MBSP4

Un efector multifuncional de Salmonella: la proteína SopB

V. Denise Rangel-Morales1, Tania L. Arias-Romero1, Daniel Cortés-Avalos1 iD, J. Antonio Ibarra-García1* iD

1Laboratorio de Genética Microbiana, Departamento de Microbiología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional. Unidad Profesional “Lázaro Cárdenas”, Alc. Miguel Hidalgo 11340, Ciudad de México, México.

Autor para correspondencia: *jibarrag@ipn.mx / jaig19@gmail.com

DOI: http://doi.org/10.5281/zenodo.16620394

URI: https://hdl.handle.net/20.500.12371/29098

Recibido: 21 de diciembre de 2024 Aceptado: 26 de abril de 2025 Publicado: 30 de julio de 2025

Resumen

Salmonella enterica serovar Typhimurium es un patógeno que causa gastroenteritis en humanos. El proceso de patogénesis de Salmonella comprende varios mecanismos de virulencia y la expresión de los genes involucrados depende de una amplia variedad de factores que actúan en respuesta a señales ambientales que le permiten actuar en el momento y lugar adecuado. Entre los factores de virulencia más importantes en la invasión celular están los sistemas de secreción tipo III y las proteínas efectoras implicadas en dicha invasión, entre ellas está SopB, el efector en el que se centra este trabajo. Debido a su actividad de fosfatasa de inositol, SopB tiene un amplio rango de funciones en el mecanismo de patogenicidad de esta bacteria. Este efector está implicado en los reordenamientos del citoesqueleto de actina, la formación y localización de la vacuola que contiene a Salmonella, la homeostasis del cloruro, la regulación de la inflamación y la apoptosis en la célula invadida. Sin embargo, la lista de funciones y blancos moleculares de SopB ha aumentado en los últimos años y la investigación sobre este efector continúa. Esta revisión tiene como objetivo recopilar y actualizar las funciones de SopB, un efector multifuncional que contribuye en gran medida a la virulencia de Salmonella.

Palabras clave: Salmonella; sistema de secreción tipo III; efector; fosfatidil inositol; enterocito.

Abstract

Salmonella enterica serovar Typhimurium is a pathogen that causes gastroenteritis in humans. The Salmonella pathogenesis process includes several virulence mechanisms, and the expression of the involved genes depends on a wide variety of factors that act in response to environmental signals that allow it to act at the right time and place. Among the most important virulence factors in cell invasion are type III secretion systems and several effector proteins involved in the invasion, including SopB, the effector on which this work focuses. SopB, has inositol phosphatase activity, and therefore it has plenty of functions in the pathogenicity mechanism of this bacterium. This effector is involved in rearrangements of the actin cytoskeleton, the formation and localization of the Salmonella-containing vacuole, chloride homeostasis, the regulation of inflammation and apoptosis in the infected cell. However, the list of functions and molecular targets of SopB has increased in recent years and research on this effector continues. The aim of this review is to compile and update the functions of SopB, a multifunctional effector that greatly contributes to Salmonella virulence.

Keywords: Salmonella; type III secretion system; effector; phosphatidylinositol; enterocyte.

Introducción

Salmonella Typhimurium es uno de los principales patógenos causantes de gastroenteritis, una de las enfermedades alimentarias más comunes en seres humanos [1]. Esta bacteria es capaz de invadir las células del huésped y replicarse intracelularmente manipulando muchos aspectos de la fisiología de la célula a través de una clase especial de factores de virulencia conocidos como efectores [2]. Uno de los efectores más interesantes debido a su variedad de funciones en la patogenia de Salmonella es SopB, una fosfoinosítido fosfatasa con una gran cantidad de sustratos los cuales se transforman en interruptores moleculares para la modificación de distintas vías de señalización en la célula hospedera [3; 4]. En esta revisión se describirá el papel de SopB, un efector indispensable para la invasión, sobrevivencia y multiplicación intracelular de S. Typhimurium.

Esta es una revisión de la literatura cuyo objetivo es recopilar las funciones de SopB en la virulencia de Salmonella. Se incluyeron estudios de revistas revisadas por pares y que usaron métodos experimentales, que fueron publicados hasta el 2024. Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y Google Scholar y los sitios web de la Organización Mundial de la Salud y del anuario de morbilidad del gobierno de México. Los datos fueron sintetizados de manera descriptiva.

Generalidades del género Salmonella

Salmonella es un género bacteriano de bacilos Gram-negativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae, este género se divide en dos especies, Salmonella bongori y Salmonella enterica [5]. S. enterica se clasifica además, con base en sus características bioquímicas, en seis subespecies [6] y de acuerdo con el sistema de clasificación de Kauffman-White, se puede dividir en serovariedades de acuerdo a las características de sus antígenos somático (O) y flagelar (H), hasta ahora se reconocen 2,600 serovariedades [7].

Las cepas de Salmonella también se pueden clasificar como tifoideas y no tifoideas (SNT), refiriéndose a la patología con la que se asocian. Una de las principales serovariedades de SNT es Salmonella Typhimurium que se caracteriza por generar gastroenteritis en humanos. S. Typhimurium es un patógeno de distribución mundial con mayor presencia en países en vías de desarrollo y representa una de las primeras cuatro causas de enfermedades diarreicas a nivel mundial según la Organización Mundial de la Salud [1]. Se estima que anualmente genera 93.8 millones de casos en todo el mundo que derivan en alrededor de 155,000 muertes [8].

En México en el 2020 se reportaron 43,944 casos de esta enfermedad [9], cabe destacar que los estados ubicados en zonas de climas cálidos-húmedos son los que presentan los índices más elevados de SNT en nuestro país ya que estas zonas tropicales favorecen la proliferación de Salmonella [10].

Mecanismo de patogenicidad

Hasta el momento se han descrito múltiples mecanismos con los cuales las SNT interactúan con sus hospedadores animales [11]. En esta revisión nos enfocaremos en el mecanismo de invasión celular tipo “trigger” o disparo, la vía principal de entrada de Salmonella a las células hospederas [11].

Después de haber sido ingerida en alimentos o agua contaminados, Salmonella debe enfrentar y sobrevivir a distintos mecanismos de defensa del huésped para llegar al intestino delgado, el sitio donde Salmonella infectará las células epiteliales. Para la colonización del epitelio intestinal S. Typhimurium utiliza diversos factores de virulencia, como flagelos, adhesinas, sistemas de secreción tipo III (T3SS, por sus siglas en inglés) y efectores afines, con los cuales invade las células y evade las respuestas del huésped [12].

Salmonella Typhimurium tiene la capacidad de colonizar células que normalmente no son fagocíticas como los enterocitos, esto lo logra por medio de un T3SS, además de poder colonizar células M, células dendríticas y macrófagos, que permiten su diseminación sistémica (Figura 1) [13; 14].

Como se mencionó, la invasión de enterocitos y células no fagocíticas ocurre principalmente mediante el uso de un T3SS. De manera resumida Salmonella posee dos T3SS codificados en regiones de su cromosoma conocidas como islas de patogenicidad o SPI’s por sus siglas en inglés, uno codificado en la SPI-1 (T3SS-1) y otro en la SPI-2 (T3SS-2), el primero es necesario para la invasión celular, mientras que el segundo está relacionado a su capacidad para sobrevivir intracelularmente [14].

Esta bacteria utiliza el T3SS-1 para translocar o “inyectar” proteínas efectoras en la célula huésped y así poder invadirla, por lo que se dice que funciona como “jeringa molecular” [16]. El T3SS-1 se expresa una vez que la bacteria se encuentra en la superficie de la célula huésped. Está conformado por más de 30 proteínas, que asociadas median el paso de los efectores a través de las envolturas bacterianas [17-19].

Los “efectores” son proteínas codificadas dentro de las SPI que al ser translocadas modulan una serie de funciones en las células eucariotas para el beneficio de la bacteria [16]. Mediante el T3SS-1 la bacteria transloca proteínas efectoras como SipA, SipC, SopB, SopD, SopE y SopE2 en el citoplasma del enterocito causando cambios en el citoesqueleto de actina [19]. Estas modificaciones llevan a la formación de extensiones en la membrana citoplasmática conocidas en inglés como “ruffles” o protusiones membranales, similares a las que se forman en las células fagocíticas, dicha extensiones envuelven a la bacteria y la introducen al citoplasma (Figura 1) [18; 20].

