MBSP5

Papel de los metabolitos intestinales sobre patógenos entéricos bacterianos

César Uriel López Palestina1 iD, Yair Olovaldo Santiago Sáenz1* iD, Sergio Hernández Velázquez2, César Rendón Cabrera2, Jorge Gutiérrez Tlahque3 iD, Rubén Jiménez Alvarado1

1Ingeniería Agroindustrial, Área Académica de Ingeniería Agroindustrial e Ingeniería en Alimentos, Instituto de Ciencias Agropecuarias, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Hidalgo, México. 2Ingeniería en Biotecnología, Área Académica de Ciencias Agrícolas y Forestales, Instituto de Ciencias Agropecuarias, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Hidalgo, México. 3Departamento de Industrias Alimentarias, Instituto Tecnológico de Roque, Tecnológico Nacional de México, Guanajuato, México.

Autor para correspondencia: *yair_santiago@uaeh.edu.mx

DOI: http://doi.org/10.5281/zenodo.16624119

URI: https://hdl.handle.net/20.500.12371/29099

Editado por: D.C. Jesús Muñoz Rojas (Instituto de Ciencias, Benemérita universidad Autónoma de Puebla).

Revisado por:

D.C. Julia María Alatorre Cruz (Estancia Posdoctoral por México, Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla).

M.C. María Rosete Enríquez (Facultad de Ciencias Biológicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla).

Recibido: 6 de enero de 2025 Aceptado: 2 de mayo de 2025 Publicado: 31 de julio de 2025

Resumen

Los metabolitos, generados por la microbiota intestinal y el metabolismo de nutrimentos, despliegan efectos sobre la salud digestiva, la modulación del sistema inmunológico y los procesos metabólicos. Entre estos metabolitos intestinales, se destacan compuestos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), aminoácidos y ácidos biliares, que pueden tener efectos tanto positivos como negativos en la salud humana y en la virulencia de patógenos; por ejemplo, el butirato puede inhibir la producción de toxinas en Clostridium difficile, mientras que el succinato puede promover la virulencia de Salmonella enterica en condiciones de disbiosis. Es por ello, que el objetivo de esta revisión es describir en general, los principales metabolitos intestinales, su importancia para la homeostasis intestinal y como su presencia puede afectar la patogenicidad de algunos microorganismos. Por otro parte, se subraya la relevancia de la dieta como factor primordial para la producción de metabolitos beneficiosos.

Palabras clave: Metabolitos intestinales; dieta; bacterias patógenas entéricas; patogenicidad; virulencia.

Abstract

Metabolites, generated by the gut microbiota and nutrient metabolism, have effects on digestive health, immune system modulation and metabolic processes. These include compounds such as short-chain fatty acids (SCFA), amino acids and bile acids, which can have both positive and negative effects on human health and the virulence of pathogens; for example, butyrate may inhibit the production of toxins in Clostridium difficile, while succinate may promote virulence of Salmonella enterica under dysbiosis conditions. Therefore, the aim of this review is to describe in general, the main intestinal metabolites, their importance for intestinal homeostasis and how their presence may affect the pathogenicity of some microorganisms. On the other hand, the relevance of diet as a primary factor to producing beneficial metabolites is highlighted.

Keywords: Gut microbial metabolites; diet; bacterial enteric pathogens; pathogenicity; virulence.

Introducción

Un metabolito intestinal es una sustancia química que se produce en el intestino como resultado del metabolismo de los nutrimentos y otras sustancias ingeridas, incluyendo los componentes de la dieta, fármacos y otros compuestos exógenos [1]. Por otro lado, estos metabolitos pueden ser el resultado de la acción de enzimas producidas por el cuerpo humano o por la microbiota intestinal (bacterias, virus, archaeas, eucariotas unicelulares, entre otros microorganismos que habitan dentro del intestino) [2]; además, estos compuestos pueden tener diversas funciones y efectos en el cuerpo, incluyendo la influencia en la salud digestiva, la modulación del sistema inmunológico y la regulación de procesos metabólicos [3].

