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La FDA autoriza más dosis de NurOwn® en el marco del programa de acceso ampliado
NurOwn beneficia a los pacientes con ELA menos grave, según muestran los análisis
Estudio de fase 3 aleatorizado controlado con placebo de células madre mesenquimales
inducidas para secretar altos niveles de factores neurotróficos en la ELA
NurOwn® estará disponible para pacientes con ELA que completaron todas las evaluaciones
de ensayos clínicos de Fase 3 y cumplen con criterios de elegibilidad específicos
NUROWN: PRESENTACIÓN DE RESULTADOS en el 31 Simposio Internacional de la MNDA | Diciembre 9 de 2020
Resultados de Fase 3 presentados por el laboratorio de terapias celulares Brainstorm.
Modelado estadístico de la respuesta al tratamiento
El modelado estadístico pre-especificado es crucial para la comprensión de los efectos observados del tratamiento.
Preguntas clave:
1. ¿Podemos entender mejor la respuesta al tratamiento de NurOwn mediante la creación de un modelo estadístico que identifique biomarcadores importantes?
2. ¿Se puede mejorar el modelo de respuesta al tratamiento agregando otros factores, tales como los datos clínicos basales y demográficos?
3. ¿Pueden crearse modelos estadísticos para predecir la respuesta futura al tratamiento?
Conclusiones preliminares:
- El modelo comenzó únicamente con datos de biomarcador, pero el agregado de datos clínicos basales y demográficos produjo propiedades más sólidas y mejoró el ajuste del modelo.
- Mediante un algoritmo de selección de avance por pasos, los biomarcadores que mejor se ajustaron fueron: MCP-1 (y/o NFL), VEGF-A y Fetuin-A.
- La asociación entre la función de ELA y los biomarcadores tuvo una relación significativa, R2=0,38, lo que mostró la relevancia de las vías del tratamiento NurOwn sobre la respuesta clínica observada.
- Quedan por explorar muchos aspectos del modelo, lo que incluye la utilidad de predecir qué pacientes pueden tener mayores probabilidades de responder a NurOwn, y la utilidad de entender la respuesta al placebo en este ensayo.
Se anunció hoy que aparecieron nuevos datos que destacan los efectos inmunomoduladores de NurOwn ® en la función reguladora B y T
“La neuroinflamación es una característica patológica prominente de la ELA y la EM progresiva. La función reguladora reducida de T y B puede contribuir a la progresión de la enfermedad, y los niveles más bajos de IL-10 pueden estar asociados con una función reducida de ALS y con una mayor discapacidad y carga de lesión de MRI en la EM progresiva secundaria ", dijoRalph Kern MD, MHSc, presidente y director médico de Brainstorm, “Las propiedades inmunomoduladoras de las células MSC-NTF, incluidos sus efectos sobre las células reguladoras T y B, y el aumento observado en la secreción de IL-10, pueden ser un contribuyente importante al potencial beneficios terapéuticos de NurOwn en ALS y EM progresiva ".
Inmunomodulación celular MSC-NTF: efectos sobre las células reguladoras T y B
Entrevista con Chaim Lebovits, CEO de Brainstorm Cell Therapeutics
NurOwn, la terapia con células madre para la ELA que ya está en fase III de ensayo clínico
NurOwn, se esperan los primeros resultados para fines del 2020
BRAINSTORM CONSIDERA EL DERECHO DE INTENTAR LA TERAPIA DE ELA
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TESTIMONIOS
Mark Bedwell: Matt Bellina y yo aparentemente estamos mostrando progreso con el tratamiento de BrainStorm. Hay otros que están mostrando progreso. Tenemos que tener esto aprobado.
Matt Bellina Lo que es sorprendente es que no pude levantarme de mi silla antes de Nurown. Después de mi segundo tratamiento pude levantarme con mis piernas y mis brazos. Desde el tercer tratamiento puedo levantarme de mi silla sin la ayuda de mis brazos. No he podido hacer esto durante más de 2 años y me siento muy bien. Todos debemos presionar a la FDA para que apruebe este tratamiento. Es simplemente inaceptable que yo sea el único que recibe este tratamiento fuera del estudio. Todos los pELA merecen esta oportunidad.
Participan 200 pacientes del ensayo en fase III de NurOwn®
El estudio inició en agosto del 2017 para evaluar la seguridad y la eficacia de la administración repetida de la terapia NurOwn® (células MSC-NTF), que se basa en el trasplante de células estromáticas mesenquimales (MSC) autólogas derivadas de la médula ósea, que están enriquecidas con la propia médula ósea del paciente, propagada Ex vivo e inducido a secretar factores neurotróficos (FNT).
