Hemoglobinopathie
Hemoglobine
Several forms of hemoglobin are expressed during embryonic, fetal, and adult life, and combinations of these forms may be found at various times during human development. The hemoglobin tetramer is made of two α-globin chains or α-like (ζ)–globin chains and two β-globin chains or β-like (ε, γ, δ)–globin chains, encoded by multigene clusters on chromosomes 16 and 11, respectively.
Gene expression and switching on these clusters parallel human development at different sites of erythropoiesis. During early gestation, embryonic hemoglobins (ζ2ε2, α2ε2, ζ2γ2) predominate in erythroid cells in the yolk sac. For the remainder of fetal life, fetal hemoglobin (HbF [α2γ2]) is the main component of red cells produced initially by the spleen and liver and later by the bone marrow. The key switch from γ-globin to β-globin gene expression begins around week 12 of gestation and is completed by 6 months of age, after which the majority (>95%) of hemoglobin in red cells is adult hemoglobin (HbA [α2β2]), with minor concentrations of HbA2 (α2δ2, ±2.0-3.5%) and HbF.
Dus volwassen hemoglobine bestaat met name uit HbA (dus a2b2) en een klein deel HbA2 (a2d2) en HbF (a2Gg2 or a2Ag2).
Haemoglobinopathies (including thalassaemias) result from mutations in the genes encoding the α, β, γ and δ chains
of haemoglobin.
Mutations in α genes affect haemoglobins A, A2 and F.
Mutations in β genes affect haemoglobin A
Mutations in γ genes affect haemoglobin F
Mutations in δ genes affect haemoglobin A2.
NB. Only mutations affecting α and β genes are important in adult life.
HbA2
HbA2 bestaat uit 2 alfa ketens en 2 delta ketens (α2δ2)
Volwassen Hb bestaat uit ong ±2.0-3.5% HbA2
The reduced rate of synthesis of HbA2, in comparison with HbA, reflects the much slower rate of synthesis of the delta chain in comparison with the beta chain.
HPLC
Hemoglobinopathie
Hemoglobinopathie is de verzamelnaam voor een groep erfelijke afwijkingen die worden veroorzaakt door mutaties in de globinegenen.
De alfa- en bètaglobinegenen bevinden zich respectievelijk op chromosoom 16 en 11. In de vroegste levensfase worden de embryonale genen achtereenvolgens geactiveerd en produceren de embryonale Hb-tetrameren Gower-1, Gower-2 en Portland. Door de pre- en postnatale expressie kunnen defecten van de alfagenen klachten veroorzaken in zowel de pre- als de postnatale levensfase. Dit in tegenstelling tot mutaties in het bètaglobinegen die uitsluitend ná de geboorte tot uiting komen, wanneer de expressie van de gammagenen is weggevallen. Deltagenen coderen voor de aanmaak van deltaglobineketens, die samen met alfaglobineketens, HbA2-tetrameren vormen. HbA2 heeft een lage expressie (2,5-3,5%) waardoor structuur- of expressiedefecten van de deltagenen klinisch niet relevant zijn. We onderscheiden expressiedefecten (thalassemieën) en structuurdefecten (abnormale hemoglobines).
Thalassemie
Bij een expressiedefect schakelt een mutatie de expressie van een globinegen uit wat leidt tot een tekort aan het eiwit en dan is sprake van een thalassemie. Afhankelijk van welk globinegen gemuteerd is, is er sprake van een alfa- of een bètathalassemie.
Alfa thalassemie
De gestoorde aanmaak van het alfaglobine bij alfathalassemie leidt tot een disbalans met de hoeveelheid bètaglobine. De aanmaak van alfaglobine wordt gecodeerd door vier alfagenen en afhankelijk van het aantal niet-functionerende genen kunnen vier vormen van alfathalassemie worden onderscheiden.
Wanneer de expressie van één van de vier alfaglobinegenen ontbreekt (–α/αα), is er sprake van een heterozygote α+-thalassemie. Ook kunnen bij een heterozygote vorm twee van de vier genen ontbreken op één allel; dan is er sprake van een heterozygote α0-thalassemie.
HbH-ziekte wordt onderscheiden in deletional en non-deletional HbH. Bij deletional HbH ontbreken drie van de vier alfaglobinegenen (––/–α) terwijl bij non-deletional HbH twee alfagenen ontbreken in combinatie met een gemuteerd alfagen (Constant Spring). Het ontbreken van alle alfaglobinegenen wordt HbBart’s hydrops foetalis (––/––) genoemd en is niet met het leven verenigbaar. Door de vier alfagenen met een α+- of α0-genotype is de overerving van alfathalassemie complex
Alfa thalassemie
Bètathalassemie
Artikel NEJM: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2021838
Bètathalassemie wordt op basis van de kliniek onderverdeeld in minor-, intermedia- of majorfenotypen. Vanwege de geringe klachten wordt met bètathalassemie minor een ‘gezonde’ drager bedoeld. In feite kan het fenotype van een drager van bètathalassemie minor variëren van een microcytair bloedbeeld zonder anemie, een microcytaire anemie tot een chronische hemolytische anemie. De definitie ‘intermedia’ kent nog meer variabiliteit in de klinische presentatie. In deze categorie vallen patiënten met milde majorvormen, (homozygoten of dubbele heterozygoten) en heterozygoten in combinatie met aggraverende factoren zoals HbE.
Bij het klassieke majorfenotype ontbreekt de bètaglobineproductie volledig wat zich uit in een ernstige klinische presentatie. Defecten van de bètaglobinegenen komen pas goed tot expressie vanaf de vierde tot zesde maand na de geboorte, nadat het normale foetale hemoglobine (HbF) is verdwenen
The severity of anemia, need for transfusions, and clinical morbidity in β-thalassemia are closely tied to the degree of imbalance between α-globin and β-globin chains. Deficient production of β-globin chains leads to the accumulation of excess, unstable α-globin tetramers in erythroid cells. Free α-globin protein is unstable and generates cytotoxic reactive oxidant species and cellular precipitates that impair the maturation and viability of red-cell precursors, resulting in ineffective erythropoiesis and premature hemolysis of circulating red cells
Hb varianten
Vier recessieve abnormale hemoglobines komen vaak voor. In volgorde van frequentie zijn dit: HbS, HbE, HbC, HbDPunjab. Minder vaak voorkomend maar ook klinisch relevant, zijn de Hb Lepore- en HbOArab-varianten.