Esclerosis Lateral Amiotrófica - Compendio de Información

RILUZOL-Rilutek

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La revisión de la evidencia sugiere que el tratamiento con riluzol puede conducir a una supervivencia prolongada

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Tratamiento neuroprotector y modificador de la enfermedad.

Riluzole. Es el único fármaco que ha demostrado modificar la historia natural de la enfermedad. Su mecanismo se basa en una acción anti excitotóxica inhibiendo procesos relacionados con el glutamato. Cuatro ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que aumenta la supervivencia entre 2 y 3 meses. Otros estudios no controlados de tipo poblacional o sobre bases de datos sugieren un aumento de la supervivencia entre 6 y 21 meses.

- Se recomienda su uso desde el diagnóstico de la enfermedad a una dosis de 50 mg /12h vo.

- Se realizará analítica que incluya función hepática (ALT) y hemograma antes y tras el inicio del tratamiento, cada mes durante 3 meses, cada 3 meses el primer año y posteriormente de forma periódica.

- No ha demostrado su utilidad en la esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva o paraparesia espástica hereditaria por lo que no se recomienda su uso de forma sistemática en estas patologías.

¿Debe alguien con Esclerosis Lateral Primaria tomar Riluzol?

- Existe una forma en solución para pacientes con PEG o trastornos de deglución (Teglutik®)

ETAPA EN LA QUE EL TRATAMIENTO CON RILUZOL PROLONGA

LA SOBREVIDA EN PACIENTES CON ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA:

ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE LOS DATOS DE UN ESTUDIO DE RANGO DE DOSIS

Ton Fang, Ahmad Al Khleifat, Jacques-Henri Meurgey, Ashley Jones, P Nigel Leigh, Gilbert Bensimon, Ammar Al-Chalabi

RESUMEN

Antecedentes: El riluzol es el único fármaco que prolonga la supervivencia de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y, en una dosis de 100 mg, se asoció con una reducción del 35% de la mortalidad en un ensayo clinico. Una pregunta clave es si el beneficio de sobrevida ocurre en una etapa temprana de la enfermedad, en una etapa tardía o si se distribuye a lo largo de la enfermedad. Para abordar esta cuestión, utilizamos el sistema de estadificación clínica de King's para realizar un análisis retrospectivo de los datos del ensayo clinico original de rango de dosis para riluzol.

Métodos: en el ensayo original de rango de dosis, los pacientes se inscribieron entre diciembre de 1992 y noviembre de 1993 en Bélgica, Francia, Alemania, España, Canada, EE. UU. y el Reino Unido si tenían ELA probable o definitiva tal como lo definen los criterios de El Escorial, La fecha de censado para los datos de sobrevida de riluzol se establecio, como la fecha de finalización del estudio original, el 31 de diciembre de 1994. Para este análisis, la etapa clínica de la ELA según la escala de King's se estimó a partir de los datos de la historia clínica electrónica de la escala de Norris modificada, el puntaje del UK Medical Research Council para fuerza muscular, las categoría de El Escorial, capacidad vital e información de inserción de gastrostomía. La etapa asignada más baja fue la 2 porque la prueba original solo incluyó pacientes con ELA probable o definitiva. Usamos una prueba 2 % para evaluar la independencia del estadio en el momento del reclutamiento y el grupo de tratamiento, la distribución del limite del producto Kaplan-Meier para evaluar la transición de cada etapa a etapas posteriores y la regresión de Cox para confirmar el efecto del grupo de tratamiento al tiempo transcurrido en el estadio, controlando por covariables. Hicimos un análisis de sensibilidad mediante la combinación de grupos de tratamiento, utilizando estrategias alternativas para el estadio, estratificación por etapas en el momento de la inclusión en el ensayo y análisis de resultados de múltiples estados de los tratamientos (MOAT).

Hallazgos: analizamos los registros de casos de todos los 959 participantes del ensayo original de rango de dosis, de los cuales 237 fueron asignados a 50 mg/día de riluzol, 236 a 100 mg/día, 244 a 200 mg/día y 242 a placebo. La etapa clínica en el momento del reclutamiento no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (p=0,22). El tiempo en la etapa 4 fue más prolongado para los pacientes que recibieron 100 mg/día de riluzol que para los que recibieron placebo (cociente de riesgo [HR] 0,55; IC95% 0,36-0,83; log-rank p=0,037). La combinación de grupos de tratamiento y la estratificación por estadio al momento de la inscripción mostró un resultado similar (HR 0,638; IC95% 0,464-0,878; p=0,006) al igual que el análisis con MOAT donde el número promedio de días transcurridos en la etapa 4 fue mayor para los pacientes que recibieron riluzol a dosis más altas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El tiempo desde las etapas 2 o 3 hasta la progresión a las etapas posteriores o a la muerte no difirió entre los grupos de tratamiento con riluzo ly placebo (p=0,83 para la etapa 2 y 0,88 para la etapa 3).

Interpretación: Mostramos que el riluzol prolonga la supervivencia en la última etapa clínica de la ELA; este hallazgo debe confirmarse en un estudio prospectivo, y los efectos del tratamiento en la etapa 1 aún deben analizarse. La etapa de ELA en la que se produce el beneficio es importante para el asesoramiento de los pacientes antes de comenzar el tratamiento. Debe utilizarse la estadificación en futuros ensayos clínicos de ELA para evaluar el estadio en el que se produce el beneficio de sobrevida, y un enfoque similar podría utilizarse para otras enfermedades neurodegenerativas.

Financiamiento: NIHR Maudsley Biomedical Research Centre, The European Union Joint Programme on Neurodegeneration, y King's Summer Undergraduate Studentship.