El autólogo NurOwn® (células MSC-NTF) se trasplanta al paciente por vía intratecal mediante punción lumbar estándar, donde se espera que las neuronas y las células gliales capten los factores neurotróficos secretados por las células trasplantadas.
Los factores neurotróficos (FNT) son potentes factores de supervivencia para las neuronas embrionarias, neonatales y adultas y se consideran posibles candidatos terapéuticos para la ELA. Se espera que la administración de múltiples FNT al entorno inmediato de las neuronas afectadas en pacientes con ELA mejore su supervivencia y, por lo tanto, disminuya la progresión de la enfermedad y alivie los síntomas. Las células estromales mesenquimales secretoras de NTF (células MSC-NTF) son un nuevo enfoque terapéutico celular destinado a administrar eficazmente los NTF directamente en el sitio del daño en pacientes con ELA.
Los participantes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán aleatorizados y se someterán a aspiración de médula ósea. El MSC de los participantes asignados al azar al grupo de tratamiento se inducirá en células MSC-NTF. Los participantes se someterán a un total de tres trasplantes intratecales (IT) con NurOwn® (células MSC-NTF) o placebo correspondiente en tres intervalos bimensuales
Tipo de estudio: intervencionista (ensayo clínico)
Matrícula estimada: 200 participantes.
Asignación: Aleatorizada
Modelo de intervención: Asignación paralela.
Descripción del modelo de intervención: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Enmascaramiento: cuádruple (participante, proveedor de atención, investigador, asesor de resultados)
Descripción de enmascaramiento: este es un estudio doble ciego donde los investigadores, los participantes y todo el patrocinador y el personal de CRO involucrados en la conducta, la gestión de datos o el análisis del estudio permanecerán cegados a las asignaciones de tratamiento
Propósito principal: Tratamiento
-Título oficial: Un estudio multicéntrico de fase 3, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la administración repetida de NurOwn® (células madre mesenquimáticas autólogas que secretan factores neurotróficos) en participantes con ELA
-Fecha de inicio del estudio actual: 28 de agosto de 2017
-Fecha de finalización primaria estimada: 30 de julio de 2019
-Fecha estimada de finalización del estudio: 30 de julio de 2020
La Técnica de NurOwn Presentación
NurOwn consiste en células autólogas del estroma mesenquimal (MSC) inducidas para diferenciarse en células secretoras de factores neurotróficos (MSC-NTF) derivados tanto de la GLÍA (GDNF) como del CEREBRO (BDNF)
BrainStorm Cell ha validado el proceso de crioconservación para las células NurOwn, que preserva las MSC recolectadas de los pacientes al congelarlas en nitrógeno líquido. Esto evita que los pacientes tengan que someterse a procedimientos de recolección repetidos para producir dosis adicionales de células NurOwn.
Antes de la Diferenciación
Después de la Diferenciación
Recolección (Harvesting )
Aislamiento ( Isolation)
Expansión
Diferenciación (Differentiation)
Trasplante (Transplantation )
Qué es NurOwn?
Fabricación de NurOwn®: rápida, consistente y reproducible
Recolección: procedimiento ambulatorio para la recolección de la muestra de médula ósea del paciente
Aislamiento y expansión: células madre mesenquimales (MSC) aisladas de la muestra de médula ósea total y MSC expandidas ex vivo (12 días)
Criopreservación: crea un producto listo para usar para cada paciente, lo que permite un retratamiento de hasta 3 años.
Producción de NurOwn: las MSC se descongelan, expanden e inducen a diferenciarse en células MSC-NTF optimizadas para secretar factores neurotróficos.
(7 días)
Administración NurOwn: las células MSC-NTF son entregadas nuevamente vía fluído cerebroespinal (CSF) al paciente en o cerca del sitio del daño.