SopE, SopE2 y SopB, que funcionan de manera cooperativa activando GTPasas de la familia Rho propias del huésped, que son proteínas que funcionan como interruptores moleculares en un gran número de vías de señalización y participan en el reordenamiento del citoesqueleto por medio de la nucleación de actina y de la activación de la vía de MAP cinasa (MAPK) y la desestabilización de las uniones estrechas entre los enterocitos [21]. Además, otros efectores como las proteínas SipA y SipC también inducen cambios en el citoesqueleto de actina lo que lleva a la internalización de las bacterias en compartimientos intracelulares denominados vacuolas que contienen Salmonella (SCV, por sus siglas en inglés), donde las bacterias pueden sobrevivir y multiplicarse. Dentro de la SCV Salmonella requiere la expresión del T3SS-2 que transloca otros efectores que permitirán su sobrevivencia y replicación [22]. La internalización bacteriana también es promovida por los efectores SipA y SipC. SipA inhibe la despolimerización de la actina y aumenta el agrupamiento de ésta en el lugar de entrada de Salmonella [23]. Por su parte, SipC agrupa y nuclea la actina para promover la invasión [24]. Finalmente, tras la entrada de la bacteria en la célula hospedera, el efector SptP restablece la arquitectura del citoesqueleto [25].

La proteína efectora SopB

Como lo hemos mencionado, dentro de la amplia lista de efectores del T3SS-1 de S. Typhimurium se encuentra SopB, una proteína que destaca por las variadas funciones que realiza y por los mecanismos moleculares que altera durante la infección de Salmonella y en los que se ha demostrado su participación.

SopB (proteína externa B de Salmonella, también llamada SigD, aunque este nombre se dejó de usar hace varios años) es una fosfatasa de inositol. Esta función es llevada a cabo en un dominio de fosfatidilinositol-fosfatasa en su extremo C-terminal, específicamente en los residuos 357 al 561, lo que le permite actuar sobre los fosfolípidos de la membrana de la célula hospedera, modificando así muchos procesos celulares [26; 27]. De hecho, Rogers y colaboradores han propuesto que aproximadamente la mitad de todos los eventos de fosforilación inducidos por Salmonella en la célula huésped requieren el efector SopB [28]. Además, su región N-terminal está implicada en muchos aspectos del ciclo de infección interactuando con varias proteínas cruciales para su actividad, como su chaperona SigE en el citosol de la bacteria, necesaria para su translocación y posible protección contra proteasas, por otro lado, interactúa también con la membrana plasmática, con Cdc42 y enzimas de ubiquitinación en la célula huésped [28-30].

Todas estas características le confieren a SopB un papel fundamental en la patogénesis de Salmonella, ya que además de participar en los reordenamientos de actina, se ha comprobado que SopB también media en la activación de la fosfolipasa C, facilita la fisión de las membranas, afecta a la homeostasis del cloruro e inhibe la exportación de ARNm nucleares. Aunque SopB coopera con varias otras proteínas efectoras durante la infección de la célula huésped, estas observaciones indican que SopB por sí sola es capaz de manipular la señalización de la célula huésped [21]. En los siguientes apartados hablaremos de estas funciones con más detalle.

Reordenamiento del citoesqueleto

La entrada de Salmonella en las células huésped depende estrictamente de la función del citoesqueleto de actina y su modificación por parte de las proteínas efectoras. Se han descrito varias proteínas de la familia de las GTPasas Rho implicadas en el ensamblaje del citoesqueleto y en este sentido, los efectores SopE, SopE2 y SopB ejercen su función a través de estas GTPasas, logrando activarlas para inducir la internalización de la bacteria (Figura 2) [4; 21; 31].

En general, las GTPasas Rho actúan como interruptores moleculares en diversas vías de señalización y múltiples procesos celulares [32], como el reordenamiento del citoesqueleto en el que Cdc42 y Rac1 son activados por los efectores de Salmonella. Cdc42, se encuentra asociado a la membrana plasmática y regula vías de señalización relacionadas con la morfología celular, la migración celular, la endocitosis y la progresión del ciclo celular. Desempeña un papel en la fagocitosis a través de la organización del citoesqueleto de F-actina asociado a la formación de vasos fagocíticos y en la extensión y el mantenimiento de la formación de filopodios, proyecciones superficiales delgadas y ricas en actina [33]. Por su parte Rac1, regula la organización del citoesqueleto, la transcripción, la proliferación y crecimiento celular [34].

En un trabajo pionero en este campo, se informó que la expresión de una mutante dominante negativa de Cdc42 bloqueaba los reordenamientos del citoesqueleto de actina inducidos por S. Typhimurium y su entrada en las células del huésped [35]. Aquí es donde entra en función SopB ya que tiene la capacidad de unirse a Cdc42, lo que causa una baja en la actividad de esta GTPasa [36]. De hecho, Burkinshaw y colaboradores demostraron que SopB contacta a Cdc42 con un motivo similar a CRIB (para unión interactiva de Cdc42 y Rac) eucariote y ralentiza el intercambio de nucleótidos de Cdc42 in vitro al imitar estructuralmente los contactos clave realizados entre Rho GDI del hospedero y Cdc42 [26]. Por otro lado, se ha comprobado que la actividad de inositol fosfatasa de SopB es necesaria para provocar el reordenamiento de actina celular, esto se confirmó con una cepa de S. Typhymurium que expresaba una SopB catalíticamente defectuosa, en dónde no se mostró ningún cambio en el citoesqueleto de actina al infectar células COS-1, lo que puede significar que SopB activa a Cdc42 de manera indirecta. Posteriormente, se descubrió que SopB también cataliza la formación de fosfoinosítidos (PI) como PtdIns(1,4,5,6)P4, PtdIns(3,4,5)P3, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(4,5)P2 PtdIns(5)P, PtdIns(4)P y PtdIns(3)P que participan no sólo como interruptores moleculares en la invasión, sino también en generación y mantenimiento de la SCV [14; 37; 38].

Pero la remodelación del citoesqueleto por efecto de SopB no solo afecta la actina, recientemente Zhao y colaboradores demostraron que SopB participa también en la reorganización de la vimentina, una proteína filamentosa cuya función es mantener la forma de la célula. Mediante interacciones con su dominio N-terminal activa a Cdc42 generando el agrupamiento de los filamentos de vimentina alrededor de la SCV, formando estructuras en forma de “jaula” que son indispensables en el proceso de maduración de la SCV y replicación bacteriana [39].

Existen otras GTPasas involucradas en este proceso, en 2006 Patel y Galán, demostraron que SopB está involucrado en la activación de RhoG. Ellos investigaron si la infección de la mutante S. Typhimurium ΔsopE/ΔsopE2 en células COS-2 daba lugar a la activación de RhoG, y observaron que su activación iniciaba a los 15 minutos y presentaba un pico a los 30 minutos post-infección. Lo que significa que la estimulación de RhoG es llevada a cabo exclusivamente por SopB [31], pero ocurre a través de SGEF (Factor de intercambio de nucleótidos de guanina que contiene SH3). Aún se desconoce cómo SopB puede activar el SGEF, pero se cree que es por medio de su actividad catalítica de fosfatasa y la formación de PI3P [31]. Y es debido a SGEF, el cual tiene una alta afinidad por los fosfolípidos de inositol, que se activa la vía de señalización que permite la formación de ondulaciones en la membrana [37].

Por su parte, los efectores SopE y SopE2 también son capaces de activar a Cdc42, Rac1 y RhoG, debido a que funcionan como GEFs [14; 40]. Una vez activas, estas GTPasas que se encuentran ancladas a las membranas, impulsan el reordenamiento del citoesqueleto iniciando la polimerización de actina ya sea directamente o a través de factores promotores de la nucleación (NPFs) [14].

Rac1 y Cdc42, a su vez estimulan efectores propios de las células hospederas como la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich y la proteína homóloga a la verprolina de la familia WASP y WAVE, por sus siglas en inglés, y éstas activan al complejo Arp2/3, lo que conduce a una rápida polimerización de la actina [41]. La proteína WASP implicada en la reorganización del citoesqueleto mediado por Salmonella es N-WASP, que es activada por Cdc42; esta proteína permite la formación de estructuras citoesqueléticas denominadas filopodios. En cambio, la activación de WAVE es mucho más compleja, WAVE quien forma parte del WRC heteropentamérica es reclutado a la membrana por SopE, y su activación requiere de la cooperación de Rac1 y la GTPasa Arf1que regula el tráfico vesicular y la estructura de los orgánulos mediante el reclutamiento de proteínas de cubierta, la regulación del metabolismo de los fosfolípidos y la modulación de la estructura de la actina en las superficies de las membranas [42]. Así, Arf1 promueve tanto la alteración de la membrana como la macropinocitosis de la bacteria a través de WAVE [15].