INTRODUCCIÓN

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo fatal de las neuronas motoras superiores e inferiores que causa parálisis progresiva y finalmente la muerte por insuficiencia respiratoria 1. El curso de la ELA varia sustancialmente entre las personas, de modo que, si bien la mediana de sobrevida desde el inicio de los síntomas es de sólo 27,5 meses para las personas con inicio bulbar (IQR 19,8-39,5) y 35,9 meses (22,9-56,4) para aquellos con inicio espinal 2, el rango de supervivencia es amplio, a veces más de 20 años. Esta variabilidad complica el análisis de los ensayos clínicos, ya que el tiempo se usa como indicador de progresión de la enfermedad, pero la amplia variación implica que en algunas personas habrá pocos cambios, lo que potencialmente reduce la capacidad de detectar un efecto de tratamiento. Para mitigar esta variabilidad, la mayoría de los ensayos de ELA tienen criterios de ingreso estrictos con el objetivo de excluir a los pacientes que progresan más lentamente

INVESTIGACIÓN EN CONTEXTO

Evidencia anterior a este estudio Afin de permitir el asesoramiento adecuado de los pacientes, es importante saber si el beneficio de sobrevida del riluzol en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ocurre temprano, tarde o durante el curso de la enfermedad. Realizamos búsquedas en PubMed de los informes publicados en cualquier fecha hasta el 31 de julio de 2017, mediante los términos "riluzol"; 'esclerosis lateral amiotrófica", "enfermedad de la neurona motora", "ELA" O "MND";y "etapa" o "estadificación". Incluímos ensayos aleatorizados, controlados con placebo en pacientes con ELA que incluyeran únicamente riluzol y estudios de estadificación clínica en ELA. Se identificaron dos ensayos, ambos aleatorizados, estudios controlados con placebo, y uno de ellos incluía datos suficientes para la estadificación retrospectiva. Nos contactamos con los propietarios comerciales de los datos de ensayos clínicos del riluzol para obtener acceso académico completo a la base de datos de ensayos.

Valor agregado de este estudio

Mediante el uso del sistema de estadificacion clinica de ELA de King's, mostramos en un análisis analogo retrospectivo que riluzol prolongaba la ELA en estadio 4 de una manera dependiente de la dosis, sin aparente prolongación de las etapas 20 3. No pudimos determinar si había un efecto sobre el estadio 1.

Implicancias de toda la evidencia disponible

El momento de cualquier beneficio del riluzol afecta a la información que debe darse a los pacientes, ya que es probable que interpreten el beneficio de la prolongación de una etapa posterior de la enfermedad como diferente del beneficio de prolongar una etapa temprana o la prolongación del curso general de la enfermedad. El momento del beneficio también tiene implicancias para la economia de la salud porque las últimas etapas de la ELA se asocian con mayores costos que las etapas anteriores, por lo que la prolongación de la etapa 4 es más costosa que la prolongación de las etapas 1. 2. Se necesitan más estudios para determinar si existe un beneficio de sobrevida del riluzol en la ELA en estadio 1, y deben usarse análisis de estadificación en futuros ensayos clínicos de tratamientos en pacientes con ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

La estadificación de la enfermedad es otro enfoque, ya que proporciona un marco para medir la progresión de la enfermedad, independientemente de la agresividad o lentitud que presente la enfermedad en una persona. Se han propuesto varios métodos de estadificación para ELA, pero los sistemas más utilizados son el sistema de estadificación funcional Milano-Torino 3 y el sistema de estadificación clínica de King's4, los cuales pueden derivarse de observaciones clínicas estándar.

Las etapas clínicas de King's varían de 1 (enfermedad temprana) a 4 (enfermedad tardía), y la etapa 5 es la muerte. El estado del sistema motor del paciente se evalúa utilizando los dominios de criterios de El Escorial: bulbar, extremidad superior y extremidad inferior. 5 Las etapas 1, 2 y 3 corresponden a la participación de uno, dos o tres dominios, respectivamente, como lo demuestran los síntomas o los hallazgos del examen. La etapa 4 corresponde a la falla nutricional (10% de la pérdida premórbida de peso debido a la disfagia) o insuficiencia respiratoria sustancial (cumplimiento de las pautas para la necesidad de ventilación no invasiva). La etapa de King's se puede estimar a partir de la escala de calificación funcional de ELA revisada (ALSFRS-R), con alta correspondencia con el estadio clínico real, por lo que es útil para los análisis retrospectivos.6,7 El sistema de estadificación clínica de King ha sido validado por confirmación en varias poblaciones y por correlación con biomarcadores, y se ha utilizado para evaluar el momento de los cambios cognitivos en ELA y para análisis de economía de la salud.8 El riluzol, un antagonista glutamatérgico, es el único tratamiento modificador de la enfermedad que prolonga la vida en pacientes con ELA, asociado con una reducción del 38,6% en la mortalidad en un ensayo de eficacia y una mejora del 35% en la sobrevida con la dosis de 100 mg en un estudio de rango de dosis. 10 El riluzol no ha mostrado un efecto aparente en la función, pero es dificil evaluar cualquier efecto funcional en un ensayo clínico de ELA porque los pacientes con la peor función tienden a abandonar el estudio 11, ya sea porque viajar es demasiado oneroso o por sufrir la muerte. Como resultado, solo permanecen los pacientes con función relativamente conservada, lo cual reduce el poder estadístico para detectar un efecto entre los grupos de tratamiento. Por lo tanto, una pregunta clave es si el riluzol extiende la vida a lo largo del curso de la ELA, o solo en una etapa temprana o tardía de la enfermedad. Desde la perspectiva de un paciente, existe una gran diferencia entre un fármaco que prolonga las etapas tempranas de la enfermedad y un fármaco que prolonga las etapas posteriores. Desde el punto de vista de la economía del sector de la salud, un beneficio de sobrevida al extender las primeras etapas de la enfermedad podría ser preferible a la prolongación en etapas posteriores donde el manejo de los síntomas puede ser más costoso.7 Para comprender la relación entre el beneficio de sobrevida de riluzol y el estadio de la enfermedad, realizamos retrospectivamente un análisis de estadificación clínica de los resultados del estudio original de rango de dosis de riluzol.10

MÉTODOS

Participantes y recolección de datos En el ensayo original de rango de dosis, se inscribieron entre diciembre de 1992 y noviembre de 1993 pacientes elegibles en Bélgica, Francia, Alemania, España, Canadá, EE. UU. y el Reino Unido con ELA probable o definitiva, tal como lo definen los criterios de El Escorial.10 En este análisis retrospectivo, extrajimos datos de los formularios electrónicos de registro de casos de ese estudio. La fecha de censado para los datos de sobrevida de riluzol se estableció, como la fecha de finalización del estudio original, el 31 de diciembre de 1994. Para excluir una explicación artefactual (distorsionada) de los hallazgos, también se probaron los datos del registro de casos de pacientes de un ensayo de carbonato de litio en ELA (LICALS, ISRCTN 83178718) para su comparación.12

