Eosinofilie

Eosinofielen

Eosinofielen zijn witte bloedcellen uit de granulocytaire reeks (HSC-myeloblast-promyelocyt-granulocyt). Eosinofielen ontwikkelen en differentiëren in het beenmerg onder invloed van IL-5, IL-3 en GM-CSF. Eosinofielen zitten met name in weefsel (aantal 100x meer dan in perifeer bloed) en in een gezond persoon worden eosinofielen gevonden in de milt, lymfeklieren, thymus en gastro-intestinaal (vaak niet oesofagus). Recruitering van eosinofielen wordt gemedieerd door chemokines die de eosinofiele chemokine receptor CCR3 binden. 

Mechanisme van eosinofilie

Er zijn hoofdzakelijk 2 manieren waardoor eosinofilie wordt gedreven;

• klonale expansie (M-HES): klonale drive vanuit het beenmerg

• polyklonale expansie (overige groepen incl L-HES): kan ontstaan als reactie op een overproductie van IL-5. IL-5 wordt geproduceerd door T-helper 2 cellen en "group 2 innate lymphoid cells (ILC-2)" in de setting van parasitaire infecties, allergie of systeemziekten zoals eGPA. binnen de hematologie moet worden gedacht aan IL-5 productie door (T/B-cel) lymfomen dan wel een non-maligne klonale lymfocyten populatie (bekend als L-HES). 

  • Th2 cellen kunnen ook de class-switch van B-cellen versterken waardoor meer IgE wordt geproduceerd, derhalve wordt een hyper IgE ook vaker beschreven bij L-HES.

  • Mestcellen worden gerecruiteerd waar inflammatie gaande is, deels ook wederom Th2 cel gedreven. De functie in inflammatie kent mogelijk pathogene dan wel regeneratieve effecten. Mestcellen kunnen (episodisch) vasoactieve mediatoren vrijlaten waardoor acute inflammatie/allergie/anafylaxie (zoals histamine, heparin, leukotrienes, prostaglandins, platelet-activating factor, proteases, and cytokines).

  • Tryptase is een protease wat met name wordt geproduceerd door mestcellen, maar ook door andere myeloïde voorloper cellen. Serum tryptase >20ng/mL is suggestief voor systemische mastocytose.

Pathologie eosinofilie

Weefselschade ontstaat door infiltratie van eosinofielen. Meestal betreft het infiltratie in de huid, luchtwegen en gastro-intestinaal, maar ook hart en zenuwstelsel. Aangezien eo's vaker in weefsel zitten dan in perifeer bloed, staat de mate van perifere eosinofilie niet gelijk aan de ernst van weefselinfiltratie en mogelijke schade (dus soms bij lage getallen perifeer al veel schade, of bij hoge getallen perifeer toch naar maar weinig weefsel schade).

Geactiveerde eosinofielen kunnen op verschillende manieren schade veroorzaken: 

• Vrijlaten van toxische granulocytaire producten die epitheliale cellen en zenuwen kunnen beschadigen (major basic protein, eosinophil-derived neurotoxin, eosinophil peroxidase, or eosinophil cationic protein) 

• Productie van mediatoren die zorgen voor rekrutering van inflammatoire cellen en glad-spierweefsel contractie

• Vrijlaten van cytokines wat zorgt voor weefsel remoddeling en fibrose (GM-CSF, transforming growth factors (TGF)-alpha and -beta, and interleukins)

M-HES: HES met gedocumenteerde of aangenomen klonale eosinofilie

Definitie Blood Journal 2015

M-HES 

• HES met genetica passend bij klonale eosinofilie

• FIP1L1-PDGFRA = deletie in chromosoom 4q12 wat zorgt voor activatie van deze fusie tyrosine kinase. Imatinib gevoelig. 

  • Alternatieve zeldzamere PDGFR fusies: KIF5B-PDGFRA, ETV6-PDGFRB en puntmutaties in PDGFRA. Deze zijn niet in Sanquin aan te tonen.

• Klonale eosinofilie is per definitie aanwezig in chronische eosinofiele leukemie-NOS (CEL-NOS) en kan optreden bij verscheidene andere myeloproliferatieve ziekten; zoals D816V KIT-positieve systemic mastocytose, mixed lymphoid/myeloid neoplasmas met afwijkend PDGFRA/B, FGFR1 of JAK2, atypische CML, MPN-U.

  • zie ook CEL-NOS

Idiopathische HES

• Diagnose per exclusionem, indien ≥4 van de volgende kenmerken: dysplastische eosinofielen, serum B12 >737.8 pg/mL, serum tryptase >12 ng/mL, anemie/trombocytopenie, splenomegalie, BM cellulariteit >80%, myelofibrose, spindle-shaped mest cells >25%, of sterke klinische verdenking op myeloproliferatieve ziekte. 