Arf1 es activado por SopB, que recluta al GEF ARNO a través del factor de ribosilación ADP Arf6 y PIP3 [40]. El reclutamiento de ARNO a la membrana plasmática y su activación requieren que Arf6 se una directamente a ARNO, lo que desencadena la activación de Arf1 (Figura 3) [41].

Además de dirigirse a las GTPasas Rho, Salmonella puede modificar el citoesqueleto de actina de la célula hospedera a través de la proteína Annexin A2 (AnxA2), una proteína de unión a la membrana regulada por calcio y fosfolípidos [14]. Esta proteína funciona como una plataforma para la remodelación de la actina en las proximidades de las membranas celulares, por lo que está implicada en los procesos de fagocitosis, macropinocitosis, endocitosis, la adhesión célula-célula y el enrollamiento de la membrana. Se puede encontrar en complejo con p11 y la fosfoproteína gigante AHNAK quien también está implicada en la reorganización de la actina [42]. El mecanismo de reclutamiento de AnxA2 dependiente de SopB aún no está claro, aunque se sabe que la regulación de AnxA2 depende de iones Ca2+. Se ha demostrado que la interacción de Salmonella con células epiteliales provoca un rápido aumento de Ca2+ intracelular atribuido a la producción de PtdIsn(3)P por la actividad de SopB, esto podría explicar su reclutamiento a la membrana celular [43; 44].

Por otro lado, el reclutamiento y la activación de las GTPasas Rho, de WAVE, WASP y AnxA2 en la célula hospedera llevan a la activación de la proteína relacionada con la actina (Arp2/3) en la membrana celular [14]. Arp2/3 es un complejo proteico que juega un papel esencial en la generación de redes de filamentos de actina ramificados que ejercen una fuerza de empuje para promover la protrusión, movimiento o escisión de la membrana [45]. La internalización bacteriana también es promovida por los efectores SipA y SipC. SipA inhibe la despolimerización de la actina y aumenta el agrupamiento de la actina en el lugar de entrada de Salmonella [37]. Por su parte, SipC agrupa y nuclea la actina para promover la invasión [24]. Juntas, las proteínas efectoras que se entregan en la célula huésped promueven la entrada de bacterias dentro de los tejidos del huésped al inducir la agitación del citoesqueleto de actina, la formación de protrusiones membranales y la macropinocitosis que permite la absorción bacteriana en el enterocito [14].

Finalmente, tras la entrada de la bacteria en la célula hospedera el efector SptP invierte la activación de Rac1 y Cdc42, por lo que actúa como un regulador negativo de estas GTPasas para restaurar la arquitectura de las células epiteliales [25].

De esta manera Salmonella modifica las vías de señalización lo que da lugar a la polimerización localizada de la actina y a la alteración de la membrana, promoviendo la captación de Salmonella en los fagosomas dentro de la célula epitelial no fagocítica [46].

Formación y maduración de la vacuola contenedora de Salmonella

Tras la invasión Salmonella reside en la SCV, un compartimento vacuolar que sufre varias modificaciones y alteraciones de su superficie. En la invasión a los enterocitos la SCV adquiere marcadores de compartimientos endosomales que le permiten pasar progresivamente de una SCV temprana a una SCV tardía y con ello permitir que Salmonella forme un nicho intracelular para su sobrevivencia y replicación [14]. La fusión membranal para la formación de la SCV y su maduración es gracias a la acción de los efectores, entre los que destaca SopB, ya que este efector modula la naturaleza dinámica de los PI para conseguir entrar en la célula huésped [47; 48].

En 2002, Terebiznik y colaboradores estudiaron cómo la eliminación del PtdIns(4,5)P2 durante la invasión celular por Salmonella promovía la fusión membranal y con ello la formación y cierre de la SCV [49], ya que la estabilidad del citoesqueleto depende de la disponibilidad de PtdIns(4,5)P2 en la membrana, por lo tanto, la hidrólisis de este fosfatidilinositol por acción de SopB debilita la interacción entre la membrana y el citoesqueleto, alterando indirectamente las propiedades viscoelásticas de la membrana. Se ha demostrado que en etapas tempranas de la expresión de SopB, las SCV atrapan marcadores de fase líquida extracelular, lo que significa que la formación de estas vacuolas se da efectivamente por un mecanismo de invaginación de la membrana celular del hospedero. En este mismo estudio, también se comprobó que SopB participa en la fisión de las membranas con lo cual se produce el sellado de las vacuolas, ya que, a diferencia de células que fueron expuestas a Salmonella silvestre, las células invadidas por bacterias mutantes deficientes de SopB, aunque lograron el sellado de las vacuolas, tuvieron una tasa de fusión mucho más lenta [50; 51].

Unos años más tarde se confirmó que SopB promueve la formación de PtdIns(4)P y PtdIns(5)P en la membrana de la vacuola, al mismo tiempo que el PtdIns(4,5)P2 disminuía su concentración, lo que significa que esté último es el sustrato principal de SopB para la formación de la SCV [38]. Por otro lado, se encontró que durante la formación de la SCV aumenta el PtdIns(3)P, mismo que se cree es el activador de los GEFs, pero en este caso es gracias a la acción de la enzima Vps34, que produce PtdIns(3)P a partir de la fosforilación de PI [52]; Vps34 es activada por la GTPasa Rab5. Se ha demostrado que las vesículas que contienen Rab5 son reclutadas a las SCV de manera dependiente de SopB [14]. Una vez activa, Vps34 puede fosforilar sólo PI para formar PtdIns(3)P, de esta manera se explica como el reclutamiento de Rab5 y Vps34 dependiente de SopB promueve la acumulación de PtdIns(3)P en la SCV [38].

En 2007, Dai y colaboradores informaron que el PtdIns(3)P dependiente de SopB se une a VAMP8 para promover una fagocitosis bacteriana eficiente. VAMP8, es una proteína esencial para la fusión de las membranas celulares. En este caso VAMP8 es reclutada por los macropinosomas inducidos por Salmonella, por lo que forma parte de las muchas proteínas del huésped que son usadas por Salmonella para promover la invasión y modificar el tráfico de vesículas [53].

Tras la formación de la SCV, Rab5 y Vps34 son reemplazados por otros marcadores endosomales, lo que conduce a la maduración de la SCV. Esto ocurre ya que la producción de PtdIns(3)P en la membrana vacuolar, promueve la adquisición de la proteína de membrana asociada al lisosoma 1 (LAMP1) y Rab7, marcadores tardíos de endosomas/lisosomas. RAB7 interactúa con la proteína lisosomal que interactúa con RAB (RILP) y la proteína motora microtubular dineína. Este complejo es importante para el movimiento centrípeto del SCV en la célula al principio de la infección. En condiciones normales Rab7 es un factor clave en la regulación del transporte de las proteínas de superficie internalizadas al lisosoma a través de la vía endocítica y actúa río abajo de Rab5, por lo que se puede considerar como otra proteína reclutada dependiente de SopB [54].

Adicionalmente a los marcadores vesiculares obtenidos por la SCV, ocurre una interacción entre ésta y la red trans-Golgi (TGN, por sus siglas en inglés) de la célula, lo que le permite madurar progresivamente hasta convertirse en una SCV de tipo tardío en la que, eventualmente, Salmonella se replicará [55].

SNX1 es una proteína involucrada con el tráfico intracelular, se trata de una proteína de unión a PI del huésped que interactúa con membranas que contienen PtdIns(3)P o PtdIns(4,5)P2. Durante la invasión por Salmonella, SNX1 es reclutada a las SCV nacientes y permanece agrupada alrededor de las bacterias invasoras incluso 30 minutos post-invasión, por lo que se puede encontrar en SCV en maduración (Figura 4). El reclutamiento de SNX1 a la SCV está relacionado con la formación de túbulos nombrados por Bujny y colaboradores (2008) [56] como “túbulos asociados a vacuolas espaciosas” (SVATs, por sus siglas en inglés). Esta formación de SVATs se acompaña de una rápida reducción del tamaño de las SCV, lo cual se considera necesario para una replicación óptima de Salmonella. El reclutamiento de SNX1 a la SCV naciente requiere del efector SopB ya que como se mencionó anteriormente, la formación de PtdIns(3)P en la vacuola es dependiente de SopB (Figura 4) [56; 57].