En este análisis, clasificamos a los participantes de forma retrospectiva a partir de los datos de ensayos clínicos recopilados en cada visita de estudio mediante un algoritmo. Para el estudio LiCALS, un algoritmo basado en la escala ALSFRS-R tuvo una correlación del 92% con el estadio clínico real.6 Sin embargo, los datos del estudio de rango de dosis de riluzol se recolectaron antes de que se desarrollara la ALSFRS-Ry, por lo tanto, utilizamos los mismos principios para desarrollar un algoritmo correspondiente basado en puntajes funcionales de registros electrónicos de casos a fin de asignar la estadificación clínica de King's Los dominios afectados se establecieron siguiendo criterios específicos (apéndice), mediante preguntas sobre las escalas Norris modificadas, los puntajes de fuerza muscular del British Medical Research Council, la categoria de El Escorial, los datos de gastrostomía y la capacidad vital. A los efectos del análisis, se clasificaron la traqueostomía y la intubación como equivalentes a la muerte. La asignación a la etapa 4 requiere insuficiencia nutricional suficiente para requerir gastrostomía, o insuficiencia respiratoria suficiente para requerir ventilación no invasiva.

Figura 1: Pacientes que progresan desde cada etapa de la esclerosis lateral amiotrófica con riluzol o placebo (A) El tratamiento con 100 mg de riluzol por día prolongó significativamente el tiempo en la etapa 4 en comparación con el placebo (p=0,037). (B) El tratamiento con todas las dosis no prolongó el tiempo en la etapa 2 en comparación con el placebo (p=0,827). (C) El tratamiento con todas las dosis no prolongó el tiempo en la etapa 3 en comparación con el placebo (p=0,882). HR=cociente de riesgo

Por lo tanto, utilizamos la inserción de gastrostomia, o una capacidad vital de 75% o menos de lo predicho, como marcadores indicativos de la etapa 4. Se selecciono el umbral de capacidad vital sobre la base de los umbrales utilizados en estudios previos13,14 y los lineamientos nacionales del Reino Unido.15 Dado que el estadio clinico se estaba estimando, y los estudios previos no han mostrado la transición de etapas posteriores a etapas anteriores, mantuvimos la etapa más alta registrada si una estimación posterior de la etapa mostraba una reversión aparente. El estadio clínico asignado más bajo fue el estadio 2, ya que el ensayo original consistió sólo en pacientes con ELA probable o definitiva según El Escorial, y por lo tanto el análisis no pudo responder preguntas sobre el efecto del riluzol en la etapa 1 de ELA. Todos los pacientes inscriptos dieron su consentimiento informado para participar en el estudio clinico original y para el uso de los datos recopilados en análisis posteriores. La aprobación ética del ensayo original fue otorgada por el comité de ética independiente local o nacional de cada centro participante.

Análisis estadístico

Dado que la etapa de inscripción podría diferir entre los grupos de tratamiento y, por lo tanto, afectar el análisis, realizamos una prueba de x2 de la independencia de la etapa en la inscripción y el grupo de tratamiento. Afin de probar la hipótesis de que el beneficio del tratamiento con riluzol se vería en todas las etapas de la enfermedad, estimamos la duración promedio de cada etapa para cada grupo de tratamiento. Afin de comparar los grupos de tratamiento por el tiempo utilizado para cambiar la etapa, usamos la distribución del limite de producto de KaplanMeier. La prueba se repitió, estratificando por estadio al momento de la inscripción, y se limitó a los participantes que ingresaron en la etapa 2 03.

Utilizamos la regresión de Cox para confirmar a tiempo cualquier hallazgo de un efecto del grupo de tratamiento en la etapa clínica, y controlamos las covariables. Los modelos de regresión se construyeron paso a paso, agregando etapa al ingreso; un término de interacción para el grupo de tratamiento y el estadio clínico al ingreso; edad y sexo, con covariables descartadas si el ajuste del modelo no mejoraba significativamente. Hicimos varios análisis de sensibilidad para asegurar que los hallazgos fueran sólidos. Se repitieron los análisis de Kaplan-Meier después de combinar los grupos de tratamiento con riluzol, ya sea utilizando las dosis que demostraron que mejoraban significativamente la sobrevida en el ensayo de eficacia original (100 mg/día y 200 mg/día), usando las recomendaciones de tratamiento actuales (100 mg por día) o mediante todas las dosis probadas (50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día), y con umbrales de capacidad vital alternativa para definir la etapa 4 de 70% o menos y 80% o menos de lo predicho. Como no se utilizo previamente la estadificación de King's para estimar el momento del beneficio, también hicimos los mismos análisis para los datos de LiCALS a fin de excluir distorsiones en los datos de ensayo como base para los hallazgos. Para confirmar que los resultados no fueran una distorsión del método de análisis, usamos también un segundo enfoque, Análisis de resultados de múltiples estados del tratamiento (MOAT).16 MOAT no tolera los datos faltantes y, por lo tanto, imputamos las etapas de la enfermedad faltantes o reemplazadas mediante el uso de la proporción de duración media por grupos de tratamiento en el estudio. Se realizaron las pruebas estadísticas mediante el uso de IBM SPSS Statistics 24.0, RStudio 1.0.143, R Foundation for Statistical Computing 3.4.1, Y SAS 9.4. Se puede acceder a los datos originales de la prueba de riluzol mediante solicitud a Sanofi.

Rol de la fuente de financiación

Los financiadores del estudio no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio y la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final sobre la decisión de enviarlo para su publicación.

