijn morfologisch meestal niet van elkaar te onderscheiden.

    • NB. Indien 'dry tap': beenmergbiopsie

  • Immuunfenotypering

  • Genetisch onderzoek

    • Cytogenetica: detecteren van chromosomale afwijkingen zoals bepaalde translocaties, deleties of complexe afwijkingen

      • Belangrijkste prognostische factor en relapse risico.

      • Slechte prognose is geassocieerd met: t(9;22)(q34;q11.2), t(v;11q23), t(12;21)(p13;q22), hyperdiploidy; hypodiploidy, t(5;14)(q31;q32), t(1;19)(q23;p13.3). t(4;11)

    • Moleculaire diagnostiek (voor diagnose en follow-up)

      • MRD bij bekende cytogenetische afwijkingen zoals t(9;22), t(4;11), t(8;14), t(1;19) middels PCR

      • MRD (in studieverband) mbv patient specifieke primers

  • Liquorpunctie (morfologie en IFT)

Immunologische classificatie (volgens SIHON)

Risico-classificatie

Risico bij lymfoblastair lymfoom:

  • Hoog risico: Indien geen CR bereikt na remissie inductie kuur. (Evt indien onduidelijkheid bestaat, mbv FDG-PET scan).

  • Standaard risico: CR bereikt na remissie inductie kuur


Behandeling ALL

Behandeling B- en T-ALL


Binnen studieverband:

  • HOVON 146 (zie onder): CD19 positieve precursor B-cel ALL/MPAL patiënten van 18-70 jaar behandelen in studie

Buiten studieverband: behandeling afhankelijk fitheid, leeftijd en BCR-ABL.

  • Fitte patiënt: behandeling volgens HOVON 100 (controle arm)

  • Niet fitte patiënt: <volgt>


Behandeling LBL

T-cel LBL

  • Behandeling als bij T-ALL (geen Rituximab)


B-cel LBL

  • Stadium I/II: Rituximab + intensified CHOP 3x , intensificatie I (cyclofosfamide en doxorubicine en prednisolon), intensificatie II (mitoxantrone, etoposide, prednisolon) en BEAM en autologe SCT. Zoals ook een Burkitt lymfoom stadium I-II behandeld wordt.

  • Stadium III/IV: volgens B-ALL behandeling

Prefase:

  • PO: prednison

  • IV: blina

Inductie:

  • PO: prednison

  • IV: vincristine, daunorubicine

  • IT: MTX + dexamethason

Consolidatie A

  • PO: 6-thioguanine

  • IV: etoposide

  • SC: cytarabine

  • IT: MTX + dexamethason

Consolidatie B

  • PO: thioguanine, prednison

  • IV: vincristine, MTX

  • IT: MTX + dexamethason

Blina consolidatie I

  • IV: blina

Intensificatie I A

  • PO: dexamethason

  • IV: vinblastine, doxorubicin, PEG-Asparaginase

  • IT: MTX + dexamethason

Intensificatie I B

  • PO: thioguanine

  • IV: rituximab, etoposide

  • SC: cytarabine

  • IT: MTX + dexamethason

Interfase

  • PO: prednison, thioguanine

  • IV: rituximab, vincristine,

  • IT: MTX + dexamethason

  • Bestraling

Intensificatie II

  • PO: prednison

  • IV: vincristine, daunorubicine, rituximab, PEG-L-Asparaginase

  • IT: MTX + dexamethason

Blina consolidatie II

  • IV: blina


Afhankelijk van MRD

  • Onderhoud, OF

  • Allogene SCT

Philadelphia-positive (Ph+) ALL patients

HOVON 146: Due to the unknown interaction of imatinib and blinatumomab, imatinib will be started after prephase chemotherapy. Preferably, Ph+ patients proceed to allogeneic SCT using either a related or alternative donor. Patients not qualifying for alloSCT may receive standard maintenance therapy. Imatinib 600 mg per day orally will be given (unless not tolerated then 400 mg) as from the day of detection of the (9;22) translocation or the BCR/ABL product (and after blinatumomab infusion) until relapse, until 12 months after allogeneic stem cell transplantation or until the end of maintenance treatment. In case of confirmed PCR (BCR/ABL) positivity after complete molecular remission, an alternative tyrosine kinase (TK) inhibitor, preferably dasatinib, is advocated.

HOVON 100: Indien positief voor het Philadelphia chromosoom (Phi+), dan : dasatinib 1 dd 100 mg toevoegen. Dasatinib heeft voorkeur vanwege vermogen door te dringen in CNS. Bij intolerantie, andere TKI.NB: gedurende de hele behandeling, TKI toevoegen, behalve tijdens asparaginase behandeling.

Onderhoudsbehandeling versus alloSCT

ALL: laag risico

  • Laag risico obv leeftijd <40 jaar, gunstige genetica en MRD negatief na consolidatie I.

