Multipel myeloom

Algemeen

Aantal nieuwe patiënten per jaar in Nederland: 1117, waarvan 10% sMM.
Incidentie: ongeveer 65 patiënten per miljoen inwoners/jaar.
Mediane overleving: sterk afhankelijk van mogelijkheid tot ondergaan autologe stamceltransplantatie en toegang tot nieuwe geneesmiddelen en dus is een eenduidig getal alhier niet te geven. In zijn algemeenheid is de mediane overleving voor patiënten die een autologe stamceltransplantatie kunnen ondergaan (wordt overwogen tot 70 jaar) ongeveer 8‐9 jaar, voor fitte oudere patiënten die opeenvolgende behandelingen kunnen ondergaan 5 jaar en voor de niet fitte oudere patiënten die in beperkte mate behandeld kunnen worden 2‐3 jaar.

Diagnose criteria

Multipel myeloom (MM)

De diagnose MM wordt gesteld als voldaan wordt aan onderstaande criteria: 

• ≥10% clonale plasmacellen in het beenmerg of biopsie-bewezen bot- of extramedullair plasmacytoom; EN

• ≥1 definieerbare kenmerken;

Orgaanschade die toegeschreven kan worden aan de onderliggende plasmacel proliferatie ("CRAB")

• • C: hypercalciëmie: calcium 0.25 mmol/l hoger dan bovenste limiet van normaal of hoger dan 2.75 mmol/l 

  • R: nierfunctiestoornis: kreatinineklaring <40 ml/minuut of kreatinine >177 mmol/l 

  • A: anemie: hemoglobine meer dan 20 g/l of 1.2 mmol/l onder de onderste limiet van normaal of lager dan 100 g/l of 6.2 mmol/l 

  • B: ≥1 osteolytische lesies op rontgenfoto’s van gehele skelet, CT of PET-CT (indien het beenmergbiopt < 10% clonale plasmacellen bevat, is er meer dan 1 botlaesie vereist om de ziekte te onderscheiden van een plasmacytoom met minimaal mergbetrokkenheid) 

Biomarkers van maligniteit 

• • Clonale plasmacellen in het beenmerg ≥60 % 

  • Vrije licht keten ratio "involved/uninvolved ratio:  ≥100"

  • ≥1 focale laesies (dus 2 of meer, minimaal 5 mm) op MRI 

Smouldering multipel myeloom (SMM)

De diagnose SMM wordt gesteld als voldaan wordt aan onderstaande criteria:  

• serum M-protine IgG of IgA ≥30 g/l of urine M-proteine ≥500 mg per 24 uur en/of 10-60% clonale plasmacellen in het beenmerg

• geen myeloom definieerbare kenmerken 

Voor SMM volgens de huidige definitie zoals boven aangegeven, is er geen directe behandelindicatie. Deze groep patiënten is echter niet homogeen, er zijn patiënten die ongeveer 80% kans hebben om in 5 jaar MM te ontwikkelen met daarbij behorende symptomatologie, maar er is ook een grote groep patiënten, minimaal 25% die nooit een MM ontwikkeld. 

Cytogenetica

Hoog risico cytogenetica (t(4;14), t(14;16) of del(17p)).

Behandeling Multipel myeloom

Eerstelijns behandeling

Doel: langdurige remissie 

Initiële vraag: komt patiënt in aanmerking voor autologe SCT? overwegen bij alle patiënten <70 jaar. 

NB. Bij patiënten ≥70jaar in principe niet gezien hogere mortaliteit van autologe SCT
(Gay F et al. Blood. 2013;122(8):1376-83 (Bortezomib-induction/Mel100-ASCT/lenalidomide consolidation-maintenance)

Therapeutica bij MM 

Steroïden Dexamethason (d), prednison (P)
Immunomodulatoire middelen (IMid's) Thalidomide (T), Lenalidomide (R of Len), Pomalidomide (Poma)
Proteasoomremmer Bortezomib (V van Velcade), Carfilzomib (K), Ixazomib (Ixa)
Alkylerende middelen Cyclofosfamide (C)
Monoklonaal antilichaam (anti-CD38) Daratumumab (Dara)

Patiënt geschikt voor autologe SCT

Bij voorkeur in studieverband: check richtlijn/HOVON.  In 2021 zal de ISKIA studie (EMN025/HOVON 503) open gaan. Dit is een gerandomiseerde fase III studie waarin isatuximab‐carfilzomib‐lenalidomide‐dexamethason als inductietherapie voor een autologe stamceltransplantatie en als consolidatietherapie na de autologe stamceltransplantatie wordt vergeleken met carfilzomib‐lenalidomide‐dexamethason.

