CMML

WHO 2022

The prototype and most common MDS/MPN is chronic myelomonocytic leukaemia (CMML), which is characterized by sustained peripheral blood monocytosis and various combinations of somatic mutations involving epigenetic regulation, spliceosome, and signal transduction genes. Diagnostic criteria are revised to include prerequisite and supporting criteria.

Diagnostic criteria (WHO 2022)


Prerequisite criteria

  1. Persistent absolute (≥0.5 10E9/ L) and relative (≥10%) peripheral blood monocytosis.

  2. Blasts constitute <20% of the cells in the peripheral blood and bone marrow.

  3. Not meeting diagnostic criteria of CML or other MPN

  4. Not meeting diagnostic criteria of myeloid/lymphoid neoplasms with tyrosine kinase fusions.


Supporting criteria

  1. Dysplasia involving ≥1 myeloid lineages.

  2. Acquired clonal cytogenetic or molecular abnormality.

  3. Abnormal partitioning of peripheral blood monocyte subsets (voor CMML mn klassieke monocyten, dus CD14+/CD16−).


Requirements for diagnosis

  • Pre-requisite criteria must be present in all cases.

  • If monocytosis is ≥ 1 10E9/L: one or more supporting criteria must be met.

  • If monocytosis is ≥0.5 and <1 10E9/L: supporting criteria 1 and 2 must be met.

Classification


Subtyping criteria

  • Myelodysplastic CMML (MD-CMML): WBC < 13 10E9/L

  • Myeloproliferative CMML (MP-CMML): WBC ≥ 13 10E9/L


Subgrouping criteria (based on percentage of blasts and promonocytes)

  • CMML-1: <5% in peripheral blood and <10% in bone marrow

  • CMML-2: 5–19% in peripheral blood and 10-19% in bone marrow

NB. CMML-0 is uit deze WHO editie gehaald

The first prerequisite criterion is persistent absolute and relative peripheral blood monocytosis. To enhance diagnostic accuracy when absolute monocytosis is ≥0.5 10E9/L but <1.0 10E9/L, detection of one of more clonal cytogenetic or molecular abnormality and documentation of dysplasia in at least one lineage are required.


Abnormal partitioning of peripheral blood monocyte subsets is introduced as a new supporting criterion. Additional studies are needed to determine the optimal approach to classifying individuals with unexplained clonal monocytosis who do not fit the new diagnostic criteria of CMML.

MP-CMML is commonly associated with activating RAS pathway mutations and adverse clinical outcomes. The blast-based subgroup of CMML-0 (<2%

blasts in blood and <5% blasts in bone marrow) introduced in the previous edition has been eliminated in view of evidence that its addition provides no or limited prognostic significance.

Het klinisch beeld van CMML is uitgesproken heterogeen met een variabele mix tussen

  • myelo­dysplastische kenmerken: cytopenie, vaak subtiele dysplasie, ineffectieve erytropoëse

  • myelo­proliferatieve kenmerken: leukocytose, trombocytose, splenomegalie, constitutionele symptomen

  • extramedullaire lokalisaties komen regelmatig voor: onder meer huid, effusies pleuraal, pericardiaal

  • auto-immuun of auto-inflammatoire aandoeningen zijn veelvoorkomend (tot 20%): vasculitis (zoals polyarteritis nodosa), artritiden, polychondritis of morbus Sjögren.

Binnen de MDS/MPN overlap syndromen is chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) de meest voorkomende aandoening. De incidentie wordt geschat op 0,4 per 100.000 personen per jaar, overeen­komend met circa 75 nieuwe gevallen jaarlijks in Nederland. De ziekte presenteert zich voornamelijk op hogere leeftijd (mediane leeftijd 70 jaar) en bij mannen (66%).

Aanvullend onderzoek

  • Bloedbeeld met diff

  • Perifeer bloed IFT: met name gezien de monocytose ook CD14/16

  • Beenmerg morfologie, IFT (ook CD14/16 in panel laten meenemen) en histologie

  • Cytogenetica: karyotypering/FISH

  • Moleculaire diagnostiek: BCR-ABL en MPN/MDS panel Sanquin (met het oog op eventueel ook nieuwe doelgerichte therapie in de toekomst)

  • Echo abdomen: splenomegalie?