Se ha documentado que el intestino humano alberga más de 100 billones de microorganismos, incluyendo aproximadamente 5,000 especies bacterianas. Cada una de estas especies tiene la capacidad de producir una amplia variedad de metabolitos, lo que da lugar a un repertorio extenso y diverso de compuestos químicos con funciones clave en la fisiología humana [4; 5]. Por otra parte, gracias a esa gran variedad de microorganismos existen comunidades microbianas que desempeñan un papel crucial en la salud humana y en la homeostasis fisiológica a través de múltiples vías biológicas y comunicativas [6]. Esta microbiota intestinal es fundamental para mantener la estabilidad y resiliencia del ecosistema intestinal (es el entorno biológico y funcional dentro del intestino humano que alberga una gran diversidad de microorganismos, incluidos bacterias, virus, hongos, arqueas y protozoos, que interactúan entre sí y con el cuerpo humano) ya que, durante las perturbaciones, permiten la recuperación del ecosistema a un estado estable [7]. Adicionalmente, las interacciones entre microorganismos y el ser humano son esenciales para la estabilidad y funcionalidad del microbioma ya que estas contribuyen a la resistencia a la colonización por patógenos y al mantenimiento de un entorno intestinal saludable [8].

En este contexto, existen algunos microorganismos que sobresalen dentro de la microbiota intestinal. Un ejemplo de estos son las bacterias del filo Bacteroidetes ya que son esenciales para la degradación de carbohidratos complejos y la producción de ácidos grasos de cadena corta [9]. Otro ejemplo son las bacterias del filo Bacillota, las cuales se ha reportado son cruciales para la producción de butirato, un ácido graso de cadena corta que nutre a las células del colon y es caracterizado por sus efectos antiinflamatorios [10].

Con base a esto, el presente trabajo de revisión describe el papel de los metabolitos intestinales, los efectos positivos y negativos sobre la salud humana, el efecto de la alimentación y la dieta sobre la virulencia de bacterias entéricas, así como otros tópicos de interés en referencia al papel de estos compuestos.

Materiales y métodos

Se realizó una revisión de tipo descriptiva. Los artículos incluidos en este trabajo se buscaron en varias bases de datos electrónicas como Web of Science, Pub Med, Research Gate, Scopus, Google Scholar y Science Direct. Las palabras clave utilizadas fueron metabolitos intestinales, bacterias patógenas, microbiota, dieta sostenible, virulencia, patogenicidad, succinato, butirato, propionato, ácidos grasos de cadena corta, disbiosis intestinal, dieta occidental, toxinas bacterianas, ambiente intestinal, así como sinónimos y combinaciones para ampliar los criterios de búsqueda. El 97% de los artículos consultados fueron publicados en inglés. La mayoría de los artículos de esta revisión se publicaron después de 2015. Para la elaboración de imágenes se utilizó la aplicación para ilustración científica bioRender.

Metabolitos intestinales, ambiente intestinal y su efecto en la salud humana

Los metabolitos intestinales desempeñan un papel crucial en la regulación del ambiente intestinal, interactuando tanto con las células del hospedador como con la microbiota [8]. Estos compuestos son productos del metabolismo de nutrimentos por parte de bacterias intestinales y abarcan una amplia gama de moléculas, como ácidos grasos de cadena corta (AGCC), aminoácidos de cadena ramificada, ácidos biliares, N-óxido de trimetilamina, y metabolitos derivados de triptófano, y carbohidratos [11; 12].

Por otro lado, el equilibrio de estos metabolitos, junto con factores como el pH y la presencia de oxígeno, influyen directamente en la salud intestinal y sistémica del hospedador [13; 14]. Se debe tomar en cuenta, que el efecto de estos metabolitos dependerá en gran medida de su concentración [15]. Se ha reportado que, en niveles normales, muchos de ellos tienen un papel beneficioso al regular funciones como la proliferación celular y la producción de moco [16; 17] y, por otra parte, concentraciones elevadas o anormales de ciertos metabolitos pueden alterar el equilibrio intestinal y favorecer condiciones patológicas [13; 18] como la obesidad [19; 20] (Tabla 1).