Recientemente se descubrió que otra nexina (SNX3), que regula la función endosomal, también es reclutada a la SCV por el PtdIns(3)P de la SCV y mostró un fenotipo de tubulación tras la invasión de Salmonella similar al inducido por SNX 1. Algo muy importante en cuanto a la función de SNX1 es que su ausencia altera el reclutamiento de LAMP1 y Rab7 a la SCV, pero no así, al reclutamiento de Rab5 de tal modo que la formación de esta red tubular inducida por SNX1 y SNX3 facilita la adquisición de marcadores endosomales tardíos [58]. Adicionalmente, se encontró que existen otras dos nexinas clasificadoras que son reclutadas por SopB: SNX18 y SNX9 son reclutadas a ondulaciones de membrana inducidas por Salmonella durante la invasión. Estas nexinas promovieron la formación de la SCV actuando como un andamio para reclutar N-WASP, aumentando de esta manera la eficiencia en la internalización a la célula hospedera [59].

El proceso que normalmente ocurre en el compartimento formado por endocitosis o pinocitosis desde la membrana citoplasmática es la maduración a través de la TNG [60]. Una vez convertidos en endosomas tardíos, el destino finalde estos es la fusión con vesículas lisosomales para la degradación. De esta manera, las moléculas que vienen desde el exterior de la célula se fusionan con lisosomas que contienen hidrolasas ácidas, provenientes del aparato de Golgi [61]. Salmonella produce una alteración del proceso de maduración de estos endosomas, evitando que se fusione la SCV con los lisosomas de la célula [62].

La carga superficial de la SCV está dada por la composición de la membrana, ejemplos de los fosfolípidos que contribuyen a la carga negativa de la SCV es el PtdIns(4,5)P2 y la fosfatidilserina (PS). Esta carga negativa permite la unión de proteínas como algunas Rabs, que pueden inducir la fusión de las vacuolas con los lisosomas de la célula hospedera. Muchos estudios informan que la SCV no se fusiona ampliamente con los lisosomas, y esto se atribuye a la actividad de SopB [63]. Se cree que SopB al reducir los niveles de PtdIns(4,5)P2 y PS, reduce la carga superficial de la membrana negativa de este compartimento [48]. Esta actividad de SopB es importante ya que las GTPasas Rab 8B, 13, 23 y 35 comparten un motivo de dirección de membrana plasmática policatiónica-prenil que es el responsable de su reclutamiento en la membrana plasmática. También se demostró que Rab23 y Rab35 promueven la fusión fagosoma-lisosoma [54]. Por lo tanto, la consecuencia de reducir la carga superficial negativa en la SCV por la disminución de PtdIns(4,5)P2 por parte de SopB es la alteración significativa del reclutamiento de estas Rabs al fagosoma, y por lo tanto la inhibición la fusión SCV-lisosoma [48].

La lista de proteínas endosómicas dirigidas a la SCV es aún creciente, la adquisición de estas proteínas permite que estas se mezclen perfectamente con el sistema endosomal del huésped. Todo esto demuestra la eficacia con la cual Salmonella ha co-evolucionado a su huésped haciendo uso de múltiples efectores como SopB.

Regulación de la inflamación

La enteritis inducida por S. Typhimurium se caracteriza por la secreción de líquido que provoca diarrea y respuestas inflamatorias en el intestino. La respuesta inflamatoria consiste inicialmente en la migración de neutrófilos (PMN) hacia la mucosa intestinal y la luz del intestino. Se trata de un proceso importante, producto de la patogénesis de la SNT en la zona de invasión [64].

La inflamación en respuesta a la infección por Salmonella es inducida y regulada por proteínas efectoras de la SPI-1 a través de los efectores SipA, SopA, SopB, SopD, SopE y SopE2 translocados a las células huésped durante la invasión. Estos efectores activan vías de señalización de una manera independiente de los receptores inmunitarios innatos, provocando acumulación de líquido e inflamación [21; 65]. La inflamación generada por la invasión de Salmonella a las células es una ventaja para una invasión eficiente y posterior sobrevivencia y multiplicación de la bacteria dentro de la célula huésped; de hecho, ha sido confirmado que la colitis en ratones per se crea condiciones en el intestino que sesgan la competencia entre Salmonella y la microbiota a favor de este patógeno [66].

En 2009, Bruno y colaboradores [67] realizaron diversos experimentos entre los que encontraron que la infección de células epiteliales por S. Typhimurium conduce a una reprogramación transcripcional marcada en estas células. Ellos identificaron 66 genes cuya expresión aumentó cientos de veces en respuesta a la infección, la mayoría de los genes estaban relacionados con productos proinflamatorios como quimiocinas, citocinas y sus receptores, entre ellos varias interleucinas [67].

Como se ha mencionado en apartados anteriores SopE, SopE2 y SopB tienen una función redundante al activar a las GTPasas de la familia Rho. En el caso de la respuesta de inflamación, estas proteínas efectoras son capaces de activar las vías de la MAPK, que se activan mediante las GTPasas antes mencionadas. Las MAPK son una familia de serina/treonina cinasas activadas por factores de crecimiento, estrés, entre otros, y son componentes clave de una serie de vías de transducción de señales vitales que regulan varios procesos celulares en eucariotes. Su señalización a menudo involucra a Cdc42 y Rac, que juegan un papel importante en la apoptosis, inflamación, producción de citocinas y metabolismo celular, entre muchas otras funciones [68; 69].

Durante la infección por Salmonella estas MAPK son activadas indirectamente por SopE, SopE2 y SopB, y a su vez activan al factor nuclear-κB (NF- κB) y a la proteína activadora 1 (AP 1). NF-κB, es un factor de transcripción que participa en la respuesta inmune e inflamatoria de las células eucariotas [70]. Por su parte, AP1 es una colección de factores de transcripción relacionados que pertenecen a las familias Fos. Esta proteína puede ser activada por varios tipos de cinasas como las MAPK, en particular la cinasa JNK y participa en la regulación de muchos genes inflamatorios e inmunes. Juntos AP1 y NF-kB inducen la expresión de la citocina inflamatoria IL-8 [71]. IL-8 es una quimiocina que están implicada en la quimiotaxis y en la activación de los distintos tipos celulares que participan en la amplificación de inflamación local. Esta citocina proinflamatoria actúa como factor quimiotáctico de neutrófilos por lo que induce la inflamación, de esta manera desestabiliza las uniones estrechas entre los enterocitos y promueve la migración transepitelial de neutrófilos desde la mucosa intestinal hacia la luz intestinal [14].

Otras vías por las cuales estos efectores pueden inducir la inflamación son mediante su actividad sobre Rac y Cdc42, debido a que pueden activar la caspasa 1 en las células estromales, lo que provoca la inflamación intestinal durante la infección. Esto, probablemente, como resultado de la reorganización de la actina en respuesta a la endocitosis mediada por Salmonella [72].

Diarrea inducida por SopB

La infección por S. Typhimurium se manifiesta principalmente como enterocolitis que se caracteriza por diarrea e infiltración de PMN en la mucosa intestinal y las proteínas efectoras de Salmonella involucradas en la inducción de diarrea son SipA, SopA, SopB, SopD y SopE2 [50]. Además, la secreción de iones cloruro por parte de las células epiteliales provoca la secreción de agua hacia la luz intestinal, proporcionando la fluidez del contenido intestinal [50]. Por lo tanto, es de esperar que una secreción aumentada de Cl- tenga como consecuencia la producción de diarrea.

