Acute promyelocyten leukemie

Acute promyelocytenleukemie (APL)

APL is een aparte entiteit binnen de acute myeloïde leukemiën (AML), ongeveer 5-8% van alle AML betreft een APL.

APL wordt gekenmerkt door de translocatie tussen chrom 15 en 17 (t(15;17)) met cytomorfologisch blasten met zogenoemde ‘takkenbossen’.. Ongeveer 5-8% van alle AML betreft een APL.1

De incidentie van APL is fors hoger in Zuid-Europese en Latijns-Amerikaanse landen (15-30% van alle AML).

APL verdient extra aandacht gezien de karakteristieke klinische presentatie (met stollingscomplicaties, zowel trombose als ook bloedingen, als DIS) en een uitzonderlijke therapiegevoeligheid voor transretinoïden (all-transretinoïnezuur = ATRA) en arsenicumtrioxide (ATO).

Overzichtsartikel: https://www.mdpi.com/2673-9879/3/1/12

Acute Promyelocytic Leukemia (APL): A Review of the Classic and Emerging Target Therapies towards Molecular Heterogeneity

Morfologie

Blasten met takkenbossen (vaak het beste te zien in het beenmerg)

Dysplastische promyelocyten

De variant APL is

agranulair of
heeft fijne stofachtige rode granulae met sterk gelobde kern (bilobulair/vlindervormig)

Kliniek

Pancytopenie + DIS

Diagnose

cito FISH voor t15;17 PML-RARA

APL behandeling

Direct ATRA

Bij de geringste verdenking op APL op basis van de kenmerkende morfologie of op basis van een DIS, direct ATRA geven. Dosering: 45 mg/m2 per dag verdeeld over twee giften per dag, af te ronden op 10 mg.

ATRA = All-TransRetinoïneZuur = Tretinoine
Merknaam is Vesanoid

Aandachtspunten bij presentatie/start behandeling

Stollingsafwijkingen (symptomatische trombose 5%, (fatale) bloedingen 5-10%);
Géén profylactische antistolling of tranexaminezuur geven
Streefwaarden eerste 10 dagen Hb > 5,5 mmol/L en T > 30x109 /L
- Bij hoog risico op bloeding (i.e. > 70 jaar; leucocyten > 10x109 /L; kreat > 140 umol/L) dan T > 50x109 /L;
Evt FFP’s of cyroprecipitaat ter correctie van fibrinogeen (doel boven de 1-1.5 g/L);
Geen centraal veneuze lijn plaatsen en of aferese;
Pseudotumor cerebri = verhoogde intracerebrale liquordruk door ATRA (behandeling: tijdelijk staken ATRA, start dexamethason 2 dd 5 mg)
A-DS (zie verderop)

Vervolg behandeling op basis van risico APL

APL wordt onderverdeeld in drie groepen (Sanz score):

Laag risico: WBC ≤ 10x109 /L en trombocyten > 40x109 /L
Intermediair risico: WBC ≤ 10x109 /L en trombocyten ≤ 40x109 /L
Hoog risico: WBC > 10x109 /L

Laag-intermediair risico = ATRA + ATO

De combinatie ATO (ArsenicumTriOxide) + ATRA (All-TransRetinoïneZuur)

Inductie

ATO IV + ATRA ORAAL dag 1 tot CR#
Indien L>5, toevoegen steroïden
- 2dd 5mg dex dag 1-15, of
- 1dd 0.5mg/kg pred ged 3wk
Indien L>10, toevoegen Hydrea*

#CR = < 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten

Duur inductie: tot aan behalen CR, maar minimaal 28dg. Indien nog geen CR is bereikt wordt de behandeling telkens met een week verlengd tot maximaal 60 dagen. Bij het behalen van een CR worden beide middelen gestaakt en wordt de remissie bevestigd na hematologisch herstel (neutrofielen > 1*109 /L en trombocyten > 100*109 /L).

Consolidatie

ATO + ATRA
- ATO IV 5dg per week, gedurende 4 weken
- ATRA 15dg elke 2 weken, gedurende 26 weken

Geen onderhoud

*Hydrea

Tijdens behandeling met de combinatie ATRA/ATO kan leukocytose optreden als gevolg van de inductie van differentiatie. In dat geval moet cytoreductie door middel van het toevoegen van hydroxycarbamide worden toegepast

L 10-50 --> 4 dd 500mg Hydrea
L >50 --> 4 dd 1000mg Hydrea

Hydrea stop als L<10.

Hoog risico = ATRA + chemotherapie

Behandeling volgens hoog-risico arm in H79 of controle arm in H138.

Inductie (AIDA)

IDA 12 mg/m2/d: dag 2,4,6,8 (> 70 jaar; dag 8 vervalt)
ATRA 45 mg/m2/d: dag 1 tot CR
Dexamethason 2,5 mg/m2/12 uur x 15 dagen (als WBC > 5x109/l)
Indien L>10, toevoegen Hydrea*

Consolidatie (3 kuren)

Cy 1: IDA, ARA-C* en ATRA
Cy 2: Mitoxantrone (MTZ) en ATRA
Cy 3: IDA, ARA-C *en ATRA

*Indien <60 jaar geen ARA-C

Onderhoud (2 jaar)

ATRA elke 3 mnd + MTX wekelijks + 6-MP dagelijks

NB Apollo studie (Hovon 138) vergelijkt chemo-ATRA met ATRA-ATO in de hoog-risico APL

Bijzonderheden

Algemeen

let op leeftijd voor dosis aanpassing idarubicine
indien CZS bloeding, dan ook overwegen CZS behandeling

Bijwerkingen ATO

QT-tijd verlenging: dus wekelijks ECG
Hepatotoxiciteit

APL-differentiatie syndroom (A-DS)

Het A-DS is een potentieel fatale complicatie van de inductiebehandeling (of in zeldzame gevallen ook later) van een APL, die bij ca. 25% van de patiënten in meer of mindere mate ontstaat door het massaal uitrijpen van blasten en promyelocyten met een snelle stijging van (grote) leukocyten in de bloedbaan.

A-DS is een diagnose per exclusionem.

Kenmerken van A-DS:

(Onverklaarde) koorts
Kortademigheid
Pleura en/of pericardvocht
Longinfiltraten
Nierfalen
Hypotensie
Onverklaarde gewichtstoename (>5 kg)

Ernst A-DS:

Matige A-DS als 2-3 van deze kenmerken.
Ernstige A-DS als >4 van deze kenmerken.