Por ejemplo, algunos metabolitos, como el butirato, promueven un ambiente antiinflamatorio y mantienen la integridad de la barrera intestinal [11]. En otro caso, el succinato, se ha reportado como un intermediario clave del ciclo de Krebs, y ha sido implicado en la disbiosis intestinal, de hecho, en exceso, puede inducir inflamación y contribuir a la acumulación de grasa en el tejido adiposo [19; 20].

Impacto de los metabolitos intestinales en la producción de toxinas por patógenos

Los metabolitos intestinales juegan un papel crucial no solo en la homeostasis del ambiente intestinal, sino también en la interacción con patógenos que colonizan el intestino [28]. Estos compuestos pueden influir en la producción de toxinas de manera positiva o negativa, afectando directamente su patogenicidad [29]. Este impacto ocurre a través de diversos mecanismos moleculares y celulares que afectan tanto la virulencia de los patógenos como la respuesta inmunitaria del hospedador [30].

Los AGCC, como el butirato y el propionato, son bien conocidos por modular la actividad de patógenos [31]. Estudios han demostrado que el butirato puede suprimir la producción de toxinas por Clostridium difficile, un patógeno intestinal, al regular negativamente los genes de virulencia como el tcdA y tcdB, los cuales codifican las toxinas principales de este organismo [32]. Este efecto está relacionado con la capacidad del butirato de influir en la expresión génica a través de la inhibición de histona deacetilasas (HDAC), lo que afecta la transcripción de genes involucrados en la virulencia ya que las HDAC son enzimas que regulan la modificación de las histonas, proteínas que se encuentran asociadas al ADN en el núcleo de las células [33]. Las histonas actúan como "carretes" alrededor de los cuales se enrolla el ADN, y su modificación química, como la acetilación, puede influir en la estructura del ADN y en su accesibilidad para la maquinaria de transcripción celular [33]. Por otro lado, el lactato, un metabolito producido por bacterias ácido-lácticas, ha sido identificado como un modulador de la virulencia de ciertas bacterias patógenas [32]. En el caso de Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), la presencia de lactato puede inhibir la expresión de factores de virulencia que facilitan la producción de toxinas [34; 35], este efecto se asocia a cambios en el pH intestinal inducidos por el lactato, lo que altera las condiciones óptimas para la transcripción de genes toxigénicos como lo son la toxina termolábil (LT), codificada por el gen eltAB, y la toxina termoestable (ST), codificada por los genes stA o stB, dependiendo de la variante de la toxina [36]. Por otra parte, el succinato, aunque es considerado un metabolito beneficioso, puede tener un efecto negativo en ciertas condiciones [37] (Tabla 2). En pacientes con disbiosis y altos niveles de succinato, se ha observado que este metabolito puede promover la virulencia de bacterias patógenas como Salmonella entérica [38]. El succinato actúa como un señalizador metabólico que activa genes relacionados con la invasión y la producción de toxinas en Salmonella, lo que aumenta su capacidad patogénica [39]. Finalmente, los ácidos biliares secundarios también influyen en la expresión de genes virulentos en patógenos como Clostridium difficile [40]. Investigaciones recientes han revelado que algunos ácidos biliares pueden inhibir la germinación de esporas y la producción de toxinas por C. difficile [41]. Esto sugiere que los metabolitos intestinales derivados de ácidos biliares actúan como moduladores claves en la relación entre el hospedador y el patógeno, afectando directamente la capacidad de este último para causar infección [42].

Efecto del succinato

El succinato es un metabolito clave en el ciclo de Krebs y también se produce en el intestino por algunas bacterias comensales [43]. Sin embargo, bajo condiciones patológicas como la disbiosis intestinal, los niveles elevados de succinato pueden tener efectos adversos [44].