Resultados

Obtuvimos datos para los 959 pacientes asignados al tratamiento con registros de casos del estudio original de rango de dosis; 237 asignados a 50 mg/día de riluzol, 236 a 100 mg/día, 244 a 200 mg/día, y 242 a placebo diario. Se registraron tres personas que no tomaron medicación del ensayo, una asignada a 50 mg/día de riluzol y dos a 100 mg/día. 355 pacientes se inscribieron en etapa 2 de ELA, 451 en etapa 3 y 153 en etapa 4. El estadio al momento de la inscripción no difirió entre los grupos de tratamiento (p=0,22; apéndice), Contando al mismo paciente en múltiples etapas según el caso, 355 pacientes alcanzaron la etapa 2, 678 alcanzaron la etapa 3 y 306 alcanzaron la etapa 4. Si bien no existieron diferencias entre grupos de tratamiento en el tiempo promedio transcurrido al hacer la transición a una etapa posterior (tabla 1), el tiempo transcurrido en etapa 4 fue más prolongado para pacientes que no realizaban la transición y que recibían 100 mg/día de riluzol que para aquellos no realizando la transición y recibiendo placebo (log-rank p=0,037; figura 1). La estratificación por etapas en el momento de la inscripción mediante el análisis de Kaplan-Meier no modifică este resultado (p=0,027). Los resultados se mantuvieron prácticamente sin cambios cuando el análisis se limitó a los que se inscribieron en las etapas 2 o 3 C apéndice). El tiempo desde las etapas 2 o 3 hasta las etapas posteriores o la muerte no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento y el placebo (figura 1). Restringir el análisis de Kaplan-Meier a la dosis de tratamiento recomendada para riluzol de 100 mg/día aún mostró una extensión de la etapa 4 (p=0,009; tabla 2), independiente del efecto de la etapa clínica al ingresar (p<0,0001) sin evidencia de un efecto de la interacción del grupo de tratamiento y etapa al ingresar, edad, o sexo. Los hallazgos fueron los mismos si los grupos de tratamiento se analizaban en combinación (grupo de tratamiento p=0,006, estadio al ingreso p<0,0001), o se restringian a la dosis de tratamiento recomendada de 100 mg por día (grupo de tratamiento p<0,0001, etapa al ingreso p<0,0001; tabla 2).La combinación de grupos de tratamiento no cambió estos resultados. El análisis de todos los grupos de tratamiento en conjunto contra placebo mostró una prolongación significativa de la etapa 4 en los grupos de tratamiento CHR 0,66, IC 95% 0,48-0,91; p=0,01), como también lo hizo la limitación del análisis a las dos dosis más altas contra placebo (figura 2),

aunque no hubo prolongación para otras etapas (figura 2). Alterar el umbral de capacidad vital que define la etapa 4 a 80% o menos no cambió los hallazgos (p=0,014), aunque reducirlo al 70% o menos de lo previsto significaba que solo 39 pacientes cumplían los criterios respiratorios para la etapa 4 y el efecto de prolongar la etapa 4 con el tratamiento ya no era evidente (HR 50 mg vs. placebo 0,84 [0,51-1,37], 100 mg vs. placebo 0,60 [0,36-1,00), 200 mg vs. placebo 0,67 (0,42-1,08]; p=0,18). Los hallazgos no cambiaron cuando se combinaron los grupos de tratamiento, independientemente de la definición de la etapa 4: para la capacidad vital del 70% o menos de lo previsto, dosis más altas vs. placebo HR 0,64 (IC95%:0.420,98), p=0,037, todas las dosis versus placebo 0,69 (0,47-1,03), p=0,067; para una capacidad vital del 80% o menos de lo previsto, dosis más altas versus placebo 0,66 (0,51-0,86), p=0,002, todas las dosis versus placebo 0,68 (0,54-0,87), p=0,002.

A fin de excluir una explicación distorsionada para los hallazgos, hicimos pruebas de comparación mediante datos del ensayo LICALS en el que ingresaron los 217 participantes en la etapa 1, de los cuales 214 se asignaron al azar, 107 al tratamiento y 107 a placebo. El tratamiento con litio no prolongó la duración de ninguna etapa (para la etapa 1, HR 1,00, IC 95%0,84-1,19, p=0,98; etapa 2, 104, 0,83-1,30, p=0,73, etapa 3, 1,40,0,96-2,04, p=0,082, y etapa 4, 1,51, 0,74-3,05, p=0,25). El análisis MOAT confirmó los hallazgos del enfoque de Kaplan-Meier, lo cual mostró que aquellos tratados con riluzol tenían una etapa 4 más larga que aquellos con placebo (tabla 3).

Discusión

El tratamiento con riluzol prolongó la etapa 4 en pacientes con ELA. Este resultado fue sólido para el método de análisis e independiente de la etapa en que se inició el tratamiento. Este hallazgo implica que el beneficio de sobrevida de riluzol se logra al extender la etapa 4, no al prolongar las etapas 2 o 3 o al ralentizar la enfermedad en general. A los pacientes que reciben asesoría sobre el riluzol se les dice que prolonga la vida, pero no en qué etapa, dado que esto no estaba claro en el estudio original.10 Un análisis sugirió que el beneficio podría ocurrir mientras la función está bien preservada17, pero el ensayo de riluzol con rango de dosis no mostró un efecto general en la función10, lo que llevó al interrogante sobre cómo explicar una mejora en la sobrevida sin un efecto concomitante en la función. Nuestro hallazgo de que la extensión de vida se debe a una prolongación en la etapa 4 ayuda a resolver tal confusión, ya que la función en esta etapa es limitada, y un aplanamiento de la pendiente de deterioro funcional sería difícil de detectar. Además, el cambio de pendiente ALSFRS-R con el tiempo es curvilíneo y, por lo tanto, se aplana al principio y al final 18 Aunque el momento puede parecer indeseable ya que la prolongación de la vida ocurre cuando la discapacidad es alta, en lugar de cuando el paciente está funcionalmente bien, todos los demás tratamientos actuales que prolongan la vida actúan en la última etapa de la enfermedad. La ventilación no invasiva, por ejemplo, ha demostrado prolongar la vida y mejorar la calidad 19, y se utiliza en la etapa 4.

La aceptación de la ventilación no invasiva es alta entre los pacientes 20, lo que sugiere que la prolongación de la vida en etapas posteriores de la enfermedad no es indeseable en sí misma, y el riluzol es bien tolerado en ELA avanzada 21 Del mismo modo, la gastrostomía se utiliza para apoyar a aquellos con insuficiencia nutricional debido a la disfagia, lo que mejora la calidad de vida 22, y también se aplica en la etapa 4.

