ETAPA EN LA QUE EL TRATAMIENTO CON RILUZOL PROLONGA

LA SOBREVIDA EN PACIENTES CON ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA:

ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE LOS DATOS DE UN ESTUDIO DE RANGO DE DOSIS

Ton Fang, Ahmad Al Khleifat, Jacques-Henri Meurgey, Ashley Jones, P Nigel Leigh, Gilbert Bensimon, Ammar Al-Chalabi

RESUMEN

Antecedentes: El riluzol es el único fármaco que prolonga la supervivencia de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y, en una dosis de 100 mg, se asoció con una reducción del 35% de la mortalidad en un ensayo clinico. Una pregunta clave es si el beneficio de sobrevida ocurre en una etapa temprana de la enfermedad, en una etapa tardía o si se distribuye a lo largo de la enfermedad. Para abordar esta cuestión, utilizamos el sistema de estadificación clínica de King's para realizar un análisis retrospectivo de los datos del ensayo clinico original de rango de dosis para riluzol.

Métodos: en el ensayo original de rango de dosis, los pacientes se inscribieron entre diciembre de 1992 y noviembre de 1993 en Bélgica, Francia, Alemania, España, Canada, EE. UU. y el Reino Unido si tenían ELA probable o definitiva tal como lo definen los criterios de El Escorial, La fecha de censado para los datos de sobrevida de riluzol se establecio, como la fecha de finalización del estudio original, el 31 de diciembre de 1994. Para este análisis, la etapa clínica de la ELA según la escala de King's se estimó a partir de los datos de la historia clínica electrónica de la escala de Norris modificada, el puntaje del UK Medical Research Council para fuerza muscular, las categoría de El Escorial, capacidad vital e información de inserción de gastrostomía. La etapa asignada más baja fue la 2 porque la prueba original solo incluyó pacientes con ELA probable o definitiva. Usamos una prueba 2 % para evaluar la independencia del estadio en el momento del reclutamiento y el grupo de tratamiento, la distribución del limite del producto Kaplan-Meier para evaluar la transición de cada etapa a etapas posteriores y la regresión de Cox para confirmar el efecto del grupo de tratamiento al tiempo transcurrido en el estadio, controlando por covariables. Hicimos un análisis de sensibilidad mediante la combinación de grupos de tratamiento, utilizando estrategias alternativas para el estadio, estratificación por etapas en el momento de la inclusión en el ensayo y análisis de resultados de múltiples estados de los tratamientos (MOAT).

Hallazgos: analizamos los registros de casos de todos los 959 participantes del ensayo original de rango de dosis, de los cuales 237 fueron asignados a 50 mg/día de riluzol, 236 a 100 mg/día, 244 a 200 mg/día y 242 a placebo. La etapa clínica en el momento del reclutamiento no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (p=0,22). El tiempo en la etapa 4 fue más prolongado para los pacientes que recibieron 100 mg/día de riluzol que para los que recibieron placebo (cociente de riesgo [HR] 0,55; IC95% 0,36-0,83; log-rank p=0,037). La combinación de grupos de tratamiento y la estratificación por estadio al momento de la inscripción mostró un resultado similar (HR 0,638; IC95% 0,464-0,878; p=0,006) al igual que el análisis con MOAT donde el número promedio de días transcurridos en la etapa 4 fue mayor para los pacientes que recibieron riluzol a dosis más altas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El tiempo desde las etapas 2 o 3 hasta la progresión a las etapas posteriores o a la muerte no difirió entre los grupos de tratamiento con riluzo ly placebo (p=0,83 para la etapa 2 y 0,88 para la etapa 3).

Interpretación: Mostramos que el riluzol prolonga la supervivencia en la última etapa clínica de la ELA; este hallazgo debe confirmarse en un estudio prospectivo, y los efectos del tratamiento en la etapa 1 aún deben analizarse. La etapa de ELA en la que se produce el beneficio es importante para el asesoramiento de los pacientes antes de comenzar el tratamiento. Debe utilizarse la estadificación en futuros ensayos clínicos de ELA para evaluar el estadio en el que se produce el beneficio de sobrevida, y un enfoque similar podría utilizarse para otras enfermedades neurodegenerativas.