Indien buiten studieverband: 

Behandeling bestaat uit de volgende fasen: inductiekuur, ferese, autologe SCT, consolidatie en onderhoud

• Inductiekuur

  • Doel: zo diep mogelijke respons, wat zich vertaalt in langere PFS na autologe SCT. van de Velde et al. Haematologica. 2007 Oct;92(10):1399-406.

  • Dara-VRD 4x

• Ferese

  • Mobilisatie schema: cyclofosfamide 

  • Aanbevolen wordt een dubbele hoeveelheid stamcellen (minimaal ≥ 4 x 10^6 CD34/kg) te verzamelen en op te slaan zodat een tweede transplantatie bij recidief of bij indicatie tot een dubbeltransplantatie in eerste lijn mogelijk is. 

  • na daratumumab meer plerixafor nodig. 

• Autologe SCT

  • Doel: Autologe SCT geeft een langere PFS  (geschatte winst 14-20 maanden), echter OS blijft gelijk (OS, ~80% op 4 jaar).
    Palumbo et al. N Engl J Med 2014; 371:895-905. EN Attal et al. N Engl J Med 2017; 376:1311-1320.

  • Regime: Hoge dosis chemotherapie gevolgd door autoSCT (langere PFS ivm autoSCT zonder HD chemo vooraf, zie HOVON 95)

    • Conditionering: melfalan (200 mg/m2)

  • TANDEM:  waarde van tandem is minder duidelijk in setting van daratumumab. Normaliter bij hoog-risico classificatie, gedefinieerd als de aanwezigheid van del(17p), en/of t(4;14), en/of t(14;16). In dara tijdperk echter alleen nog bij del(17p)/tp53.

  • Cavo et al. Blood 2017 130:401.

• Consolidatie

  • Regime: 2 cycli dara-VRD

  • Achtergrond: EMN02/HOVON95 studie, waarin gerandomiseerd werd tussen consolidatie therapie met bortezomib-lenalidomide-dexamethason versus geen consolidatietherapie

• Onderhoud

  • Regime: lenalidomide (10 mg gedurende dag 1-21 per 28 dagen) tot aan progressie. De onderhoudstherapie kan worden gestart na hematologisch herstel, binnen drie maanden

  • Indien refractair/contra-indicatie: onderhoudstherapie met ixazomib 

Patiënt niet geschikt voor autologe SCT

Overwegingen voor start behandeling: fit versus niet-fit. Beoordeel frailty score bij patiënten van 70 jaar of ouder, gezien de prognostische waarde met betrekking tot therapie-gerelateerde toxiciteit en algehele overleving. 

• Bij voorkeur in studieverband: check hovon/richtlijn.

• Indien buiten studieverband, keuze uit:

  • Dara-MPV Daratumumab- melfalan-prednison-bortezomib ( 9 cycli a 6 weken, gedurende 12 maanden, gevolgd door dara onderhoud)

  • Wel geregistreerd, nog niet vergoed:

    • Daratumumab‐lenalidomide‐dexamethason (Dara‐Rd tot aan progressie)

    • Bortezomib/lenalidomide/dexamethason (VRd –VRd 8 cycli  a 21 dagen, gevolgd door Rd a 28 dagen tot aan progressie)

  • Minder effectief

    • MPV Melfalan-prednison-bortezomib (9 cycli à 6 weken, gedurende 12 maanden) 

    • Rd Lenalidomide-dexamethason (18 cycli à 4 weken, gedurende 18 maanden) 

