Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)

Monoklonale gammopathie en nierschade zijn nauw met elkaar verweven. Een van de myeloom-definiërende criteria is ook nierinsufficiëntie, echter als de presentatie niet voldoet aan de criteria (smouldering) multipel myeloom werd voorheen de term MGUS gebruikt en soms in relatie met het onderliggende glomerulopathie benoemd (bijvoorbeeld MGUS geassocieerde MIDD). In 2012 werd de term MGRS geïntroduceerd om deze categorie presentaties beter te kunnen omschrijven. MGRS is niet zozeer een diagnose maar een term die MGRS-geassocieerde nierziekten omvat, zoals:

• Kristal nefropathie

• AL amyloidose (zie ook amyloïdose)

• MIDDs: monoclonal immunoglobulin deposition diseases

  • light chain deposition disease/heavy chain deposition disease/light and heavy chain deposition disease

• PGNMID: proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits

• C3 glomerulopathy with monoclonal gammopathy

• Light chain proximal tubulopathy (Fanconi syndrome)

Het belang van benoemen van MGRS is met name vanuit het idee om deze patiënten sneller een antimyeloom behandeling aan te bieden in een poging de nierfunctie te behouden, en niet zozeer vanwege bulk/proliferatie rate zoals bij een (s)MM.

Kristal nefropathieën

Intrarenale kristalloïde deposities van monoklonale lichte (soms en/of zware) ketens zijn een belangrijke oorzaak van nierfalen bij patiënten met een monoklonale gammopathie. De meest voorkomende kirstalloïde nefropathie is de cast nefropathie (distale tubulus). Minder bekend zijn LCPT en CSH.

Cast nefropathy

Synoniem: lichte keten cast nefropathie, myeloma kidney.

Cast nefropathie ontstaat door de interactie en aggregatie van gefiltreerde vrije lichte ketens en Tamm-Horsfall eiwit (THP) wat leidt tot intratubulaire obstructie en schade van de distale tubulus. Het belangrijkste is om de VLK zo snel mogelijk te verlagen en daarmee verdere nierschade te voorkomen.

LCPT

LCPT staat voor light chain proximale tubulopathie en wordt gekenmerkt door cytoplasmatische inclusies van monoklonale lichte ketens in de proximale tubulus.

CSH

CSH staat voor chrystal storing histiocytose en wordt gekenmerkt door intracellulaire kristal vorming met kappa lichte keten expressie.

Amyloïdose

Algemeen

Het woord "amyloid" betekent letterlijk zetmeel-achtig (amylon (Grieks), amylum (Latijn)) en werd voor het eerst beschreven door Virchow in 1854. Amyloidose is een ziekte gekenmerkt door door extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale amyloid fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg). Zie International Society of Amyloidosis voor een overzicht van alle amyloid fibrillaire structuren en hun precursos eiwitten in mensen. Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambda ketens (λ) (= AL amyloïdose) of andere eiwitten (Beta2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.).

AL amyloïdose

Voor hier zijn belang: (1) AL amyloid met een monoklonale lichte keten als precursor-eiwit en (2) AH amyloid met een zware keten als precursor eiwit. Deze abnormale ketens worden geproduceerd door een klonale B- of plasmacelpopulatie. Oorzaken AL amyloïdose:

• 70% MGUS (53% LC, hiervan 75% lambda)

• 30% multipel myeloom

• complicatie bij Morbus Waldenström (zeldzaam)

Kliniek

Presentatie: cardiale amyloïdose met LVF, ritmeproblemen (38%), renale amyloïdose met proteinurie/nefrotisch syndroom (30%), betrokkenheid zenuwstelsel met polyneuropathie (15%), gastro-intestinale amyloïdose, (13%) bloedingen (factor Xa, antiplasmine tekort).

De volgende (combinaties van) symptomen worden in afnemende frequentie gezien bij (AL)-amyloïdose en moeten de clinicus aansporen om verder onderzoek te doen: Proteïnurie, nefrotisch syndroom met of zonder nierinsufficiëntie. Restrictieve cardiomyopathie zich uitend in decompensatio cordis, ritme- en/of geleidingsstoornissen. Neuropathie, namelijk polyneuropathie en/of autonome neuropathie (zich uitend in o.a. orthostatische hypotensie en gastro-intestinale klachten). Uitingen als macroglossie, periorbitale hematomen (Raccoon eyes). Onbegrepen klachten van diarree/ obstipatie en/ of gewichtsverlies, onverklaarde organomegalie. Amyloïd artropathie, met als typische uiting shoulder pads en pseudo RA. Maar ook het carpaletunnelsyndroom past hierbij, resulterend in een entrapment neuropathie. Het beeld van gegeneraliseerde myopathie of pseudohypertrofie. Het beeld van een arteritis temporalis (met claudicatio van de kaken) bij een normale CRP-spiegel. Tot slot: een van bovenstaande symptomen en het hebben van een M-proteïne of afwijkende vrije lichte keten (VLK)-ratio.