Hasta ahora se conocen varias vías por las cuales SopB interviene en el aumento de la secreción de iones cloruro al exterior de la célula invadida (Figura 5). Una de ellas es mediante la hidrólisis de PtdIns (3,4,) P2 y PtdIns (3,4,5) P3 [73]. De esta manera puede antagonizar las acciones inhibitorias del PtdIns (3,4,5) P3 sobre el eflujo de K+ y con ello promover la salida de iones cloruro [73]. Por otro lado, el PtdIns (3,4,5) P3 al ser hidrolizado pierde su función inhibitoria de la secreción de Cl- dependiente de Ca2+ [74; 75]. Además, SopB, puede hidrolizar al inositol 1,3,4,5,6-pentaquisfosfato dando como producto al inositol 1,4,5,6- tetraquisfosfato, una molécula de señalización que aumenta la secreción de      Cl-. Esto último, concuerda con la observación de que en células infectadas por Salmonella hay una acumulación característica de inositol 1,4,5,6-tetraquisfosfato. En contraste, en células infectadas con Salmonella deficiente de SopB esta acumulación no se observa, por lo que se confirma que es SopB el responsable de este efecto [75].

Desestabilización de las uniones estrechas

Salmonella, como otros microorganismos patógenos, ha seleccionado evolutivamente estrategias para desorganizar y desestabilizar las uniones estrechas (UE) entre los enterocitos con el objetivo de translocarse a través de la mucosa e invadir el tejido intestinal [76].

Boyle y colaboradores utilizaron monocapas de células epiteliales polarizadas Caco 2/TC7 en las que se midió la integridad de la barrera epitelial. De esta manera, infectando los cultivos con S. Typhimurium invasiva se demostró que tanto la geranil-geranilación de proteínas como la activación de las GTPasas Rho, están involucradas en la interrupción de la barrera por Salmonella [76; 77]. Además, demostraron que la interrupción de la barrera depende de la SPI-1 y que se requiere colectivamente a los efectores SopE, SopE2, SopB y SipA, ya que estos efectores alteraron los niveles de expresión y localización de las proteínas de unión estrecha ZO-1 y ocludina y, además, interrumpieron su localización alterando la estructura de las UE [77]. Estos resultados también demostraron que SopB puede conducir a la activación de la proteína quinasa C (PKC) que tiene un papel importante en el control de las proteínas de UE [75; 77]. Por otro lado, al realizar el inmunomarcaje de proteínas de UE, se mostró una pérdida de colocalización de ZO-1 y ocludina en monocapas de células T84 infectadas con S. Typhimurium de tipo silvestre, por el contrario, con bacterias mutantes de SopB se retrasó [75]. Además, se encontró una modulación débil en la expresión de las proteínas de unión estrecha claudina-1 [78]. En otros estudios, se demostró que la estimulación de la monocapa de células epiteliales con S. Typhimurium de tipo silvestre en presencia del inhibidor cloruro de queleritrina (ChCl), no logró modular la expresión de la proteína de unión ZO-1. Esto sugirió que Salmonella depende de elementos de activación de PKC para alterar la expresión de ZO-1. Debido a esto se propuso nuevamente que la proteína efectora SopB puede provocar una reducción de la función de la barrera epitelial, quizá a través de la activación de PKC [78].

El mecanismo por el cual SopB es capaz de alterar a las UE se atribuye nuevamente a su actividad catalítica, específicamente en la hidrólisis del PtIns(4,5P)2. Este fosfatidilinositol ha sido reconocido como una fuente importante de segundos mensajeros, su hidrólisis por la fosfolipasa C produce diacilglicerol, un activador de la mayoría de las isoformas de la PKC [79]. Además de que el propio PtIns(4,5)P2 afecta varias etapas del ensamblaje y remodelación de los microfilamentos de actina. Por su parte, SopB desfosforila PtIns(4,5)P2 para formar PtIns(5)P, esto tiene un efecto sobre la integridad de las UE, específicamente en ZO-1 [80]. Esto sugirió que Salmonella depende de elementos de activación de PKC para alterar la expresión de ZO-1. Debido a esto se propuso nuevamente que la proteína efectora SopB puede provocar una reducción de la función de la barrera epitelial, quizá a través de la activación de PKC [78; 79].

Todos estos cambios en las uniones intercelulares tras la infección con Salmonella aumentan la capacidad de esta bacteria para acceder al compartimento basolateral, es decir, promueve la translocación bacteriana y facilitan la migración transepitelial de PMN lo que posteriormente conduce a una respuesta inflamatoria de la mucosa [78; 79].

Inhibición de la apoptosis celular

La manera en la que Salmonella modifica distintas vías de señalización dentro de la célula huésped no solo le da las condiciones para poder sobrevivir dentro de ellas, sino que también le permite un periodo de tiempo intracelular mayor para poder replicarse. Una de las formas en que Salmonella gana tiempo dentro de la célula involucra también la actividad de SopB que interviene en la vía de señalización PI3K/Akt, inhibiendo así la apoptosis celular [81].

La enzima PI3K constituye el inicio de una vía de señalización celular crucial en aspectos como el crecimiento y la supervivencia de células eucariotas, ya que su principal producto catalítico es el PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2. Estos fosfoinosítidos son responsables del reclutamiento de la proteína reguladora Akt del citoplasma hacia la membrana celular, desencadenando de esta forma una vía de señalización que conduce a la inhibición de la apoptosis de la célula [82].

La proteína serina-treonina cinasa Akt, también conocida como proteína quinasa B (PKBα), es un proto-oncogén homólogo humano de la proteína viral v-Akt del retrovirus Akt 8. Esta proteína está involucrada en la regulación de muchos procesos clave incluido el metabolismo, la proliferación, la supervivencia celular, el crecimiento y la angiogénesis. En su estructura Akt posee un dominio PH en su región amino terminal que interactúa con los fosfoinosítidos producto de PI3K. La regulación de la supervivencia celular puede ser activada por una gran variedad de señales extracelulares incluyendo los mitógenos y el papel de Akt es la fosforilación y la consecuente inactivación de proteínas involucradas con señales de apoptosis; por ejemplo, la proteína MAP3K5, proteínas pro-apoptóticas de tipo Bad, la procaspasa-9 y factores de transcripción FKHR (Forkhead) [82; 83]. Además, otros factores de transcripción que incrementan la expresión de genes anti-apoptóticos son activados por Akt, incluyendo CREB (proteína de unión a elementos de respuesta a AMP-cíclico), mediante fosforilación directa, NF-κB e HIF-1α (Figura 6) [84]. Debido a esto, las alteraciones en la vía PI3K/Akt están relacionadas con el cáncer [84].

Actualmente se sabe que Salmonella activa a Akt en células epiteliales, y esta activación es dependiente de la proteína efectora SopB [85]. En un estudio experimental realizado por Steele-Mortimer y colaboradores se demostró que en la infección de células HeLa con una mutante que no expresa SopB también ocurre la translocación de Akt a los sitios de invasión de Salmonella, por lo tanto, se cree que existe otro efector bacteriano que está implicado en la activación inicial de la vía PI3K/Akt independientemente de SopB [85]. Inicialmente se creía que esta activación era mediada por la PI3K, activada por SopB, sin embargo, Cooper y colaboradores demostraron que Salmonella induce la activación de Akt a través de un mecanismo que probablemente implica una nueva vía independiente de PI3K de clase I [86].

Por otro lado, se determinó que se requiere de SopB para la fosforilación y activación de Akt después de que se ha reclutado en la membrana celular y que se requiere del dominio de inositol 4 fosfatasa de SopB para que la activación y fosforilación de Akt se lleve a cabo. Además, las fosfatasas PDK1 y mTORC2 son necesarias para la activación de Akt mediada por SopB [87].

Los mecanismos que regulan la activación de Akt durante la infección por Salmonella siguen sin estar claros, pero se ha demostrado que SopB es necesario para el retraso de la apoptosis ya que células epiteliales infectadas con mutantes deficientes de SopB mostraron un aumento en la activación de la apoptosis a las 4 horas post infección; en cambio, la activación de Akt en células de tipo silvestre se sostuvo durante varias horas más, disminuyendo la cantidad de células que iniciaron el proceso de apoptosis [81].

Un efecto tras la activación de Akt dependiente de SopB es la reducción de la caspasa-3 en las células infectadas, quien conforma un grupo de principales ejecutores del programa apoptótico. Además, SopB también puede proteger a las células epiteliales contra la apoptosis inducida por la campotecina (CTP), un inhibidor de la topoisomerasa que induce la apoptosis de manera dependiente de la caspasa-3, aunque en este caso también es necesaria la activación de la proteína Akt. Por otro lado, la activación del factor de transcripción NF-κB, es otro medidor importante en señales pro- y anti-apoptóticas [81].