Una consecuencia clínica directa de nuestros hallazgos es que a los pacientes se les puede decir que el riluzol extiende las etapas posteriores de la ELA, pero es importante señalar que también podría extenderse la etapa 1, ya que no tenemos información sobre esta etapa a partir de los datos del ensayo. Riluzol podria actuar a través de varios mecanismos; por ejemplo, en las vías excitotóxicas al principio de la ELA, y mediante los efectos sobre la función mitocondrial, el metabolismo de las grasas o la fuerza diafragmática que podrien ser más cruciales para la sobrevida posterior. Un beneficio específico de la terapia con riluzol en pacientes con capacidad vital reducida encuentra respaldo en el análisis estadístico basado en modelos de datos de ensayos clínicos.23 Cuando el riluzol se identificó por primera vez como un tratamiento beneficioso para la ELA, su uso en diversos sistemas de atención de la salud fue controvertido porque el beneficio de sobrevida fue visto como pequeño, mientras que el costo del fármaco se vio como alto. Una combinación entre análisis de economia de la salud y presión de los grupos de pacientes llevó a su adopción generalizada

Un beneficio adicional de la estadificación es que se puede demostrar que los tratamientos exitosos revierten la progresión a través de etapas clínicas. Este estudio presentó varias debilidades importantes. Fue un análisis post hoc y, por lo tanto, no proporcionó el mismo nivel de evidencia que un análisis pre-especificado, ya que el diseño del estudio no consideró la estadificación en el cálculo del poder estadístico o en los criterios de evaluación. Además, los criterios para la etapa 4 significan que 153 (16%) de los 959 pacientes estaban en la etapa 4 al momento de la inscripción. Por lo general, este no sería el caso en un ensayo moderno en ELA, dados los criterios estrictos comúnmente utilizados en la actualidad (p. Ej, Capacidad vital forzada de 280%). Sin embargo, nuestros hallazgos fueron similares cuando estos 153 pacientes fueron excluidos en un análisis posterior. El estadio clínico se estimó a partir de los datos del ensayo. Tenemos experiencia previa en este proceso, y hemos aplicado con éxito un algoritmo en la ALSERS-R para derivar el estadio clínico.6 En este estudio, no pudimos usar ALSFRS-R porque dicha escala no existía cuando se recopilaron los datos del ensayo. Como resultado, tuvimos que generar un nuevo algoritmo para estimar el estadio clínico. No había forma de validar este nuevo algoritmo, ya que una de las escalas que usaba, la escala Norris, ya no está en uso. Para superar esto, aplicamos el mismo proceso lógico a los datos que se utilizaron para generar el algoritmo ALSFRS-R para la estadificación. Además, el ajuste de los criterios que definen las etapas clínicas no modificó los hallazgos del estudio, y el uso de dos enfoques analíticos completamente diferentes generó las mismas conclusiones

Una limitación adicional de este estudio surgió de los estrictos criterios de inclusión del ensayo original, que se limitó a personas que cumplían los criterios de El Escorial para ELA probable o definitiva.10 Esto impidió que nuestro estudio analizara los efectos del tratamiento con riluzol en la etapa 1 de la enfermedad. Sin embargo, algunos estudios han sugerido que los efectos del riluzol podrían ser transitorios 29-31 y servir de apoyo en el tratamiento en las primeras etapas de la ELA 30 Determinar si el riluzol prolonga la etapa 1 requerirá una prueba especifica. Además, el peso de los pacientes no se registró en cada visita en el estudio original y, por lo tanto, el componente nutricional de la definición de la etapa 4 se infirió a partir de la fecha de la gastrostomía. En consecuencia, nuestros hallazgos deben ser validados en una prueba futura con registro regular de peso. Aunque es éticamente difícil realizar nuevos estudios exclusivamente de riluzol, los estudios de este fármaco incluidos en otros ensayos clínicos se han completado (p.ej., el estudio del dexpramipexol en ELA; EMPOWER, NCT01281189)32, o están en curso (por ejemplo, un estudio de dosis baja de interleucina-2 en ELA; MIROCALS, NCT03039673) Tal enfoque podría potencialmente abordar nuestros hallazgos dentro de un diseño de estudio prospectivo, o confirmar retrospectivamente estos hallazgos mediante técnicas similares a las nuestras dentro de los datos existentes. El riluzol es actualmente el único tratamiento que se ha demostrado que prolonga la vida en pacientes con ELA

24, aunque en algunos países la aprobación se retrasó. En el Reino Unido, el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención aprobó el riluzol para ELA luego de un análisis detallado de costo-beneficio que incluyó el concepto de años de vida ajustados por calidad. 25,26 Si bien nuestro hallazgo de una prolongación de la etapa 4 podría afectar tales análisis, el riluzol ya no está bajo patente, ahora es más barato de lo que era cuando se realizaron los análisis iniciales de economia de la salud, y más barato que otros tratamientos para ELA, como la edaravona.27 Una fortaleza de nuestro estudio fue el uso de la estadificación clínica para analizar los datos de ensayos clínicos en una enfermedad neurodegenerativa, lo que permite un examen de cuándo se produce el beneficio de una manera que los médicos y los pacientes puedan entender fácilmente. Por lo tanto, como medida de resultado, la estadificación clínica tiene un papel importante que jugar en el diseño de ensayos futuros en ELAY otras enfermedades neurodegenerativas En los cánceres, otro grupo de enfermedades que de no recibir tratamiento conducen a una discapacidad progresiva y la muerte, los ensayos usan sistematicamente la estadificación para decidir el tratamiento apropiado y evaluar el resultado.28

Hemos demostrado que actúa prolongando la ELA en estadio 4 en lugar de ralentizar el curso completo de la enfermedad o prolongar las etapas intermedias. Se deben usar métodos similares en futuros ensayos clínicos de ELA u otras enfermedades neurodegenerativas donde la sobrevida es un criterio de valoración, a fin de mostrar donde se acumula el beneficio y para permitir una discusión completa de los efectos al momento de asesorar a los pacientes sobre el tratamiento

Colaboraciones AA-C y TF concibieron y planearon el estudio. TF y J-HM reformatearon e ingresaron el conjunto de datos de riluzol. AJ, TF y AAK reformatearon e ingresaron el conjunto de datos del ensayo de carbonato de litio en la esclerosis lateral amiotrófica. TF y AA-C hicieron el análisis estadístico y prepararon las figuras y tablas. AA-C, GB, PNL y TF proporcionaron información intelectual para la interpretación de datos. AA-C y TF escribieron el primer borrador del manuscrito. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.

Declaración de intereses PNL informa las subvenciones y los honorarios personales de Rhône Poulenc-Sanofi. AA-C informa consultorías de Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chronos Therapeutics, Orion Pharma y Cytokinetics. AA-C fue el principal investigador de ensayos para Orion Pharma (NCTO2487407) y Cytokinetics (NCTO2496767). Todos los demás autores declaran no tener intereses en conflicto.