Diagnose

De diagnose AL-amyloïdose wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van een plasmaceldyscrasie EN histologisch aangetoond amyloïd. Het amyloïd is getypeerd als AL-amyloïd. De Congorood kleuring is de gouden standaard voor het aantonen van amyloïd. Wanneer amyloïd is gevonden, zal het met zekerheid moeten worden getypeerd (AL, AA). De meest gangbare manier om amyloïd te typeren is met immuunhistochemie. Proteomics met op tandem massaspectrometrie gebaseerde technieken is een betrouwbare manier om amyloïd te typeren maar is slechts op een beperkt aantal plaatsen beschikbaar.

In het geval van een amyloïd cardiomyopathie (gedetecteerd met MRI of ECHO cor) kan een skeletscintigrafie met 99mTc-HDP, -DPD of-PYP behulpzaam zijn bij het nader typeren van het amyloïd (ATTR: hart kleurt zwart aan op scan: black heart). Genetisch onderzoek (genpanel amyloïdose) wordt gebruikt om de erfelijke typen systemische amyloïdose te onderscheiden van AL-amyloïdose en andere niet erfelijke typen amyloïdose.

Diagnostische criteria

Criteria voor systemische AL-amyloïdose volgens Internationale Myeloom Werkgroep (IMWG): Alle 4 criteria moeten aanwezig zijn:

1. Aanwezigheid van door amyloïdose veroorzaakte orgaanschade (zoals aan hart, lever, zenuwstelsel en gastro-intestinaal).

2. Aangetoond amyloïd middels Congoroodkleuring in een weefselbiopt (bijv. buikvetbiopt, beenmergbiopt of orgaanbiopt). Amyloid is aangetoond op twee verschillende plaatsen in het lichaam of als amyloïd is aangetoond op één plaats in het lichaam in combinatie met een klassiek klinisch beeld van amyloïddepositie op een andere plaats in het lichaam.

3. Het amyloïd moet zijn getypeerd als AL-amyloïd middels immunohistochemie, massaspectometrie of immunofluorescentie elektronenmicroscopie (IEM)

4. Er moet bewijs zijn van de aanwezigheid van een plasmaceldyscrasie (serum of urine M-proteine, abnormale VLK-ratio, of een plasmacelkloon in het beenmerg)

Nierbetrokkenheid

• Kliniek: Perifeer oedeem, gewichtstoename, schuimende urine

• Screening: Albumine, kreatinine, 24-uurs urine op totaal eiwit, kreatinine klaring

• Aanvullende diagnostiek: Nierbiopt, indien het amyloïd niet op een andere plaats aangetoond is/kon worden. SAP-scan.

• Consensus criteria voor orgaan betrokkenheid: Proteïnurie > 0.5g/24u (exclusief Bence-Jones eiwit)

MIDDs

MIDD: Monoclonal immunoglobulin deposition diseases. Het is een zeldzame complicatie van een klonale B-cel populatie, gedefinieerd door Congo red negatieve-deposities van voornamelijke monoklonale lichte ketens (LCDD, met name kappa (91%)) maar soms ook zware ketens (HCDD) of beide (LHCDD). Het is een systemische aandoening met voornamelijk een renale betrokkenheid.

Recente cohort studie (Blood 2019 Randall type MIDD)

• Cohort van 255 patiënten: LCDD (n = 212), HCDD (n = 23), of LHCDD (n = 20).

• M-proteïne: MGRS 64% en MM 34%

• Antimyeloom behandeling van 169 patienten (bortezomib-based in 58%)

  • Hematologische respons: 67% response, 52% CR/VGPR

  • Renale respons: 36%, waarvan allen ook een hematologische respons

PGNMID

PGNMID is een monoklonale gammopathie-geassocieerde nierziekte wat lijkt op immuuncomplex gemedieerde glomerulonefritis; patiënten hebben een nefrotisch syndroom, nierinsufficiënie en hematurie. Nierbiopt toont een membranoproliferatieve GN/endocapillaire proliferatieve GN met membraneuze kenmerken. Immunofluoresecentie toont glomerulaire deposities positief voor lichte en zware ketens (vaak IgG kappa). EM toont granulaire, ongeorganiseerde deposities. Slechts 20% heeft een monoklonaal eiwit in het serum. Zelden is er progressie naar MM; het behandeldoel is dan behoud/herstel van nierfunctie.