El tiempo total desde la cosecha hasta el tratamiento es de 19 días
Ensayo fundamental de fase 3 de la administración
repetida de células autólogas MSC-NTF en ELA
Fase de Pre-Tratamiento
Semana -20 a -1
En ésta etapa es cuando se hace la cosecha, aislamiento, expansión y la diferenciación para finalmente trasplantar de nuevo al paciente
20 Semanas
Cribado y aleatorización
Aspiración de médula ósea
Evaluación clínica y ALSFRS-R
sm -20 | sm-16 | sm-12 | sm-8 | sm-5
Elegibilidad del paciente:
⥸ 18 a 60 años de edad
Inicio de los síntomas de ELA en los últimos 24 meses
Puntaje ALSFRS-R ⥸ 25
Progreso rápido
Tratamiento con riluzol estable permitido
Fase de Intervención
semana 0 a semana 16
+ 16 Semanas
Células Autólogas MSC-NTF de
BrainStorm Cohorte n=100
Fase de Seguimiento
semana 17 a semana 28
+12 Semanas= 48 Semanas en Total
Evaluaciones de seguimiento
Semana 28 | Visita Final
Semama 20 | Semana 24 | Semana 28
Variable principal:
ALSFRS-R a las 28 semanas
Puntos finales de biomarcadores secundarios:
NTF secretados por células
Factores inflamatorios
Citoquinas
Time to Go Long on BrainStorm Cell Therapeutics?
Resultados de la Fase 1/2 y Ensayos Clínicos 2a
Panayiota Petrou, MD1; Yael Gothelf, PhD2; Zohar Argov, MD1; Marc Gotkine, MD1; Yossef S. Levy, PhD2; Ibrahim Kassis, PhD1; Adi Vaknin-Dembinsky, MD1; Tamir Ben-Hur, MD1; Daniel Offen, PhD2,3; Oded Abramsky, MD1; Eldad Melamed, MD † 2,4; Dimitrios Karussis, MD, PhD1
Resúmen
Importancia
Los estudios preclínicos han demostrado que los factores de crecimiento neurotróficos (NTFS) extender la supervivencia de las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y que el total de salida de estos factores neurotróficos tiene un fuerte efecto sinérgico. Hemos desarrollado un método basado en la cultura para la inducción de las células madre mesenquimales (MSC) para secretar factores neurotróficos. Estas células MSC-NTF han demostrado ser protectora en varios modelos animales de enfermedades neurodegenerativas.
Objetivo
Determinar la seguridad y la posible eficacia clínica de autólogo MSC-NTF células trasplante en pacientes con ELA.
Diseño, lugar y participantes en estos estudios de etiqueta abierta de prueba de concepto, los pacientes con ELA se inscribieron entre junio de 2011 y octubre de 2014 a Centro Médico Hadassah en Jerusalén, Israel. Todos los pacientes fueron seguidos durante 3 meses antes del trasplante y 6 meses después del trasplante. En la parte media de fase del ensayo, se inyectaron 6 pacientes con ELA en fase inicial por vía intramuscular (IM) y 6 pacientes con enfermedad más avanzada se trasplantaron por vía intratecal (IT). En la segunda etapa, un estudio de escalada de dosis de fase 2 bis, 14 pacientes con ELA en etapa temprana recibió un IM combinado y TI trasplante de células autólogas MSC-NTF.
Intervenciones Los pacientes se les administró una dosis única de células MSC-NTF.
Principales resultados y las mediciones
Los criterios de valoración primarios de los estudios fueron la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia celular. Los objetivos secundarios fueron los efectos del tratamiento en varios parámetros clínicos, como la Clasificación Funcional puntuación en la escala-Revisada la ELA y la función respiratoria.
Resultados
De los 12 pacientes en el ensayo de fase 1/2 y los 14 pacientes en el ensayo de fase 2 bis de entre 20 y 75 años, se encontró que el tratamiento sea seguro y bien tolerado durante el período de seguimiento del estudio. La mayoría de los efectos adversos fueron leves y transitorios, sin incluir ningún efecto adverso grave relacionado con el tratamiento. La tasa de progresión de la capacidad vital forzada y de la Clasificación Funcional puntuación en la escala-Revisado ELA en el IT (IT o IM +) tratados con los pacientes se redujo (porcentaje de la capacidad vital de -5,1% a -1,2% / mes predicho de la, P <.04 y desde -1.2 a 0.6 ALS Functional Rating Scale-Revised puntos / mes, P = .052) durante los 6 meses siguientes MSC-NTF trasplante de células vs el período de pre-tratamiento. De estos pacientes, 13 (87%) se definieron como respondedores a cualquiera ALS Clasificación Funcional Scale-Revised o la capacidad vital forzada, que tiene al menos una mejora del 25% a los 6 meses después del tratamiento en la pendiente de la progresión.
Conclusiones y Relevancia
Los resultados sugieren que la TI y la administración IM de las células MSC-NTF en pacientes con ELA es seguro y proporcionan indicios de posibles beneficios clínicos, para ser confirmados en ensayos clínicos futuros.
Identificadores de ensayos registro en ClinicalTrials.gov: NCT01051882 y NCT01777646