Bij de keuze van inductietherapie tussen Dara-MPV, VRd, MPV of Rd zijn de volgende parameters van belang:

• effectiviteit; gezien de significant langere PFS en PFS2 bij behandeling met Dara-VMP versus VMP heeft Dara-VMP de voorkeur boven VMP en gezien de langere PFS en OS met VRd versus Rd heeft VRd de voorkeur boven Rd 

• ziekte-gerelateerde kenmerken; bij een nierfunctiestoornis, gedefinieerd als een kreatinineklaring < 30 ml/minuut heeft een PI-bevattend regime de voorkeur en wordt dus Dara-MPV of MPV geadviseerd, bij hoog risico classificatie gedefinieerd als del(17p), en/of t(4;14), en/of t(14;16) bij FISH analyse van gezuiverde plasmacellen heeft een PI-bevattend regime de voorkeur en wordt dus Dara-MPV of MPV geadviseerd

• co-morbiditeit; bij het bestaan van polyneuropathie heeft bortezomib niet de voorkeur, maar moet Rd overwogen worden. Bij ernstige COPD heeft daratumumab niet de voorkeur, maar moet VRd overwogen worden 

• orale therapie: voorkeur voor geheel orale therapie (Rd) versus gedeeltelijk intraveneuze en/of subcutane therapie (Dara-MPV, VRd en MPV) 

• duur van therapie; gelimiteerd tot 9 cycli gedurende 12 maanden in geval van MPV versus 18 cycli Rd gedurende 18 maanden, of tot aan progressie in geval van Dara-MPV, VRd en Rd tot aan progressie.

Onderhoudstherapie (geen indicatie): 

• Bortezomib: geen standaard indicatie in afwezigheid van gerandomiseerde studies.
  Op basis van een eerste analyse van de HOVON 123 studie bij patiënten ouder dan 75 jaar en twee niet-gerandomiseerde studies waarin bortezomib onderhoudstherapie werd gegeven na 6 cycli inductietherapie met bortezomib in plaats van 9, kan therapie met 6 cycli MPV gevolgd door onderhoudstherapie met bortezomib, 1 cyclus per 3 maanden gedurende 3 jaar of 1 gift per 2 weken gedurende 2 jaar, overwogen worden in plaats van 9 cycli MPV zonder onderhoudstherapie 

• Lenalidomide: geen standaard indicatie is voor onderhoudstherapie in afwezigheid gerandomiseerde studies.
  In plaats van onderhoudstherapie kan behandeling met Rd tot aan progressie in plaats van 18 maanden overwogen worden bij het minimaal bereiken van een VGPR en het ontbreken van klinisch significante bijwerkingen.

Supportive care in MM behandeling

Botziekte

Bisfosfonaten: 

• bij iedere patiënt met MM is behandeling middels bisfosfonaat geïndiceerd: zoledronaat 4 mg 1x per 3 maand. 

  • De behandeling met bisfosfonaten dient gedurende minimaal 2 jaar gegeven te worden. Voor het beleid nadien is er geen data bij MM beschikbaar. 

  • Er zijn twee overwegingen. De bisfosfonaten 3-maandelijks te continueren danwel discontinueren. Dit is ter overweging aan de behandelend arts, waarbij factoren als behaalde diepte van respons, mate van botbetrokkenheid ten tijde van diagnose, al dan niet eerdere skelet gerelateerde events, eventuele aanwezigheid van osteoporose en eventuele eerdere bijwerkingen van bisfosfonaten meespelen.

  • De geadviseerde lengte van continueren van bisfosfonaten met een frequentie van 1 maal per drie maanden is tot aan bereiken complete remissie met een maximale totale duur van 5 jaar bisfosfonaten therapie, conform de CBO-consensus osteoporose. Zie verder de CBO-richtlijn osteoporose en zo nodig consultatie van een endocrinoloog

• indien presentatie met botziekte: zoledronaat i.p.v. pamidronaat. Denosumab in een dosering van 120mg sc 1x/maand, kan overwogen worden bij bifosfonaat gerelateerde toxiciteit die tot staken van de therapie leidt, waarbij deze toxiciteit niet of minder te verwachten is bij denosumab, of bij ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring < 30 ml/minuut). LET OP VITAMINE D. Het rebound fenomeen zou mogelijk voorkomen/verminderd kunnen worden door na staken van de denosumab nog minimaal 1 x zoledroninezuur a 6 maanden te geven

• Bij progressie of recidief MM: hervatten bisfosfonaten 1x per 3 maanden. 