En contraste con lo anterior, en las células epiteliales intestinales Salmonella también puede inducir la apoptosis, pero después de una exposición prolongada de 24 a 48 h; esta apoptosis retardada ocurre mediante la activación de la caspasa-3 mediada por proteínas efectoras de la SPI-1 y del plásmido spv (pSpv) que aún no han sido identificadas [81]. Por lo tanto, SopB se encarga de retrasar el inicio de la apoptosis por medio de Akt. Sin embargo, en el caso de otras células como los macrófagos, se produce la inducción de las respuestas apoptóticas por medio de mecanismos que involucran a los T3SS-1 y T3SS-2 [88]. La proteína efectora que se sabe está implicada en la activación de estas vías es SipB, ya que activa a la caspasa-1 dentro de las primeras 2 horas de invasión, mientras que en las células epiteliales la apoptosis es detectable hasta 12 – 28 horas después de la invasión [89]. De esta manera Salmonella demuestra que puede modular selectivamente los eventos de la célula dependiendo del tipo de célula infectada, todo esto en beneficio de su sobrevivencia.

Conclusión

Salmonella Typhimurium cuenta con una amplia batería de proteínas efectoras implicadas en la invasión celular, entre todas ellas, SopB sobresale debido a la variedad de sus funciones, ya que gracias a su actividad catalítica de fosfatidilinositol fosfatasa, este efector participa desde etapas tempranas de la invasión hasta incluso en la fase de supervivencia intracelular, demostrando que su papel en la patogénesis de Salmonella es indispensable. Sin embargo, definitivamente, aún quedan por descubrir muchos blancos moleculares con los cuales SopB puede modificar las distintas vías de señalización, por ello la importancia de seguir estudiando a este tipo de factores de virulencia, que nos permitirán comprender de mejor manera los mecanismos moleculares empleados por este patógeno y que nos ayude en un futuro desarrollar métodos diagnósticos, de prevención e incluso estrategias para eventualmente inhibir la patogenicidad de esta bacteria de importancia médica.

Agradecimientos

La investigación fue apoyada por el CONAHCYT (A-S1-25438) y por la Secretaría de Investigación y Posgrado del IPN (SIP 2023-0850 y 2024-0122).

Conflicto de interés

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses con el contenido de este manuscrito.

Referencias

[1]. Salmonella (no tifoidea). Whorld Health Organization. Who.int. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/Salmonella-(non-typhoidal)

[2]. Gal-Mor O, Finlay BB. Pathogenicity islands: a molecular toolbox for bacterial virulence. Cell Microbiol. 2006;8(11):1707–19. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006.00794.x

[3]. Roblin P, Dewitte F, Villeret V, Biondi EG, Bompard C. A Salmonella type three secretion effector/chaperone complex adopts a hexameric ring-like structure. J Bacteriol. 2014;197(4):688–98. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/JB.02294-14

[4]. Mirold S, Ehrbar K, Weissmüller A, Prager R, Tschäpe H, Rüssmann H, et al. Salmonella host cell invasion emerged by acquisition of a mosaic of separate genetic elements, including Salmonella pathogenicity island 1 (SPI1), SPI5, and sopE2. J Bacteriol. 2001;183(7):2348–58. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/JB.183.7.2348-2358.2001

[5]. Tindall BJ, Grimont PAD, Garrity GM, Euzéby JP. Nomenclature and taxonomy of the genus Salmonella. Int J Syst Evol Microbiol. 2005;55(Pt 1):521–4. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1099/ijs.0.63580-0

[6]. Dekker JP, Frank KM. Salmonella, Shigella, and Yersinia. Clin Lab Med. 2015;35(2):225–46. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.cll.2015.02.002

[7]. Han J, Aljahdali N, Zhao S, Tang H, Harbottle H, Hoffmann M, et al. Infection biology of Salmonella enterica. EcoSal Plus [Internet]. 2024;12(1):eesp00012023. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/ecosalplus.esp-0001-2023

[8]. Havelaar AH, Kirk MD, Torgerson PR, Gibb HJ, Hald T, Lake RJ, et al. World Health Organization global estimates and regional comparisons of the burden of foodborne disease in 2010. PLoS Med. 2015;12(12):e1001923. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001923

[9]. Casos por mes de ocurrencia. Gobierno de México. Disponible en: https://epidemiologia.salud.gob.mx/anuario/html/casos_mes.html

[10]. Contreras-Soto M, Medrano-Félix J, Ibarra-Rodríguez J, Martínez-Urtaza J, Chaidez Q, Castro-del Campo N. The last 50 years of Salmonella in Mexico: Sources of isolation and factors that influence its prevalence and diversity. Revista BioCiencias. 2019; 6(2): e540. Disponible en https://doi.org/10.15741/revbio.06.nesp.e540

[11]. Arias-Romero TL, Rangel-Morales VD, Cortés-Avalos D, Ibarra-García JA. Mecanismos de invasión de Salmonella enterica no tifoidea: actualización de un paradigma. Alianzas y Tendencias BUAP. 2024; 9(36):1-21. Disponible en: https://zenodo.org/records/14372924

[12]. Fàbrega A, Vila J. Salmonella enterica serovar Typhimurium skills to succeed in the host: virulence and regulation. Clin Microbiol Rev. 2013;26(2):308–41. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/CMR.00066-12

[13]. Ramiro-Puig E, Pérez-Cano FJ, Castellote C, Franch A, Castell M. El intestino: pieza clave del sistema inmunitario. Rev Esp Enferm Dig. 2008;100(1):29–34. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082008000100006

[14]. LaRock DL, Chaudhary A, Miller SI. Salmonellae interactions with host processes. Nat Rev Microbiol. 2015;13(4):191–205. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/nrmicro3420

[15]. Bhunia AK. Foodborne Microbial Pathogens Mechanisms and Pathogenesis. 2 ed. In Angewandte Chemie International Edition. 2018. Dosponible en: https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4939-7349-1

[16]. Moest TP, Méresse S. Salmonella T3SSs: successful mission of the secret(ion) agents. Curr Opin Microbiol. 2013;16(1):38–44. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.mib.2012.11.006

[17]. Galán JE, Waksman G. Protein-injection machines in bacteria. Cell. 2018;172(6):1306–18. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.034

[18]. Dos Santos AMP, Ferrari RG, Conte-Junior CA. Virulence factors in Salmonella Typhimurium: The sagacity of a bacterium. Curr Microbiol. 2018;76(6):762–73. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/s00284-018-1510-4

[19]. Lou L, Zhang P, Piao R, Wang Y. Salmonella pathogenicity island 1 (SPI-1) and its complex regulatory network. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2019.00270

[20]. Ibarra JA, Steele-Mortimer O. Salmonella- the ultimate insider. Salmonella virulence factors that modulate intracellular survival. Cell Microbiol. 2009;11(11):1579–86. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1462-5822.2009.01368.x

[21]. Hapfelmeier S, Ehrbar K, Stecher B, Barthel M, Kremer M, Hardt W-D. Role of the Salmonella pathogenicity island 1 effector proteins SipA, SopB, SopE, and SopE2 in Salmonella enterica subspecies 1 serovar Typhimurium colitis in streptomycin-pretreated mice. Infect Immun. 2004;72(2):795–809. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/iai.72.2.795-809.2004

[22]. Jennings E, Thurston TLM, Holden DW. Salmonella SPI-2 type III secretion system effectors: Molecular mechanisms and physiological consequences. Cell Host Microbe. 2017;22(2):217–31. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2017.07.009

[23]. Zhou D, Mooseker MS, Galán JE. Role of the S. typhimurium Actin-Binding Protein SipA in Bacterial Internalization. Science. 1999;283(5410):2092–5. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1126/science.283.5410.2092

[24]. Myeni SK, Zhou D. The C terminus of SipC binds and bundles F-actin to promote Salmonella invasion. J Biol Chem. 2010;285(18):13357–63. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m109.094045

[25]. Fu Y, Galán JE. The Salmonella typhimurium tyrosine phosphatase SptP is translocated into host cells and disrupts the actin cytoskeleton. Mol Microbiol. 1998;27(2):359–68. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2958.1998.00684.x

[26]. Burkinshaw BJ, Prehna G, Worrall LJ, Strynadka NCJ. Structure of Salmonella effector protein SopB N-terminal domain in complex with host rho GTPase Cdc42. J Biol Chem. 2012;287(16):13348–55. Disponible en: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.331330