Definitie WHO 2016

Indeling van HES en myeloproliferatieve kenmerken als volgt: 

• myeloide neoplasma: CEL-NOS, myeloide ziekte geassocieerd PDGFRA, PDGFRB, of FGFR1, atypische CML; of

• MPN; MPN-U, systemische mastocytose met eosinophilie; of

• idiopathische HES.

L-HES: HES met een clonale of aberrante lymfocyten populatie waardoor een cytokine-gedreven eosinofilie

L-HES wordt gekenmerkt door een hoge prevalentie van huid en weke delen manifestaties, verhoogd serum IgE en chemokine levels. L-HES heeft vaak een indolent beloop maak vertoont in 5-25% van de gevallen progressie na lymfoom/leukemie. Het Gleich's syndroom (episodic angioedema and eosinophilia; EAE) is een subset van L-HES waarbij patiënten last hebben van cyclische episodes van angiooedeem en urticaria elke 28-32 dagen, waarbij er dan een stijging in IL-5 en eosinofilie optreedt. De meeste patiënten hebben een clonale CD3-CD4+ T cel populatie, maar dat hoeft niet. 

Overlap HES: HES beperkt tot 1 orgaan naast perifere eosinofilie

Voorbeelden: eosinofiele gastrointestinale ziekte, eosinofiele asthma, eosinofiele dermatitis. Maar in principe ook eosinofiele granulomatosis met polyangiitis (eGPA, voorheen Churg-Strauss) waarbij eigenlijk alleen de bloedvaten zijn aangedaan, maar dit uit zich natuurlijk in multi-orgaan lijden. 

Associated HES: eosinofilie in de setting van een specifieke diagnose

Voorbeelden: HES gerelateerd aan allergie, medicatie, infectie (hiv), sarcoïdose, IgG4 ziekte. 

Overig

• Familial HE/HES. Zeer zeldzaam. 

• HEUS: hypereosinophilia of unknown significance

Behandeling HES

Algemeen

• Staken niet-essentiele medicatie

• Indien ernstige schade of eo's >100, z.s.m. het verplichte onderzoek maar niet wachten op uitslag

  • 1 mg/kg prednison

  • ivermectine bij mogelijk Strongyloides-expositie, reeds voor uitslag serologie: 2 dagen 200 ug/kg

  • na enkele dagen geen respons: imatinib toevoegen, volgende stap: vincristine

Bij stabilisatie: classificatie en gerichte therapie

• • M-HES

    • imatinib 400 mg 1dd

    • start tegelijkertijd 2 weken HD steroiden

  • L-HES

    • hoge dosis steroiden waarna afbouwen tot 10 mg 1dd of minder

    • tweede lijn: IFN-a, mepolizumab (compassionate use, zie hieronder)

  • iHES

    • asymptomatisch: scherp vervolgen en bij symptomen start therapie

    • steroiden (dosis afhankelijk van ernst)

    • tweedelijn: imatinib, hydroxyureum, IFN-a, chloorambucil, vincristine, etoposide, cladribine, cytarabine, MTX, ciclosporine, endoxan

Mepolizumab

Literatuur: NEJM 2008 Rothenberg et al; Treatment of Patients with the Hypereosinophilic Syndrome with Mepolizumab (Mepolizumab HES Study Group)

Phase 3 studie, randomized, placebo-controlled

• N = 85 met ernstige HES (definitie: tenminste 2 HES flares in het afgelopen jaar)

• Mepolizumab subcutaan 300mg (3x100) elke 4 weken. Duur 32 weken. 

  • Mechanism: door onderdrukken IL-5 wordt de driver van eosinofilie weggenomen.

• Primair eindpunt: dosisreductie van prednison tot 10mg of minder gedurende tenminste 8 weken

• Resultaten: 84% succesvolle dosisreductie in mepolizumab groep versus 43% in placebo groep

• NB baseline IL-5 waarden waren maar bij 3 patiënten boven de detectiewaarde (>7.8pg/mL), ws omdat het tijdens steroïd-gebruik is bepaald.

Literatuur: 2018 Kuang et al: Long-Term Clinical Outcomes of High-Dose Mepolizumab Treatment for Hypereosinophilic Syndrome

Retrospectieve analyse van HES patiënten

• N= 35 behandeld met mepolizumab, N = 55 behandeld met conventionele therapie

• Resultaten: 80% succesvolle respons, wv 60% complete respons

• Baseline IL-5 gecorreleerd met mepolizumab respons: indien IL-5>10 pg/mL te verwachten respons beter