Reconocimientos Este estudio fue un proyecto del Programa Conjunto para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas de la Unión Europea (JPND). El proyecto fue apoyado a través de las siguientes organizaciones de financiación bajo los auspicios de JPND-www.jpnd.eu (Consejo de Investigación Médica del Reino Unido [MR/L501529/1] y Consejo de Investigación Económica y Social [ES/LO08238/1]). El estudio fue financiado en parte por una Beca Universitaria de Verano de King's. AA-C recibe apoyo salarial del Maudsley Biomedical Research Centre del National Institute for Health Research (NIHR). El trabajo previo a esta publicación fue financiado por el Programa Horizon 2020 (H2020-PHC-2014-two-stage, acuerdo de subvención número 633413). El acceso a la base de datos del ensayo original de riluzol fue otorgado por Sanofi.

ETAPA DE SOBREVIDA PROLONGADA EN ELA

Después de casi un cuarto de siglo, Ton Fang y sus colegas1 han proporcionado una visión aguda del misterio sobre el momento preciso del beneficio del riluzol en el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Seibold y colegas2 habían identificado previamente un mayor efecto terapéutico del riluzol en pacientes con ELA con menor capacidad vital, luego de explorar la base de datos Ensayos clínicos de ELA de Acceso Abierto con Recursos Compartidos (PRO-ACT) con un método de bosques aleatorios basados en modelos. Mediante el uso del sistema de estadificación clínica para ELA de King's, Fang y sus colegas identificaron en su novedoso análisis que uno de cada seis de los pacientes en el ensayo clínico original de rango de dosis de riluzol tenía ELA en estadio 4 al momento de la inscripción.

Alrededor de la mitad de los pacientes que vemos por primera vez en nuestras clínicas multidisciplinarias de ELA presentan ELA estadio 4. En un estudio clínico observacional3, reportamos una significativa extensión de sobrevida en pacientes que toman riluzol (rango log. p=0,019), de un promedio de 14,6 meses (mediana 13,0, 95% IC 9,8-19,6) posterior al comienzo de la ventilación con presión positiva no invasiva (VPPNI) en pacientes con ELA con presión inspiratoria máxima menor a -60 cm H20 sin riluzol (n=18), a un promedio de 22,3 meses (mediana 25,0, 95% IC 18,5-26,1) en pacientes con ELA con riluzol (n=47). Nuestros hallazgos identificaron la posible mayor sobrevida en pacientes con ELA que ya se encuentran con VNI, pero con baja presión inspiratoria máxima (<-60 cm H2O), cuando se tratan con riluzol, lo que llama la atención acerca de las complejidades del camino por delante.

En primer lugar, debemos preguntarnos si la presión inspiratoria máxima y la capacidad vital deben monitorearse, ya que los cambios en la presión inspiratoria máxima pueden no estar en línea con los

cambios en la capacidad vital. En segundo lugar, debemos preguntarnos si los efectos del tratamiento con riluzol y VNI son sinérgicos a lo largo de la etapa respiratoria de la ELA. En la actualidad, tratamos pacientes con riluzol antes de que presenten compromiso respiratorio, y no sabemos si el efecto del riluzol pueda agrandarse por la utilización especifica de cada etapa. En concordancia con lo informado por Fang y sus colegas, Vittacca y colegas 4 han identificado un posible beneficio potenciado en la introducción temprana de VNI en pacientes con ELA.

¿Necesitamos establecer más cuidadosamente el vínculo entre la farmacocinética del riluzol y la etapa recientemente identificada de compromiso respiratorio en la cual el tratamiento con riluzol es más efectivo para prolongar la vida? Quizás también podríamos analizar específicamente las respuestas del tratamiento respiratorio a la administración de riluzol, en un esfuerzo por comprender el mecanismo de acción del riluzol en esta etapa de la ELA. Por ejemplo, el efecto del riluzol sobre la disfunción respiratoria en la lesión de médula espinal 5 es un punto de ventaja del cual podríamos aprender.

Declaramos que no existen intereses en conflicto

Respuesta del autor: Benjamin Rix Brooks y sus colegas destacan dos estudios1,2 que sugieren que el tratamiento con riluzol es más eficaz en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con función respiratoria deteriorada. Se observó beneficio en pacientes con capacidad vital reducida, o en pacientes que reciben ventilación con presión positiva no invasiva y con presión inspiratoria máxima reducida, lo que concuerda con nuestra observación de que el riluzol beneficia a las personas con ELA en estadio/etapa 43. Respaldamos totalmente su propuesta de explorar con mayor profundidad la relación entre la falla respiratoria neuromuscular y el tratamiento con riluzol. Nuestro trabajo anterior ha demostrado que la falla alimentaria (definida como dificultad para tragar) que resulta en una pérdida de peso premórbida del 5 al 10% es a menudo coincidente con la insuficiencia respiratoria clinicamente significativa 4,5 por lo que sería importante establecer si el efecto metabólico beneficioso tiene como objetivo la pérdida de peso, la función respiratoria, o ambas, dado el momento coincidente de estas. Los hallazgos del ensayo MIROCALS (NCT03039673) sobre el efecto del riluzol en la función respiratoria, el peso, los biomarcadores sanguíneos y los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo serán importantes a este respecto.

RILUZOL

El Riluzol actúa a nivel del sistema neurológico en los pacientes de ELA, principalmente y según la dosis, evitando la excesiva activación de las neuronas motoras por el efecto aumentado de un neurotransmisor: el glutamato, provocando además la inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje. Esta teoría excitotóxica (que postula la destrucción de las neuronas motoras como respuesta a la activación excesiva de las mismas) dio lugar a la prueba del Riluzol en pacientes con ELA, que permanece hoy en día como la única terapia modificadora del progreso de la enfermedad en los afectados aprobada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en España.

Actualmente persisten algunas consideraciones a tener en cuenta, como se comenta en este informe (ver a continuación):

- La falta de beneficio observado en algunas de las medidas de eficacia secundarias.
- La modesta prolongación de la supervivencia (de media unos pocos meses).

Informe detallado sobre Riluzol

Los mecanismos etiológicos implicados en el desarrollo de la ELA se unieron clásicamente al sistema neurotransmisor glutamatérgico, con la destrucción de las neuronas motoras inducidas por una excesiva activación de los receptores de glutamato en la hendidura sináptica

- “EXCITOTOXICIDAD”.

Esta teoría excitotóxica en la ELA dio lugar al desarrollo de estrategias terapéuticas y finalmente a ensayos clínicos con riluzol, del que inicialmente se pensaba que actuaba exclusivamente como un inhibidor de la liberación de glutamato. Los efectos posteriores del riluzol se han postulado en una acción indirecta antagonista ante los receptores de glutamato, además de la inactivación de canales de sodio dependientes de voltaje.