Nb TANDARTS: Patiënten dienen voor start van de behandeling met bisfosfonaten tandheelkundige sanering te ondergaan. Indien tijdens behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundige ingreep moet plaatsvinden, moet sterk overwogen worden antibiotische profylaxe (gericht op o.a. actinomyces, bv. clindamycine of amoxicilline/clavulaanzuur) te geven. Bij extractie 69 van elementen dienen de bisfosfonaten bij voorkeur 3 maanden voor tot 3 maanden na de extractie gestaakt te worden.

Radiotherapie 

• Indicatie: solitair plasmacytoom, symptomatische compressie ruggenmerg, pijnlijke lytische laesie ondanks antimyeloom therapie en ter preventie van pathologische fracturen.

Orthopedische chirurgie 

• Indicatie: ter fixatie vaneen pathologische fractuur in pijpbeenderen, ter stabilisatie van het axiale skelet in het geval van een instabiele axiale fractuur en in het geval van compressie op het myelum tgv botfragmenten. 

• Bereken: Spinal instability neoplastic score (SINS)

Trombose 

Antistolling: 

• Indien IMids: carbasalaatcalcium (Ascal®) 100 mg 1dd vanaf de start tot 2 maanden na einde van een IMID-bevattende therapie

• Bij trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (>480 mg/maand of equivalent) LMWH ipv ascal

Infectie 

Profylaxe 

• Herpes profylaxe: 

  • Indicatie: indien proteasoomremmer of daratumumab

  • Beleid: valaciclovir 2dd 500 mg, vanaf de start tot 3 weken na het staken

• Gram-negatieve coccen en PJP proflaxe: 

  • Indicatie: corticosteroïden (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent) 

  • Beleid: cotrimoxazol 1dd 480mg (allergie: pentamidine 1x/maand) 

• Gram-negatieve micro-organismen

  • Indicatie: bij ouderen, ptn me co-morbiditeit of toxische neutropenie

  • Beleid: cipro?

Vaccinaties 

• Influenza vaccinatie jaarlijks

• Pneumococcen en Haemophilus Influenzae vaccinatie wordt geadviseerd bij iedere patiënt volgens het volgende schema: 

  • Polyvalent pneumokokkenvaccin: eerste dosis met conjugaat vaccin (Prevenar®), boosterdosis na 60 – 90 dagen met polysaccharidevaccin (Pneumovax®). Elke 5 jaar herhalen. 

  • Haemophilus vaccinatie: Haemophilus influenzae B conjugaatvaccin (Act-Hib® vaccin) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten)

  • Volledige bescherming is echter niet gegarandeerd gezien de vaak suboptimale immuunrespons. Derhalve wordt monitoring van antistofrespons aanbevolen. Bovenstaande vaccinaties worden bij voorkeur in een vroeg stadium aanbevolen, dus bij MGUS en asymptomatisch MM. Vaccins met levende pathogenen dienen vermeden te worden.

IVIG

• Indicatie: IVIG wordt geadviseerd bij multipel myeloompatiënten met hypogammaglobulinemie (serumwaarden IgG en IgA lager dan normaal, met variabele serumwaarden IgM) en frequente (>2 infecties/jaar) of ernstig verlopende infectie. De dosering 0.4 gram/kg per 3 weken, tot het bereiken van een totaal IgG tussen de 5-7 gram/l, waarna 0.4 g/kg per 5 weken.