CD14/16 expressie in CMML

Monocyten

  • Klassieke monocyten (M1): CD14+CD16-

  • Intermediaire monocyten (M2): CD14+CD16+

  • Niet-klassieke monocyten (M3): CD14-CD16++ (reactief)

Een percentage klassieke monocyten van >94% ondersteunt sterk de diagnose CMML. Andersom kunnen reactieve/auto-immuun oorzaken dit beeld verstoren. Een percentage <94% sluit CMML dus niet uit.

Risico-classificatie

CMML-1-2

  • CMML-1: 2-4% blasten in perifeer bloed en/of 5-9% blasten in beenmerg

  • CMML-2: 5-19% blasten in perifeer bloed en/of 10-19% blasten in beenmerg of ≥1 Auerse staaf

Het onderscheid tussen CMML-1, en -2 is geïntroduceerd door de WHO en volgt de afkapgrenzen van MDS met blastentoename. De indeling is prognostisch relevant, hetzij in mindere mate dan geëigende risicoscores. Daarnaast is het van belang voor indicatie van therapeutische opties.

MD-CMML versus MP-CMML

  • MD-CMML: MDS-type, leucocyten <13*109/l

  • MP-CMML: MPN-type, leucocyten ≥13*109/l

Het onderscheid tussen het dysplastische en proliferatieve subtype stamt uit de FAB classificatie. Vaak loopt MD-CMML na verloop van tijd over in MP-CMML, vaak geassocieerd met het verwerven van mutaties in signaal transductiegenen (CBL, NRAS, KRAS). Deze indeling blijft bruikbaar omdat de klinische karakteristieken uiteenlopen (MDS versus MPN-lijkend) en daarmee de behandel­mogelijkheden.

CMML-specific Prognostic Scoring System molecular (CPSS-mol)

De CPSS-mol score (Elena et al, Blood 2016) combineert klinische gegevens, cyto­genetische afwijkingen en mutaties van 4 prognostisch relevante genen en is de standaard bij patiënten die qua fitheid in aanmerking zouden kunnen komen voor een allogene SCT.

Parameters:

  • Beenmerg blasten ≥5% (1 punt)

  • Leucocytose >13*109/l (1 punt)

  • Transfusieafhankelijk (1 punt)

  • CPSS cytogenetisch risico:

    • Laag risico: normaal karyotype, -Y (0 punten)

    • Intermediair risico: alle andere afwijkingen (1 punt)

    • Hoog risico: +8, complex, afwijkend chromosoom 7 (2 punten)

  • ASXL1 mutatie (1 punt)

  • NRAS mutatie (1 punt)

  • RUNX1 mutatie (2 punten)

  • SETBP1 mutatie (1 punt)

Itzykson score

De Itzykson score (Itzykson, Journal of Clinical Oncology 2013) maakt gebruik van 5 parameters, waarbij als genetische input alleen de ASXL1 mutatie gebruikt wordt en geen cytogenetica.

Parameters:

  • Leeftijd >65 jaar (2 punten)

  • Leucocytose >15*109/l (3 punten)

  • Hb <6,2 mmol/l (vrouwen) of <6,8 mmol/l (mannen) (2 punten)

  • Trombocytopenie <100*109/l (2 punten)

  • ASXL1 mutatie aanwezig (2 punten)

Prognose

OS in algemene zin: 30 maanden (aanzienlijke spreiding). Transformatie naar AML: in 20% van de patiënten

Behandeling

Behandelindicatie

In principe wait and see, tot dat er sprake is van progressieve leukocytose, anemie/trombopenie, symptomatische splenomegalie of ziekte-gerelateerde symptomen.

NB. Overige behandelings­mogelijkheden zijn groten­deels palliatief van aard en beïnvloeden het natuurlijk ziektebeloop nauwelijks.

Studies - behandeling CMML

Allogene SCT

Expert opinions

How I treat CMML (2017): allo SCT, mediane lft 50-56y, OS 33%. Onduidelijk of cytoreductieve therapie voorafgaand aan allo overleving verbeterd. Expert opinion, wel pre-treatment als blasten>10% of hoog-risico ziekte. Keuze uit intensieve chemo of HMA.

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel (2017 Blood): Many experts would consider pretreatment with HMA in cases of CMML-2 and an indication for HSCT, preferably early after diagnosis, but evidence from prospective clinical trials and retrospective analyses is lacking.

Originele studies

Kröger et al. Br J Haematol 2002.
Retrospectieve studie, n = 50 CMML patiënten. Een van de grootste cohorten beschreven tot 2002.
Periode: 1988-2000.
Type donor: met name sibs (n=43), of MUD (n=7)
Mediane leeftijd: 44 [19-61].
Uitkomsten:

  • TRM: 50%, mn agv relapse of GvHD.