En condiciones inflamatorias, algunos patógenos intestinales, como Salmonella enterica, son capaces de utilizar el succinato como fuente de energía para proliferar [45]. Durante la inflamación, las bacterias comensales que normalmente utilizan el succinato son desplazadas debido a la alteración del ambiente intestinal [46]. Este vacío es aprovechado por patógenos como Salmonella, que puede metabolizar el succinato eficientemente, dándole una ventaja competitiva en el intestino [39]. En otras palabras, el succinato altera el equilibrio entre la microbiota comensal y los patógenos, favoreciendo a estos últimos.

El succinato también actúa como una señal proinflamatoria en el hospedador; a través de la activación de la proteína HIF-1α (factor inducible por hipoxia); de igual manera el succinato promueve la producción de citocinas inflamatorias como la interleucina 1 beta o pirógeno leucocitario (IL-1β) [47]. Adicionalmente, este ambiente inflamatorio es ideal para la proliferación de otras bacterias patógenas, como Clostridium difficile, que prospera en condiciones de inflamación exacerbada, promoviendo así su expansión y la producción de toxinas [48]. Esta inflamación mediada por succinato deteriora la barrera intestinal, lo que facilita la invasión de los patógenos y agrava la enfermedad [49].

Efecto antimicrobiano del butirato

El butirato, un AGCC, es producido principalmente por la fermentación de fibras dietéticas en el colon, y tiene varios efectos beneficiosos tanto en la salud intestinal como en la inhibición de patógenos [50].

El butirato tiene la capacidad de inhibir directamente el crecimiento de varios patógenos intestinales [51]. Este efecto antimicrobiano se debe en parte a su capacidad de alterar el metabolismo de las bacterias patógenas [51]. En el caso de Salmonella enterica y Escherichia coli, el butirato altera la disponibilidad de nutrimentos clave y fuentes de carbono que estos patógenos necesitan para proliferar [52]. Al reducir el acceso a estos recursos, el butirato limita el crecimiento de los patógenos y favorece a las bacterias comensales [52]. Otros efectos de este metabolito, es promover la salud de la barrera intestinal, induciendo la producción de moco por parte de las células epiteliales del intestino, lo que crea una capa protectora que dificulta la adherencia y colonización de patógenos como E. coli y Salmonella [11]. Este refuerzo de la barrera intestinal también estimula la producción de proteínas de unión estrecha (tight junctions), que previenen la translocación de bacterias al torrente sanguíneo, reduciendo así la invasión sistémica de patógenos [52]. Por otra parte, en estudios recientes, se ha demostrado que el butirato inhibe la producción de toxinas en Clostridium difficile al regular negativamente la expresión de genes clave, como tcdA y tcdB, responsables de la producción de las toxinas A y B, que son las principales responsables de los síntomas en infecciones por C. difficile [32]. El mecanismo se basa en la inhibición de las histonas deacetilasas (HDAC), lo que altera la expresión génica del patógeno, reduciendo su capacidad de causar daño [52].

Finalmente, además del impacto directo sobre los patógenos, el butirato tiene un fuerte efecto inmunomodulador [52]. Este metabolito tiene la capacidad de inducir la diferenciación de células T reguladoras (Tregs), que desempeñan un papel clave en la modulación de la respuesta inflamatoria [11]; es por ello, que, al mantener un entorno antiinflamatorio, el butirato ayuda a limitar el crecimiento de bacterias patógenas, que suelen prosperar en ambientes inflamatorios [52].

Papel del propionato en la regulación inmune

El propionato al igual que el butirato es un AGCC obtenido por fermentación bacteriana del mismo sustrato. Este metabolito no solo contribuye a la homeostasis intestinal, sino que también juega un papel significativo en la regulación del sistema inmunológico y la defensa contra infecciones [53].