Behandeling PGNMID

Algemeen: optimal treatment for most subtypes of MGRS is not known, but there is consensus among experts that treatment should be specific for the underlying clone. However, the majority of patients with PGNMID do not have an identifiable clone in the bone-marrow (plasma cell or b-cell).

How I treat MGRS; section PGNMID (Blood 2013)

• In patients with stages 1 and 2 CKD, proteinuria of <1 g/day and no evidence of progressive disease, symptomatic measures only may be advised with careful surveillance. In such cases, occasional spontaneous renal remissions may occur.

• In patients with stages 1 and 2 CKD and high-grade proteinuria (>1 g/day) or progressive disease, and in patients with stages 3 and 4 CKD, chemotherapy is indicated. Cyclophosphamide and bortezomib are the drugs of choice, and a CBD-like regimen is a good option. In some patients aged ,65 years, HDM/ASCT may be performed. Preliminary reports suggest a beneficial effect of rituximab, including the effect in patients without a detectable B-cell clone. However, it seems reasonable to propose rituximab only to patients in whom an associated CD-20 positive B-cell clone can be demonstrated.

• In patients with stage 5 CKD who are candidates for renal transplantation, the achievement of a complete hematologic remission is a key goal for patients with a detectable monoclonal gammopathy. Thus, HDM/ ASCT should be strongly considered. For those who never had a detectable monoclonal gammopathy or plasma cell clone, there is no consensus regarding their treatment prior to kidney transplant. In contrast, in patients ineligible for renal transplantation, the benefit of chemotherapy is highly questionable and conservative treatment should be recommended.

Pathogenese en behandeling C3GN

Bij C3G is er massale complement activatie via de alternatieve route wat leidt tot neerslag van complement-factoren in de glomerulus. Potentiële mechanismen van deze verhoogde complement activatie zijn;

• C3 nephritic factor (C3NeF). Generation of C3 convertase stabilizing autoantibodies.

• Loss of functional factor H activity (mutation/acquired defect) which normally inhibits the C3 convertase and activated C3 (C3b).

• C5 nephritic factor (C5NeF). Generation of C5 convertase stabilizing autoantibody.

• Relatie met monoklonale gammopathie? Some patients with C3 glomerulonephritis or dense deposit disease have a monoclonal gammopathy identified at the time of diagnosis. This occurs most commonly in patients over the age of 50 years. No mutation in the complement regulatory peptides is typically identified. Although C3/C4 nephritic factor and autoantibodies to factor H have been identified in a small percentage of cases, the mechanism of dysregulation of the complement alternative pathway, which is central in the pathogenesis of C3 glomerulopathy, remains unknown in the majority of cases. In some patients, a direct role of the monoclonal immunoglobulin in the dysregulation of the complement alternative pathway has been demonstrated, and improved renal survival has been reported in patients who achieve deep hematological response after clone-targeted chemotherapy.

Literatuur ter ondersteuning:

1. Ravindran A et al. Kidney Int 2018

Monoclonal immunoglobulins may play a causal role in C3 glomerulopathy (C3G) by impairing regulation of the alternative pathway of complement.

• Van 95 patiënten met C3G hadden 36 patiënten een monoklonale gammopathie (38%); 75% MGRS, 6% sMM en 14% MM en 5% overig (CLL, lymfoom, type 1 cryo)

• Verdeling type M-proteïne: 88% IgG, 8% IgM en 2% IgA, 72% kappa en 28% lambda.

• Behandeling van 33 patiënten (3 conservatief beleid): 50% antimyeloom behandeling, 50% non-targeted therapie

  • Antimyeloom behandeling: 44% renale respons. Daarnaast hoe beter de hematologische respons, hoe beter de renale respons. Daarnaast bevatte deze groep met name de MM/sMM patiënten.

  • Non-targeted therapie: 44% renale respons (en ook 3ptn unknown, dus misschien wel hoger). Deze groep bevatte met name de MGRS patiënten.

2. Chauvet S et al. Front Immunol 2018

• 41 patiënten met een C3G en monoklonale gammopathie.

• Pathogenese: het M-proteïne kan mogelijk de C3 convertase activiteit te versterken (in 65% vd patiënten het totaal IgG en in 5% het M-proteïne).

MGRS ervaring in AMC

C3GN patiënt (man, 70jr, eGFR 14ml/min) behandeld met bortezomib-dexamethason. Ivm TIN gestaakt en geswitched naar cyclofosfamide-dexamethason.

PGNMID patiënte (vrouw, 65j, eGFR 60ml/min, proteïnurie 5gr/dg) behandeld met bortezomib-dexamethason. Ivm neurotox gestaakt.

Amyloïdose patiënte (vrouw, 65jr, proteïnurie 5gr/dg) behandeld met 4x CyBorDex gevolgd door autologe SCT.