El riluzol permanece a día de hoy como la única terapia modificadora del progreso de la enfermedad autorizado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para el tratamiento de pacientes con ELA en España.

Ha habido muchos ensayos clínicos controlados de terapias específicas para la ELA. Y hasta mediados de los 1990, todos fueron negativos. Mientras emergía la evidencia de que la excitotoxicidad crónica provocada por glutamato podría acumularlo a niveles tóxicos y contribuir de este modo a la muerte neuronal, se fundaron las bases racionales para comprometerse a realizar un ensayo clínico con riluzol, un fármaco con efectos complejos, pero que parecía bloquear la liberación presináptica del glutamato (Rothstein 1996). El primer ensayo clínico aleatorizado (ECA) demostró un modesto aumento en la supervivencia en pacientes tratados en comparación con los controles (placebo) (Bensimon et al. 1994). Sin embargo, surgieron muchas cuestiones tras este estudio, especialmente en vista del beneficio desproporcionado observado en participantes con inicio de la enfermedad bulbar (orofaríngeo) en oposición a los que poseían un inicio en los músculos espinales (Rowland 1994).

Para discernir estos inconvenientes, se llevó a cabo un estudio mayor, de dosis-respuesta y de nuevo hubo un pequeño aumento de la supervivencia, estadísticamente significativo, en participantes que recibían la dosis intermedia y alta de riluzol (II et al. 1996). Un tercer ensayo también llevado a cabo en Francia y Bélgica implicó a gente con ELA más avanzada que no había cumplido los criterios para el ensayo previo (Bensimon et al. 2002). En este estudio, no hubo una ventaja significativa en supervivencia en el grupo del riluzol. Un cuarto ensayo se llevó a cabo en Japón con múltiples mediciones y se diferenció de los otros 3 ensayos (Yanagisawa N, Tashiro K, Tohgi H, Mizuno Y, Kowa H, Kimuma J 1997). Este estudio, que implicó a un bajo número de participantes y con diversos puntos finales, fue negativo.

La distribución del fármaco fue aprobada en los EE.UU. y seguidamente en Australia y Canadá y en muchos países europeos.

Se publicó un Informe Asesor en 1997 por el subcomité de estándares de calidad de la Academia Americana de Neurología recomendando que el fármaco debería ofrecerse a los pacientes, pero con algunas restricciones (Greenberg et al. 1997).

Algunas revisiones publicadas han favorecido el uso del riluzol, pero sus conclusiones no se basaron en una revisión sistemática de la evidencia (H. J. 1996; Meininger et al. 1997; Miller et al. 1996; W. J. 1996). El informe de compras del Instituto Trent no recomendaba riluzol, expresando su preocupación en torno al coste-efectividad (Chilcott J, Golightly P, Jefferson D,

McCabe CJ 1997). Un informe de Wessex llegó a una conclusión similar (Booth-Clibborn et al 1997).

El Comité para la propiedad de productos medicinales (CPPM) de la agencia europea del medicamente (AEM) para la evaluación de productos adicionales publicó que el riluzol había demostrado una modesta prolongación de la supervivencia (European & Products 1997). Su informe indicaba que había una evidencia adecuada de la eficacia del riluzol y un beneficio satisfactorio para recomendar la autorización de su venta. El Instituto Nacional para la Efectividad Clínica recomendó el uso de riluzol en el Reino Unido, basado en la revisión sistemática del Grupo Midlands así como en la información llegada de expertos y grupos de usuarios (Stewart, A, Sandercock, J, Bryan, S, Hyde, C, Barton, PM, Fry-Smith, A, Burls 2001). En la primera década del siglo XXI, un artículo basado en la evidencia de la práctica clínica de la Academia Americana de Neurología actualizó el Informe Asesor de 1997, recomendando riluzol para enlentecer la progresión de la enfermedad para pacientes con ELA (Academy et al. 2010).

La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Rilutek el 10 de junio de 1996. La autorización de su comercialización fue de Rhône-Poulenc Rorer S.A., 20 avenue Raymond Aron. 92165 Antony Cedex, France. Y la fabricación se realizaba en Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Limited, Polígono Industrial Lisbunny, Nenagh, Co. Tipperary, República de Irlanda.

En España su distribución se lleva a cabo a través de las farmacias hospitalarias.

El texto completo del EPAR de Rilutek puede encontrarse en el sitio web de la Agencia en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000109/ human_med_001039.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Para más información sobre el tratamiento con Rilutek, lea el prospecto (también incluido en el EPAR) o póngase en contacto con su médico o farmacéutico.

Desde el año 2011 la licencia del riluzol pasó a ser libre y hoy día lo fabrican varias compañías en distintas posologías.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD (Cheah et al. 2010)

El riluzol es bien tolerado por los pacientes con ELA. Los eventos adversos que se han encontrado incluyen la astenia, náuseas, dolor de cabeza, rinitis, dolor abdominal, hipertensión, diarrea, somnolencia y parestesia alrededor de la boca.

Los efectos secundarios más alarmantes han sido las elevaciones en las enzimas hepáticas alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Los resultados elevados en las pruebas de función hepática se resolvían espontáneamente, y fueron un efecto muy poco común como para paralizar la terapia en los ensayos en fase III durante principios de los 1990.

Los eventos propios de esta terapia que se han publicado a lo largo de estos años incluyen hepatitis aguda e ictericia (Remy et al. 1999; Castells et al. 1998). Si bien, ambas toxicidades se resolvían completamente al retirar la terapia con riluzol.

REVISIÓN DE LOS MECANISMOS NEURONALES DE ACCIÓN DEL RILUZOL (Bellingham 2011)

El riluzol tiene efectos sobre un grupo de factores que pueden influir en la actividad y la supervivencia neuronal.

Estos efectos se observan ante un amplísimo intervalo de dosis (desde <1 hasta >1000 µM – dependiendo del tipo de estudio) y solamente algunos de estos factores poseen influencia a las dosis clínicas recomendadas (<5 µM) que probablemente serán relevantes entre los efectos clínicos del riluzol en pacientes con ELA.