El propionato ha demostrado ser efectivo en la inhibición de la vía de señalización de los receptores tipo Toll (TLR), que son componentes críticos del sistema inmunológico innato [54]. Los TLR se activan en respuesta a lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, desencadenando una respuesta inflamatoria [54]. Un estudio realizado por Hoyles et al. [55], demostró que el propionato puede atenuar los efectos de los LPS bacterianos en la barrera hematoencefálica, sugiriendo una función protectora significativa contra infecciones bacterianas como las causadas por Escherichia coli. Este efecto se traduce en una reducción de la permeabilidad de la barrera, lo que ayuda a prevenir la entrada de patógenos al sistema nervioso central y a mitigar la inflamación neuroinmune [55]. Además, el propionato promueve la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 (IL-10) o factor de inhibición de la síntesis de citocinas; al aumentar los niveles de IL-10, el propionato ayuda a equilibrar la respuesta inmunitaria, reduciendo la inflamación excesiva que puede dañar los tejidos y promover enfermedades crónicas [56]. Esto es especialmente importante en el contexto de infecciones donde una respuesta inflamatoria controlada es esencial para eliminar patógenos sin causar daño colateral significativo a los tejidos del huésped [57].

Influencia de ácidos biliares secundarios en la patogenicidad

Los ácidos biliares secundarios, producidos por la microbiota intestinal a partir de ácidos biliares primarios, juegan un papel crucial en la regulación de la patogenicidad de algunos microorganismos como Clostridium difficile, una bacteria que puede causar diarrea y otras afecciones intestinales como la colitis asociada con la administración de antibióticos [58].

Los ácidos biliares secundarios, como el deoxicolato (DCA) y el litocolato (LCA), inhiben el crecimiento de C. difficile y pueden limitar la actividad de sus toxinas [59]. Estos ácidos son producidos por bacterias con actividad hidrolasa de sales biliares (BSH), que convierten los ácidos biliares primarios en secundarios en el colon [60].

Los ácidos biliares primarios, como el ácido cólico, pueden inducir la germinación de esporas de C. difficile. Sin embargo, los ácidos biliares secundarios actúan como inhibidores competitivos, reduciendo esta germinación [61]. Esta diferencia en la actividad es crucial, ya que la presencia de ácidos biliares primarios en el intestino puede aumentar el riesgo de infección por C. difficile, mientras que una mayor concentración de ácidos secundarios puede ofrecer protección [62]. Es importante comentar que estas concentraciones siguen en debate debido a las limitantes que se presentan en los estudios.

Contribución del sulfuro de hidrógeno en la inflamación crónica

El H₂S se produce en el colon principalmente a partir de la cisteína y la homocisteína. Las concentraciones de H₂S en el colon humano pueden llegar a 3.4 mmol/L en heces humanas, lo que sugiere una producción significativa por la microbiota intestinal [63]. Se ha descrito que la presencia del H₂S puede aumentar la permeabilidad intestinal, facilitando el paso de bacterias y toxinas desde el lumen intestinal al torrente sanguíneo, lo que puede desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica. Este aumento en la permeabilidad está relacionado con la disbiosis y la inflamación crónica del intestino [64]. Por otra parte, la presencia continua de H₂S en niveles elevados puede perpetuar un ciclo de inflamación crónica, afectando la barrera mucosa intestinal y creando condiciones propicias para la invasión y proliferación de patógenos. Esta situación puede resultar en enfermedades graves como sepsis, donde una respuesta inflamatoria desregulada lleva a la disfunción orgánica y a una alta mortalidad [65].

