Les uniques, à l'instar des objets, ont un nom et une liste de mods fixe. Ils sont séparés en :
les ennemis uniques classiques : exilés renégats, esprit tourmenté, certaines invocation spéciales
les boss d'Acte ou de Carte
les boss gardiens : gardiens du vide, gardiens de l'ancien, tueurs de l'ancien, Oshabi, Omniphobia, etc.
les boss finaux de l'Atlas : Exarque ardent, Mangeur de monde, Sirus, Cortex, Prodige, Ancien, Façonneur
les boss finaux de l'Atlas dont la puissance a été libérée (aussi appelé avec le préfixe Uber-)
À partir du deuxième palier, les boss ont +40% de résistances élémentaire et +25% de résistance au chaos, ainsi que le texte ne peut être totalement ralenti qui correspond au fait que leur vitesse d'action ne peut descendre en dessous de 50% (donc le Gel par exemple, ne les immobilisent pas totalement)
À partir du troisième palier, ces bonus passent à +50% résistances élémentaire et +30% de résistance au chaos ainsi qu'un nouveau bonus de 3% de pénétration de résistance.
Le dernier palier confère plus de défenses, la pénétration de résistance passe à 8% et s'accompagne d'un 70% de perte de dégâts subis.
À partir du deuxième palier, les ennemis uniques sont toujours les mêmes dans une zone données (à l'exception des chef de bataillons et de l'invitation de l'atlas) et leur placement est aussi prédéterminé. Connaître ce placement et leurs mécaniques de combat peut vous donner un avantage stratégique important.
Les combats des boss finaux de l'Atlas ne font ni gagner, ni perdre d'expérience.