  • Beleid: geen alloSCT maar onderhoudsbehandeling

ALL: intermediair of hoog risico

  • Beleid: alloSCT

Onderhoudsbehandeling

Onderhoud - jaar 1

  • PO: prednisone, mercaptopurine, MTX

  • IV: vincristine, rituximab (elke 2mnd)

  • IT: MTX + dexamethason

Onderhoud - jaar 2

  • PO: thioguanine, MTX

Allogene stamceltransplantatie

Indicatie: afhankelijk van 4 factoren, te weten, leeftijd, risicogroep, de aanwezigheid van een HLA-identieke broer of zus of MUD/cordblood donor en uiteraard haalbaarheid.

Type alloSCT:

  • Intermediair risico: allogene SCT met stamcellen van een HLA-identieke sib of een 10/10 matched unrelated donor (MUD).

  • Hoog risico: naast bovesntaande ook als alternatieve stamceldonor (MUD of cordblood donor) als er geen geschikte HLA-identieke broer of zus is.

Conditionering:

  • patiënten ≤40 jaar: myeloablatieve conditionering

  • patiënten >40 jaar: reduced intensity conditionering

CNS behandeling

Centraal zenuwstelsel (CZS) profylaxe

Het maximum aantal intrathecale (i.t.) toedieningen van methotrexaat (MTX) voor patiënten ≤ 40 jaar is 15 en voor > 40 jaar is dit in het totaal 10. Beiden zijn inclusief de toedieningen tijdens de onderhoudsbehandeling. Het minimale aantal toedieningen is 8 en 6 respectievelijk in het geval er alloSCT als consolidatie volgt.

CZS behandeling bij CZS betrokkenheid

Advies: 2x/week behandeling met MTX 15 mg (≥60 jaar 12,5 mg)/dexamethason 4 mg i.t. tot liquor 2x flowcytometrisch geen blasten meer toont, waarna 1x per week i.t. injectie gedurende 2 weken, dan 2 injecties om de 2 weken en dan 1x per maand tot een maximum aantal injecties van 10, zo mogelijk gevolgd door radiotherapie, bij voorkeur als onderdeel van conditionering van alloSCT. Indien geen respons optreedt op MTX/dexamethason, dan is het advies te switchen naar cytarabine 70 mg met dexamethason 4 mg i.t. volgens hetzelfde schema.


Responsevaluatie

Responsevaluatie ALL

Complete hematologische remissie (CR)

  • Beenmerg:

    • Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt, OF

    • Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij IFT

  • Perifeer bloed: geen blasten (evt. bij twijfel met IFT)

  • Geen extramedullaire leukemie (in ieder geval > 75% afname volgens Cheson criteria)

Partiële response (PR)

  • Beenmerg:

    • Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN ≥ 1% blasten bij IFT, OF

    • Morfologisch 10-25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN 0-25% blasten bij IFT

  • Geen extramedullaire leukemie (in ieder geval > 75% afname volgens Cheson criteria)


Responsevaluatie LBL

Volgens Cheson criteria 1999

  • CR: normalisatie van de afwijkende lymfeklieren en < 1,5 cm

  • CRu: > 75% afname van de lymfeklieren


Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5-15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.

Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld.

Overall survival ALL

Kinderen: 5-jaarsoverleving 90%

Volwassenen:

  • <40 jaar: 6-year OS 57%

    • Toegevoegde waarde van 2jaar onderhouds behandeling is ~5% extra overleving

  • >40 jaar: 6-year OS 25%

Refractaire/recidief ALL

Definitie

Refractaire ziekte: niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

  • Terugkeer van leukemische blasten in het bloed (obv morfologie of IFT)

  • Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg)

  • Terugkeer van blasten in beenmerg 5-10% EN > 1% bij immunofenotypering

  • Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen)

Behandeling recidief ALL

Voor recidief B-ALL is er geen standaard chemotherapeutisch re-inductie behandeling. Internationaal wordt hoge dosis cytarabine (ARA-C) het meest gebruikt. In Nederland zijn verschillende recidief schema’s in gebruik, meestal gebaseerd op hoge dosis ARA-C waarbij er geen duidelijke effectiviteitsverschillen zijn tussen de verschillende schema’s. Met de recente registratie van blinatumomab en de indiening voor registratie van inotuzumab ozogamicine voor refractaire/recidief pre B-ALL is plaatsbepaling daarvan aangewezen.

Voor refractaire/recidief T-ALL lijkt nelarabine momenteel het meest aangewezen als re- inductiebehandeling. Indien in de eerstelijnsbehandeling geen allogene SCT (alloSCT) is gegeven wordt naar een alloSCT na het bereiken van complete remissie (CR) toegewerkt. Indien het een recidief betreft na een alloSCT, kan een tweede alloSCT of donor lymfocyten infusie (DLI) overwogen worden waarbij diverse factoren een rol spelen (tijd tussen recidief en eerste behandeling, WHO performance status, aanwezigheid van actieve GvHD etc). In een aantal academische centra zijn meestal industrie-geïnitieerde studies met nieuwe geneesmiddelen open voor de behandeling van een patiënt met een recidief ALL.