Efecto de la alimentación sobre el comportamiento de bacterias patógenas entéricas

Fibra dietética y ácidos grasos de cadena corta (AGCC)

La fibra dietética desempeña un papel esencial en la regulación del comportamiento de bacterias patógenas entéricas a través de su interacción con la microbiota intestinal. La fermentación de la fibra por microorganismos beneficiosos en el colon produce AGCC, principalmente acetato, propionato y butirato, los cuales modulan el ambiente intestinal [66]. Estos metabolitos no solo reducen el pH luminal, creando un entorno hostil para patógenos como Salmonella y Escherichia coli [67], sino que también fortalecen las uniones estrechas entre células epiteliales, disminuyendo la translocación bacteriana y la inflamación [68]. El butirato, en particular, posee propiedades antiinflamatorias (Figura 1) y promueve la diferenciación y apoptosis de células epiteliales intestinales dañadas [69]. Además, los AGCC regulan la expresión de genes relacionados con la virulencia bacteriana, afectando la capacidad de adhesión y la formación de biopelículas. La fibra insoluble también contribuye al tránsito intestinal más rápido, limitando el tiempo de colonización de patógenos. Estos efectos subrayan la importancia de una dieta rica en fibra para la prevención de infecciones entéricas y el mantenimiento de una microbiota equilibrada.

Grasas, azúcares y disbiosis intestinal.

La alimentación juega un papel crucial en la presencia de microorganismos benéficos en el ecosistema intestinal y por ende en la síntesis de los diversos metabolitos, previniendo la disbiosis intestinal, una condición caracterizada por el desequilibrio de la microbiota intestinal que puede llevar a diversas enfermedades [70]. Varios investigaciones han demostrado que ciertas dietas promueven un ambiente intestinal saludable; Khavandegar et al. [71] han reportado que la dieta mediterránea puede mejorar significativamente la composición de la microbiota intestinal gracias a la ingesta de frutas, verduras, leguminosas, nueces y aceite de oliva, alimentos que están asociados con una mayor diversidad microbiana y ayudan a promover la presencia de bacterias beneficiosas que conducen a mantener un ambiente intestinal saludable y a prevenir la inflamación intestinal [71; 72]. Sin embargo, también existen dietas que producen una reducción significativa de la diversidad bacteriana y una disminución en especies beneficiosas, un ejemplo de estas es la dieta occidental (Western-Style Diet). En una investigación realizada por Moszak et al. [73] revelaron que, debido a la ingesta de alimentos altos en grasas saturadas, carnes procesadas, azúcares, sal, alcohol y alimentos ultraprocesados, además de  una  baja  ingesta de fibra y el alto consumo de grasas y proteínas animales se observó una mayor permeabilidad intestinal y susceptibilidad a infecciones que pueden derivar en una inflamación crónica, resistencia a la insulina, y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares [72; 73]. Otros estudios en ratas han observado los efectos de dietas altas en grasas observando efectos negativos en la microbiota intestinal y en los parámetros metabólicos [74; 75] sugiriendo que la disbiosis intestinal puede ocurrir sin manifestaciones inmediatas de declive cognitivo o inflamación neurogénica, y destacando la complejidad de la interacción entre dieta, microbiota y salud cerebral.

Conclusión

Los metabolitos intestinales desempeñan un papel fundamental en la homeostasis intestinal y afectan de manera significativa la patogenicidad de diversos microorganismos. Esta revisión destacó la importancia de mantener un equilibrio en la microbiota intestinal, lo cual se puede lograr a través de una dieta adecuada; esta dieta no solo influye en la composición de la microbiota, sino que también modula la producción de metabolitos beneficiosos, como los ácidos grasos de cadena corta, que son esenciales para la salud digestiva y la regulación del sistema inmunológico.

Además, se evidencia que una alimentación rica en fibra puede promover la producción de estos metabolitos, mientras que dietas altas en grasas y azúcares pueden inducir disbiosis, aumentando el riesgo de enfermedades. Finalmente, este abordaje permitió resaltar con evidencia actualizada la importancia de este tipo de metabolitos como componentes químicos clave para la reducción de la patogenicidad de bacterias entéricas.

Agradecimientos

Se agradece a todos los integrantes que participaron en la elaboración de esta revisión.

Conflicto de interés

Los autores declaran no tener conflicto de interés con el contenido del trabajo presentado.

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