TMA - TTP

Pathofysiologie TMA

Aggregratie van trombocyten en fibrine leidt tot obstructie van de microcirculatie, met als gevolg een coombs-negatieve mechanische intravasculaire hemolyse en trombopenie door verbruik. Als gevolg van een de verstoorde microcirculatie ontstaat er eindorgaanschade; met name zich uitend in neurologische symptomen, nierinsufficiëntie en gastro-intestinale symptomen.


Klinische kenmerken

  • Coombs negatieve hemolytische anemie, trombopenie en fragmentocyten

    • LET OP: coombs test kan positief worden bij een streptoccus pneumoniae geïnduceerde TMA/HUS

  • uitval orgaanfunctie door verstoorde microcirculatie; hersenen, nieren, hart en tractus digestivus.


Differentiaal diagnose

  • Verbruikerscoagulopathie en toegenomen fibrinolyse bij DIS

    • dus meet stoltijden, fibrinogeen en d-dimeer

Oorzaken TMA


Meest bekende oorzaken

  • TTP (adamts-13 deficiëntie)

  • STEC-HUS (shiga toxine door E-coli/shigella))

  • Atypische HUS (dysregulatie alternatieve route complement systeem)

  • Secundaire vormen van TMA:

    • medicatie (drug induced TMA, DITMA)

    • maligniteiten, infecties, zwangerscahp

Diagnostiek bij (verdenking) TMA

  • DIRECT

  • Bij verdenking TMA altijd adamts-13 en STEC diagnostiek verrichten (ook als geen diarree)

  • ADAMTS-13

    • level, indien <10% ook auto-antistoffen

    • indien verdenking congenitale TTP, mutatie analyse

  • STEC:

    • Ontlasting voor seriële feceskweken (liefst 3x) + PCR shiga toxine

    • Indien geen ontlasting: rectale swab voor kweek en PCR

    • Serologie: IgM antistoffen O-antigeen

INZETTEN/OVERWEGEN

  • complement factoren (voor aHUS/systeemziekte)

  • virologie/serologie

  • auto-immuunserologie

  • beeldvorming brein bij neurologie

  • bij hypertensie/visusklachten: fundoscopie

Therapeutische strategie bij TMA


Trombotische trombocytopenische purpura (TTP/ ziekte van Moschcowitz)

Definitie: TTP is een TMA agv tekort ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motif).

Pathologie: (functioneel) tekort aan ADAMTS-13 waardoor von-willebrandfactor (vWF) niet wordt afgebroken. Dus tekort van ADAMTS-13 leidt tot grote vWF-multimeren, met als gevolg (arteriële) trombi en mechanische hemolyse van de passerende erytrocyten.

Etiologie:

  • Familiaire ADAMTS-13-deficiëntie obv mutatie.

    • Eerste presentatie kan ook in de zwangerschap zijn

  • Verworven ADAMTS-13-deficiëntie obv autoantistoffen (ihkv virale infectie (hiv, CMV), tijdens zwangerschap, bij maligniteiten en tijdens behandeling met cytostatica).

Kliniek:

  • Symptomen

    • CNS vaak aangedaan (70%)

    • koorts (50%)

    • normale/milde nierfunctiestn

  • Lab: diepe trombopenie (T <20-30) en hemolyse.

Behandeling TTP

Drie peilers

  1. substitutie van ADAMTS-13 en verwijderen eventuele antisoffen Plasmaferese

  2. Immuunmodulatie Prednison

  3. Inhibitie trombotische micro-angiopathie Caplacizumab

Plasmaferese

  • Als geen optie voor plasmaferese, dan 2-3EH plasma geven en overplaatsen naar centrum die wel kan wisselen

  • Plasmaferese

    • Start met 1.5x plasmavolume, na 3dg naar 1x PV

Immuunmodulatie

  • prednison 1mg/kg

  • 2e lijn: rituximab wekelijks, 4 giften

Caplacizumab

  • Gehumaniseerd nanobody dat bindt aan vWF waardoor het vWF eiwit niet meer kan binden aan de trombocyt en het micro-angiopathische proces wordt gestopt.

  • Starten bij sterke verdenking/bewezen TTP. Bij gerede twijfel achterwege laten en starten met plasmaferese en prednison

    • Dag 1: 10mg IV voorafgaand aan plasma en 10mg sc na plasma

    • Vanaf dag 2: 10mg sc NA plasma

    • Capla pas staken bij IMMUNOLOGISCHE respons en dus niet bij hematologische respons

    • Als capla is gestart, dan geen indicatie voor aspirine/trombocytenaggr remmer

Hemolyisch uremisch syndroom (HUS)

Trias van HUS: hemolyse, trombopenie en ernstige nierinsufficiëntie

Diagnose is dus eigenlijk voor de nefroloog

STEC-HUS

  • Meest voorkomende HUS, 90%

  • Met name op kinderleeftijd

  • Kliniek: diarree, ernstige NFstn >90% wv in 50% dialyse indicatie en in 20% neurologie

--> geen indicatie voor plasmaferese of caplacizumab!

SP-HUS

  • streptococcus pneumoniae SP-HUS is zeldzaam

  • SP produceert neuraminidase

  • veel overeenkomsten met de kliniek van een DIS en ook juist positieve coombs

atypische HUS

  • Meestal acuut beloop met nierinsufficiëntie, hypertensie, oedeem en meer hemolyse dan trombopenie

  • diagnose per exclusionem; dus als geen STEC, ADAMTS13>10% en geen aanwijzingen voor secundaire TMA

  • clue: verlaagd C3

    • aHUS ontstaat als gevolg van ongecontroleerde activatie van het complement systeem

intermezzo: complement systeem