[27]. Perrett CA, Zhou D. Salmonella type III effector SopB modulates host cell exocytosis. Emerg Microbes Infect. 2013;2(1):1–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/emi.2013.31

[28]. Rogers LD, Brown NF, Fang Y, Pelech S, Foster LJ. Phosphoproteomic analysis of Salmonella-infected cells identifies key kinase regulators and SopB-dependent host phosphorylation events. Sci Signal. 2011;4(191):rs9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.2001668

[29]. Marcus SL, Knodler LA, Finlay BB. Salmonella enterica serovar Typhimurium effector SigD/SopB is membrane-associated and ubiquitinated inside host cells. Cell Microbiol. 2002;4(7):435–46. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1046/j.1462-5822.2002.00202.x

[30]. Roblin P, Lebrun P, Rucktooa P, Dewitte F, Lens Z, Receveur-Brechot V, et al. The structural organization of the N-terminus domain of SopB, a virulence factor of Salmonella, depends on the nature of its protein partners. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2013;1834(12):2564–72. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbapap.2013.09.014

[31]. Patel JC, Galán JE. Differential activation and function of Rho GTPases during Salmonella–host cell interactions. J Cell Biol. 2006;175(3):453–63. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200605144

[32]. Mirold S, Ehrbar K, Weissmüller A, Prager R, Tschäpe H, Rüssmann H, et al. Salmonella host cell invasion emerged by acquisition of a mosaic of separate genetic elements, including Salmonella pathogenicity island 1 (SPI1), SPI5, andsopE2. J Bacteriol. 2001;183(7):2348–58. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/jb.183.7.2348-2358.2001

[33]. Pichaud F, Walther RF, Nunes de Almeida F. Regulation of Cdc42 and its effectors in epithelial morphogenesis. J Cell Sci. 2019;132(10). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.217869

[34]. Nguyen LK, Kholodenko BN, von Kriegsheim A. Rac1 and RhoA: Networks, loops and bistability. Small GTPases. 2018;9(4):316–21. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1080/21541248.2016.1224399

[35]. Bandyopadhyay S, Zhang X, Ascura A, Edelblum KL, Bonder EM, Gao N. Salmonella engages CDC42 effector protein 1 for intracellular invasion. J Cell Physiol [Internet]. 2024;239(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/jcp.31142

[36]. Rodríguez-Escudero I, Ferrer NL, Rotger R, Cid VJ, Molina M. Interaction of the Salmonella Typhimurium effector protein SopB with host cell Cdc42 is involved in intracellular replication. Mol Microbiol. 2011;80(5):1220–40. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2958.2011.07639.x

[37]. Zhou D, Chen L-M, Hernandez L, Shears SB, Galán JE. A Salmonella inositol polyphosphatase acts in conjunction with other bacterial effectors to promote host cell actin cytoskeleton rearrangements and bacterial internalization. Mol Microbiol. 2001;39(2):248–60. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2958.2001.02230.x

[38]. Mallo GV, Espina M, Smith AC, Terebiznik MR, Alemán A, Finlay BB, et al. SopB promotes phosphatidylinositol 3-phosphate formation on Salmonella vacuoles by recruiting Rab5 and Vps34. J Cell Biol. 2008;182(4):741–52. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200804131

[39]. Zhao S, Xu Q, Cui Y, Yao S, Jin S, Zhang Q, et al. Salmonella effector SopB reorganizes cytoskeletal vimentin to maintain replication vacuoles for efficient infection. Nat Commun [Internet]. 2023;14(1). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-36123-w

[40]. Humphreys D, Davidson AC, Hume PJ, Makin LE, Koronakis V. Arf6 coordinates actin assembly through the WAVE complex, a mechanism usurped by Salmonella to invade host cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(42):16880–5. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1311680110

[41]. Kurisu S, Takenawa T. The WASP and WAVE family proteins. Genome Biol. 2009;10(6):226. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/gb-2009-10-6-226

[42]. Macia E, Chabre M, Franco M. Specificities for the small G proteins ARF1 and ARF6 of the guanine nucleotide exchange factors ARNO and EFA6. J Biol Chem. 2001;276(27):24925–30. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m103284200

[43]. Gabel M, Royer C, Thahouly T, Calco V, Gasman S, Bader M-F, et al. Annexin A2 egress during calcium-regulated exocytosis in neuroendocrine cells. Cells. 2020;9(9):2059. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/cells9092059

[44]. Tran Van Nhieu G, Kai Liu B, Zhang J, Pierre F, Prigent S, Sansonetti P, et al. Actin-based confinement of calcium responses during Shigella invasion. Nat Commun. 2013;4:1567. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms2561

[45]. Molinie N, Gautreau A. The Arp2/3 regulatory system and its deregulation in cancer. Physiol Rev. 2018;98(1):215–38. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00006.2017

[46]. Hänisch J, Kölm R, Wozniczka M, Bumann D, Rottner K, Stradal TEB. Activation of a RhoA/myosin II-dependent but Arp2/3 complex-independent pathway facilitates Salmonella invasion. Cell Host Microbe. 2011;9(4):273–85. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2011.03.009

[47]. Piscatelli HL, Li M, Zhou D. Dual 4- and 5-phosphatase activities regulate SopB-dependent phosphoinositide dynamics to promote bacterial entry: Regulation of SopB-dependent phosphoinositide dynamics. Cell Microbiol. 2016;18(5):705–19. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/cmi.12542

[48]. Bakowski MA, Braun V, Brumell JH. Salmonella‐containing vacuoles: Directing traffic and nesting to grow. Traffic. 2008;9(12):2022–31. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0854.2008.00827.x

[49]. Sheetz MP. Cell control by membrane–cytoskeleton adhesion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(5):392–6. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/35073095

[50]. Zhang S, Santos RL, Tsolis RM, Stender S, Hardt W-D, Bäumler AJ, et al. The Salmonella enterica serotype Typhimurium effector proteins SipA, SopA, SopB, SopD, and SopE2 act in concert to induce diarrhea in calves. Infect Immun. 2002;70(7):3843–55. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/IAI.70.7.3843-3855.2002

[51]. Terebiznik MR, Vieira OV, Marcus SL, Slade A, Yip CM, Trimble WS, et al. Elimination of host cell PtdIns(4,5)P2 by bacterial SigD promotes membrane fission during invasion by Salmonella. Nat Cell Biol. 2002;4(10):766–73. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/ncb854

[52]. Hernandez LD, Hueffer K, Wenk MR, Galán JE. Salmonella modulates vesicular traffic by altering phosphoinositide metabolism. Science. 2004;304(5678):1805–7. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1126/science.1098188

[53]. Dai S, Zhang Y, Weimbs T, Yaffe MB, Zhou D. Bacteria‐generated PtdIns(3)P recruits VAMP8 to facilitate phagocytosis. Traffic. 2007;8(10):1365–74. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0854.2007.00613.x

[54]. Smith AC, Heo WD, Braun V, Jiang X, Macrae C, Casanova JE, et al. A network of Rab GTPases controls phagosome maturation and is modulated by Salmonella enterica serovar Typhimurium. J Cell Biol. 2007;176(3):263–8. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200611056

[55]. Gu F, Crump CM, Thomas G. Trans-Golgi network sorting. Cell Mol Life Sci. 2001;58(8):1067–84. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1007/pl00000922

[56]. Bujny MV, Ewels PA, Humphrey S, Attar N, Jepson MA, Cullen PJ. Sorting nexin-1 defines an early phase of Salmonella-containing vacuole-remodeling during Salmonella infection. J Cell Sci. 2008;121(12):2027–36. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.018432

[57]. Deiwick J, Salcedo SP, Boucrot E, Gilliland SM, Henry T, Petermann N, et al. The translocated Salmonella effector proteins SseF and SseG interact and are required to establish an intracellular replication niche. Infect Immun. 2006;74(12):6965–72. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/iai.00648-06

[58]. Braun V, Wong A, Landekic M, Hong WJ, Grinstein S, Brumell JH. Sorting nexin 3 (SNX3) is a component of a tubular endosomal network induced by Salmonella and involved in maturation of the Salmonella-containing vacuole: Salmonella induces SNX3 tubulation. Cell Microbiol. 2010;12(9):1352–67. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1462-5822.2010.01476.x