Pancytopenie

EPO

• Indicatie: persisterende anemie, ondanks respons op antimyeloomtherapie

• De adviesdosis/standaarddosis erythropoëtine: darbepoëtine (aranesp) 150µg/week of 500 µg elke 3 weken 

• Erythropoëtine suppletie dient gestaakt te worden indien er na 4 weken geen adequate Hb-respons wordt bereikt (gedefinieerd als een minimale stijging van 0.6 mmol/L) IJzersuppletie wordt aanbevolen indien de transferrine saturatie verlaagd is. Het advies is het hemoglobinegehalte mbv erythropoëtine niet hoger te laten stijgen dan 7.4 mmol/L. 

G-CSF

• G-CSF kan ter ondersteuning worden gestart bij patiënten met lenalidomide-geïnduceerde neutropenie CTC graad 4 (ANC<0.5 x10e9/L) of indien CTC graad 2-3 (neutrofielen 0.5-1.0 x10e9/L), gecompliceerd door koorts en/of infectie 

Progressie of recidief MM?

Link: Rajkumar, Blood 2011

Het is altijd goed om per patient te evalueren of er sprake is van een progressie van het multipel myeloom. Een aantal belangrijke criteria worden hieronder opgesomd: 

Klinisch recidief obv:

• Ontwikkelen van CRAB criteria, beschouwd als MM-gerelateerd:

  • Hypercalciëmie >2.87 mmol/L

  • Kreatinine >177 umol/L

  • Anemie <6.2mmol/L of daling >1.25mmol/L

  • Nieuwe dan wel progressie (>50%) van botlaesies of plasmacytoom

  • Hyperviscositeitssyndroom

Biochemische progressie obv: 

• >25% toename van: 

  • M-proteïne nadir (absoluut in serum >0.5g/dL, in urine >200mg/24hr);

  • Als geen zware ketens, dan van involved VLK nadir (abosuluut >100mg/L);

  • Als geen M-proteine of VLK, dan plasmacelpercentage in BM (abosuluut >10% infiltratie).

Behandeling recidief MM

Update

• PVd, DARA-Pd, DARA-Kd/isa-Kd nu vergoed

• voorkeur isa/dara: geen voorkeur qua effectiviteit, en geen indicatie herbehandeling als CD38 antistof refractair

• nieuw: selinexor-dexa; selinexor Vd; melflufen; venetioclax (ook t(11;14) dan opnemen in diagnostiek richtlijn); CART; bsipecifieken

Behandeloverwegingen

Bij een recidief MM is het belangrijk om een onderscheid te maken tussen de fitte patiënt geschikt voor een intensieve behandeling dan wel niet. Bij een fitte patiënt is het vervolgens van belang te evalueren hoe lang de remissie persisteerde. Enkel bij een vroeg recidief na autologe SCT (dus <6mnd) kan een allogene SCT worden overwogen. Anders moet een (2e) autologe SCT worden overwogen.

Patiënten geschikt voor (2e) autologe SCT

• indien eerder nog geen autologe SCT: overweeg alsnog een autologe SCT

  • Drie internationale gerandomiseerde studies, waaronder de HOVON 95 studie, tonen een substantieel langere PFS met hoge dosis chemotherapie gevolgd door een autologe stamceltransplantatie versus voortzetting van inductietherapie met proteasoomremmers en/of IMiDs zonder hoge dosis therapie en een autologe stamceltransplantatie. 

• indien minimaal 24 maanden remissie na autologe SCT: overweeg een tweede autologe SCT

  • De waarde van hoge dosis therapie en een tweede autologe stamceltransplantatie versus lagere dosis chemotherapie bij een recidief is maar in één gerandomiseerde studie aangetoond, waarbij niet werd vergeleken met de huidige standaardtherapie met proteasoomremmers, IMiDs en/of monoclonale antistoffen. 

Als wordt gekozen voor een (tweede) autologe SCT, zijn dit de adviezen voor re-inductie therapie:

• minimaal 4 cycli geven.

• bij minimaal VGPR op voorgaande inductietherapie voor de 1e autoSCT kan deze herhaald worden: 

  • VCD of VTD (VTD niet als recidief onder onderhoudsbehandeling lenalidomide is opgetreden) 

• Indien minder dan VGPR op VTD of VCD een keuze maken uit schema’s zoals beschreven onder 3‐III.