    • Geassocieerd met blastenpercentage: <5% TRM 1y 18% vs >5% TRM 1y 65%.

    • Geen significante associatie met donor source, type, leeftijd ptn of interval tussen diagnose en SCT.

  • Relapse rate (5 jaar): 49%, mediaan 4.5mnd na alloSCT.

  • Overall surival 2y: 21%. Toont daarmee dat een klein percentage patiënten genezen kan worden.

Symeonidis et al. Br J Heamatol 2015.
Retroscpective studie, n = 513 CMML patiënten. Een van de grootste cohorten beschreven tot 2015.
Periode: 1988-2009.
The main objectives of this retrospective study were (i) to analyse non‐relapse mortality (NRM), relapse incidence, relapse‐free survival (RFS) and OS after allo‐SCT in CMML cases registered in the EBMT database and (ii) to identify general prognostic factors.
Periode:
Mediane leeftijd: 53 jaar.
Type donor: sibs (n=285) of MUD (n=228)
Type conditionering: standard (n = 249) of reduced‐intensity (n = 226).
Uitkomsten:

  • Engraftment: succesvol in 95%

  • GvHD

    • Acute GvHD: grade 0–1 in 67%, grade 2–4 in 33%

    • Chronic GvHD: any grade in 72%, waarvan beperkt in 15% en ernstig in 17%.

  • TRM

    • 1 y TRM: 31%. 4y TRM: 41%.

    • Oorzaken: infecties 31%, GvHD 23%, toxiciteit/multiorgaanfalen 19% en overig 27%.

    • Associaties: TRM was lager bij allo's na 2002 (26% vs 40%) en lager met een kortere interval tussen diagnose en allo (<1 jaar) (29% vs 34%)

  • Overall survival 4 y: 33%.

  • Relapse rate 4 y: 32%.

NB. There was no significant difference between CMML‐1, CMML‐2 and sAML. No significant difference in RFS or OS was noted in relation to patient age at transplantation (≤50 years, vs. >50 years), donor‐recipient gender match, HLA‐type of the donor, T‐cell depletion of the graft, administration of TBI with the conditioning).

NB. We were unable to identify any procedure‐related parameters, such as the intensity of the conditioning regimen, the stem‐cell source, T‐cell depletion of the graft, the type of donor etc., with an impact on the transplantation outcome

Hypomethylerende therapie

HMT voorafgaand aan allogene SCT?

Kongtim et al. Biol Blood Marrow Transplant 2016.
Retrospectieve studie, n = 83 patiënten met CMML. Periode 1991-2013.
Mediane leeftijd 57, maar 48% >60 jaar. Type CMML: 47 met CMML-1/2 en 36 met CMML met progressie tot AML.
Type behandeling: 37 HMT (5-aza/deci, tenminste 3x, mediaan 6x), 41 cytotoxische chemotherapie (dus ong 50/50%) en 5 supportive care/hydrea.
Type conditionering: MA in 77%(!) en 23% RIST.
Uitkomst:

  • Relapse rate (na 3 jaar) was 22% na HMT versus 35% na chemo.

  • PFS (na 3 jaar) was 43% na HMT versus 27% na chemo

  • TRM was hetzelfde (27 vs 30%)

  • Logisch: CMML1-2 doet het beter dan CMML/AML

Doel van HMT: tenminste 3 cycli waarna <5% BM blasten.
NB. in deze studie dus geen vergelijk met GEEN voorbehandeling.

Voso et al. Ann of Oncology 2017.
Prospectieve fase 2 studie, n= 8 CMML, 70 MDS (intermed/high risk) en 19 AML.
Interventie: 5-AZA (mediaan 4 cycli, range 1-11) gevolgd door allogene SCT.
Type conditionering: 50% MA en 50% RIST.
Uitkomst:

  • 74% vd ptn gingen door voor allogene SCT (77% MUD)

  • Daarmee zegt dit stuk dat HMT beter is dan chemo als inductie naar allogene SCT.

NB. in deze studie dus geen vergelijk met GEEN voorbehandeling.


DLI

Results from the Mayo Clinic implied the existence of a graft‐versus‐CMML effect, because the relapse of some patients was controlled with donor lymphocyte infusions (DLI) (Elliott et al, 2006).