[59]. Liebl D, Qi X, Zhe Y, Barnett TC, Teasdale RD. SopB-mediated recruitment of SNX18 facilitates Salmonella Typhimurium internalization by the host cell. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2017.00257

[60]. Makaraci P, Kim K. trans-Golgi network-bound cargo traffic. Eur J Cell Biol. 2018;97(3):137–49. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejcb.2018.01.003

[61]. Gautreau A, Oguievetskaia K, Ungermann C. Function and regulation of the endosomal fusion and fission machineries. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(3):a016832–a016832. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a016832

[62]. Dukes JD, Lee H, Hagen R, Reaves BJ, Layton AN, Galyov EE, et al. The secreted Salmonella Dublin phosphoinositide phosphatase, SopB, localizes to PtdIns(3)P-containing endosomes and perturbs normal endosome to lysosome trafficking. Biochem J. 2006;395(2):239–47. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1042/bj20051451

[63]. Heo WD, Inoue T, Park WS, Kim ML, Park BO, Wandless TJ, et al. PI(3,4,5)P 3 and PI(4,5)P 2 lipids target proteins with polybasic clusters to the plasma membrane. Science. 2006;314(5804):1458–61. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1126/science.1134389

[64]. Galyov EE, Wood MW, Rosqvist R, Mullan PB, Watson PR, Hedges S, et al. A secreted effector protein of Salmonella Dublin is translocated into eukaryotic cells and mediates inflammation and fluid secretion in infected ileal mucosa. Mol Microbiol. 1997;25(5):903–12. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2958.1997.mmi525.x

[65]. Zhang S, Santos RL, Tsolis RM, Mirold S, Hardt W-D, Adams LG, et al. Phage mediated horizontal transfer of the sopE1 gene increases enteropathogenicity of Salmonella enterica serotype Typhimurium for calves. FEMS Microbiol Lett. 2002;217(2):243–7. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1574-6968.2002.tb11482.x

[66]. Stecher B, Robbiani R, Walker AW, Westendorf AM, Barthel M, Kremer M, et al. Salmonella enterica serovar Typhimurium exploits inflammation to compete with the intestinal Microbiota. PLoS Biol. 2007;5(10):e244. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0050244

[67]. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Galán JE. Salmonella Typhimurium type III secretion effectors stimulate innate immune responses in cultured epithelial cells. PLoS Pathog. 2009;5(8):e1000538. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1000538

[68]. Zhang W, Liu HT. MAPK signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells. Cell Res. 2002;12(1):9–18. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1038/sj.cr.7290105

[69]. Kyriakis JM, Avruch J. MAP kinase pathways. En: Compendium of Inflammatory Diseases. Basel: Springer Basel; 2016. p. 892–908. Disponible en: https://link.springer.com/rwe/10.1007/978-3-7643-8550-7_37

[70]. Echeverri RNP, Mockus SI. Factor nuclear κB (NF-κB): signalosoma y su importancia en enfermedades inflamatorias y cáncer. Rev Fac Med Univ Nac Colomb. 2008; 56(2):133–46. Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-00112008000200006

[71]. Minchin SD, Busby SJW. Transcription factors. En: Brenner’s Encyclopedia of Genetics. Elsevier; 2013. p. 93–6. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123749840015527

[72]. Müller AJ, Hoffmann C, Galle M, Van Den Broeke A, Heikenwalder M, Falter L, et al. The S. Typhimurium effector SopE induces caspase-1 activation in stromal cells to initiate gut inflammation. Cell Host Microbe [Internet]. 2009;6(2):125–36. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2009.07.007

[73]. Perez-Burgos A, Alamilla J. El fosfatidilinositol-4,5-bifosfato y sus acciones sobre los canales iónicos. Revista Biomédica. 2010;21(2):97–107. Disponible en: https://revistabiomedica.uady.mx/index.php/revbiomed/article/view/123

[74]. Norris FA, Wilson MP, Wallis TS, Galyov EE, Majerus PW. SopB, a protein required for virulence of Salmonella Dublin, is an inositol phosphate phosphatase. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(24):14057–9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.95.24.14057

75. Bertelsen LS, Paesold G, Marcus SL, Finlay BB, Eckmann L, Barrett KE. Modulation of chloride secretory responses and barrier function of intestinal epithelial cells by the Salmonella effector protein SigD. Am J Physiol Cell Physiol. 2004;287(4):C939–48. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00413.2003

[76]. Tafazoli F, Magnusson K-E, Zheng L. Disruption of epithelial barrier integrity by Salmonella enterica serovar Typhimurium requires geranylgeranylated proteins. Infect Immun. 2003;71(2):872–81. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/iai.71.2.872-881.2003

[77]. Boyle EC, Brown NF, Finlay BB. Salmonella enterica serovar Typhimurium effectors SopB, SopE, SopE2 and SipA disrupt tight junction structure and function. Cell Microbiol. 2006;8(12):1946–57. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006.00762.x

[78]. Köhler H, Sakaguchi T, Hurley BP, Kase BJ, Reinecker H-C, McCormick BA. Salmonella enterica serovar Typhimurium regulates intercellular junction proteins and facilitates transepithelial neutrophil and bacterial passage. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;293(1):G178–87. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00535.2006

[79]. Paradis T, Bègue H, Basmaciyan L, Dalle F, Bon F. Tight junctions as a key for pathogens invasion in intestinal epithelial cells. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2506. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/ijms22052506

[80]. Mason D, Mallo GV, Terebiznik MR, Payrastre B, Finlay BB, Brumell JH, et al. Alteration of epithelial structure and function associated with PtdIns(4,5)P2 degradation by a bacterial phosphatase. J Gen Physiol. 2007;129(4):267–83. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1085/jgp.200609656

[81]. Knodler LA, Finlay BB, Steele-Mortimer O. The Salmonella effector protein SopB protects epithelial cells from apoptosis by sustained activation of akt. J Biol Chem. 2005;280(10):9058–64. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m412588200

[82]. Downward J. PI 3-kinase, Akt and cell survival. Semin Cell Dev Biol. 2004;15(2):177–82. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2004.01.002

[83]. Kim AH, Khursigara G, Sun X, Franke TF, Chao MV. Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signal-regulating kinase 1. Mol Cell Biol. 2001;21(3):893–901. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1128/mcb.21.3.893-901.2001

[84]. Pinzón CE, Serrano M, Sanabria MC. Papel de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/Akt) en humanos. Revista Ciencias de la Salud. 2009;7(2):47–66. Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1692-72732009000200007

[85]. Steele-Mortimer O, Knodler LA, Marcus SL, Scheid MP, Goh B, Pfeifer CG, et al. Activation of akt/protein kinase B in epithelial cells by the Salmonella Typhimurium effector SigD. J Biol Chem. 2000;275(48):37718–24. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m008187200

[86]. Cooper KG, Winfree S, Malik-Kale P, Jolly C, Ireland R, Knodler LA, et al. Activation of akt by the bacterial inositol phosphatase, SopB, is wortmannin insensitive. PLoS One. 2011;6(7):e22260. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0022260

[87]. Roppenser B, Kwon H, Canadien V, Xu R, Devreotes PN, Grinstein S, et al. Multiple host kinases contribute to akt activation during Salmonella infection. PLoS One. 2013;8(8):e71015. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0071015

[88]. Monack DM, Hersh D, Ghori N, Bouley D, Zychlinsky A, Falkow S. Salmonella exploits Caspase-1 to colonize Peyer’s patches in a Murine typhoid model. J Exp Med. 2000;192(2):249–58. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1084/jem.192.2.249

[89]. Paesold G, Guiney DG, Eckmann L, Kagnoff MF. Genes in the Salmonella pathogenicity island 2 and the Salmonella virulence plasmid are essential for Salmonella-induced apoptosis in intestinal epithelial cells. Cell Microbiol. 2002;4(11):771–81. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1046/j.1462-5822.2002.00233.x

Editado por: D.C. Jesús Muñoz Rojas (Instituto de Ciencias, Benemérita universidad Autónoma de Puebla).

Revisado por:

D.C. Sandra Raquel Reyes Carmona (Instituto de Ciencias, Benemérita universidad Autónoma de Puebla).

D.C. Guadalupe Rocha Bonilla (Colegio Euro Liceo, S. C., Puebla, México. Prepa en línea-SEP, México).