A bajas concentraciones de riluzol (<1-10 µM), los efectos más prominentes y consistentes son la bajada de frecuencias de disparo repetitivo y la supresión de corriente de Na+ persistente. Es probable que estos 2 efectos estén ligados por casualidad. Varios estudios han encontrado hiperexcitabilidad nerviosa o neuronal en pacientes con ELA (Mogyoros et al. 1998; Vucic et al. 2008) y la hiperexcitabilidad neuronal se asocia a su vez con un aumento de la persistencia de la corriente de Na+ en motoneuronas y neuronas corticales en el modelo murino de ELA mutante G93ASOD1 (Kuo et al. 2004). La evaluación de otros fármacos que suprimen selectivamente la corriente de Na+ persistente como posibles tratamientos de ELA puede que sea una vía útil para el futuro de la investigación.

El aumento de las corrientes de K+ dependientes de calcio mediante riluzol (2-20 µM) puede contribuir a su vez a enlentecimiento de la frecuencia de los disparos, mediante el aumento del intervalo entre picos consecutivos. En cambio, la inhibición de canales tipo A dependientes de voltaje o corrientes rectificadoras de K+ retrasadas, que pueden modular la excitabilidad neural, requieren mayores concentraciones de riluzol (20-100 µM), y este efecto es mucho menos probable que influya en la frecuencia de disparo neuronal.

El riluzol suprime de modo consistente la corriente de Na+ persistente en una amplia variedad de neuronas a concentraciones <10 µM. Sin embargo, se debería tener precaución si se utilizara el riluzol como una herramienta farmacológica para suprimir de manera selectiva esta corriente. Donde sea posible, los efectos del riluzol (a concentraciones utilizadas para suprimir las corrientes de Na+ persistentes) sobre corrientes de Na+ y K+(Ca2+) se debería probar y verificar la falta de efecto, particularmente en neuronas donde no existen datos de los efectos del riluzol en este tipo de corrientes.

Otros efectos a baja dosis del riluzol incluyen la reducción de la liberación de transmisor (1-20 µM) y la inhibición de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (10-40 µM). La evidencia actual es más consistente con una acción del riluzol que causa una reducción presináptica de la liberación del transmisor, más que la supresión directa de las respuestas postsinápticas del receptor del neurotransmisor. La inhibición de los canales de Ca2+ presinápticos es una explicación minimalista sobre los efectos del riluzol en neurotransmisión evocada. Mientras que el efecto del riluzol sobre los canales de Ca2+ es limitado y tiende a requerir altas dosis de riluzol, la fuerte relación no linear entre el flujo de Ca2+ presináptico y la liberación del transmisor significa que pequeñas reducciones en el flujo de Ca2+ pueden dar lugar a grandes reducciones en la liberación del transmisor. Una mecanismo alternativo (o complementario) para la reducción de la liberación de neurotransmisor es la inhibición de la excitabilidad del terminal presináptico por riluzol, debido a la rápida y/o persistente supresión de la corriente de Na+ (Meininger et al. 1997; Huang & Trussell 2008). Un cuidadoso estudio de la relación dosis-respuesta para la inhibición de las corrientes de Na+ y Ca2+, y la reducción de la liberación de transmisor en el mismo tipo de neurona sería muy útil para mejorar nuestro conocimiento de las acciones de riluzol en la transmisión sináptica.

El efecto directo del riluzol en los receptores de neurotransmisores dependientes de ligando parece encontrase relativamente limitado. En un estudio encontramos que las respuestas de los receptores de glutamato decaen mediante la acción del riluzol (≥30 µM) pero otros cuantos estudios no han hallado efectos en los receptores de glutamato a ≤100 µM.

Los receptores GABAA se potencian a bajas concentraciones (hasta 30 µM) de riluzol y decaen a elevadas concentraciones (≥100 µM).

El riluzol (<100 µM) no tiene efecto sobre los receptores de glicina, mientras que la cinética de los receptores 5HT3 se ve alterada por riluzol ~3 µM. Es probable que el decaimiento de las respuestas sinápticas al riluzol esté mediado principalmente por la reducción de la liberación del transmisor, más que por la disminución de la respuesta del mismo. Las evidencias de los efectos del riluzol en neurotransmisores acoplados a proteínas G son muy limitadas, a pesar de que el riluzol podría modular los caminos de señalización acoplados a proteínas G.

El riluzol aumenta la supervivencia neuronal in vivo e in vitro a concentraciones entre 1 y ~100 µM. Esta acción se asocia a menudo con un aumento en la producción de varios factores neurotróficos, tales como GDNF o BDNF, en neuronas y glía mediante la activación de la vía de señalización de MAPK. Cómo actúa el riluzol para activar la señalización de MAPK y posteriormente regular la generación de factores neurotróficos permanece sin resolver.

Puesto que la supervivencia neuronal y la producción de factores neurotróficos a menudo depende de las interacciones sinápticas dependientes de actividad entre neuronas presinápticas y sus dianas postsinápticas (tanto de otras neuronas como del músculo) (Bohn 2004; Banks et al. 2005), la investigación de la interacción entre los efectos del riluzol sobre el disparo neuronal y la regulación de la liberación de transmisores sinápticos, y la producción de estos factores neurotróficos, debería ser una excelente vía de investigación.

En animales en experimentación, el riluzol produce algo de sedación y la inhibición del movimiento, así como ligeros cambios en la capacidad respiratoria. La actividad motora rítmica, tal como la respiración o la locomoción, se ha hipotetizado que requieran una actividad de marcapasos neuronal dependiente de corrientes persistentes de Na+, basado en experimentos in vitro utilizando preparaciones reducidas. El riluzol se ha empleado ampliamente como un bloqueador selectivo de la corriente persistente de Na+ en estas preparaciones, pero la interpretación de los resultados sigue siendo incierta sin cuidadosos controles para otros efectos de baja dosis producidos por el riluzol.

En pacientes con ELA y modelos de roedores de ELA, el tratamiento con riluzol da lugar a modestas extensiones en la esperanza de vida sin efectos adversos significativos en la mayoría de los casos. Puesto que las concentraciones plasmáticas de riluzol a dosis clínicas son de 1-2 µM, con concentraciones en tejido cerebral probablemente de unas 3 o 4 veces, los efectos del riluzol más probables que sean relevantes en la disminución de la progresión de la ELA son los que se presentan a <10 µM: reducción del disparo neuronal, reducción de las corrientes persistentes de Na+, potenciación de las corrientes K(Ca) y reducción presináptica de la liberación de neurotransmisores.

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