Financiamiento: NIHR Maudsley Biomedical Research Centre, The European Union Joint Programme on Neurodegeneration, y King's Summer Undergraduate Studentship.

Copyright © El/los autor/es. Publicado por Elsevier Lid. Este es un articulo de acceso abierto bajo licencia CC BY 40.

INTRODUCCIÓN

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo fatal de las neuronas motoras superiores e inferiores que causa parálisis progresiva y finalmente la muerte por insuficiencia respiratoria 1. El curso de la ELA varia sustancialmente entre las personas, de modo que, si bien la mediana de sobrevida desde el inicio de los síntomas es de sólo 27,5 meses para las personas con inicio bulbar (IQR 19,8-39,5) y 35,9 meses (22,9-56,4) para aquellos con inicio espinal 2, el rango de supervivencia es amplio, a veces más de 20 años. Esta variabilidad complica el análisis de los ensayos clínicos, ya que el tiempo se usa como indicador de progresión de la enfermedad, pero la amplia variación implica que en algunas personas habrá pocos cambios, lo que potencialmente reduce la capacidad de detectar un efecto de tratamiento. Para mitigar esta variabilidad, la mayoría de los ensayos de ELA tienen criterios de ingreso estrictos con el objetivo de excluir a los pacientes que progresan más lentamente

INVESTIGACIÓN EN CONTEXTO

Evidencia anterior a este estudio Afin de permitir el asesoramiento adecuado de los pacientes, es importante saber si el beneficio de sobrevida del riluzol en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ocurre temprano, tarde o durante el curso de la enfermedad. Realizamos búsquedas en PubMed de los informes publicados en cualquier fecha hasta el 31 de julio de 2017, mediante los términos "riluzol"; 'esclerosis lateral amiotrófica", "enfermedad de la neurona motora", "ELA" O "MND";y "etapa" o "estadificación". Incluímos ensayos aleatorizados, controlados con placebo en pacientes con ELA que incluyeran únicamente riluzol y estudios de estadificación clínica en ELA. Se identificaron dos ensayos, ambos aleatorizados, estudios controlados con placebo, y uno de ellos incluía datos suficientes para la estadificación retrospectiva. Nos contactamos con los propietarios comerciales de los datos de ensayos clínicos del riluzol para obtener acceso académico completo a la base de datos de ensayos.

Valor agregado de este estudio

Mediante el uso del sistema de estadificacion clinica de ELA de King's, mostramos en un análisis analogo retrospectivo que riluzol prolongaba la ELA en estadio 4 de una manera dependiente de la dosis, sin aparente prolongación de las etapas 20 3. No pudimos determinar si había un efecto sobre el estadio 1.

Implicancias de toda la evidencia disponible

El momento de cualquier beneficio del riluzol afecta a la información que debe darse a los pacientes, ya que es probable que interpreten el beneficio de la prolongación de una etapa posterior de la enfermedad como diferente del beneficio de prolongar una etapa temprana o la prolongación del curso general de la enfermedad. El momento del beneficio también tiene implicancias para la economia de la salud porque las últimas etapas de la ELA se asocian con mayores costos que las etapas anteriores, por lo que la prolongación de la etapa 4 es más costosa que la prolongación de las etapas 1. 2. Se necesitan más estudios para determinar si existe un beneficio de sobrevida del riluzol en la ELA en estadio 1, y deben usarse análisis de estadificación en futuros ensayos clínicos de tratamientos en pacientes con ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

La estadificación de la enfermedad es otro enfoque, ya que proporciona un marco para medir la progresión de la enfermedad, independientemente de la agresividad o lentitud que presente la enfermedad en una persona. Se han propuesto varios métodos de estadificación para ELA, pero los sistemas más utilizados son el sistema de estadificación funcional Milano-Torino 3 y el sistema de estadificación clínica de King's4, los cuales pueden derivarse de observaciones clínicas estándar.

Las etapas clínicas de King's varían de 1 (enfermedad temprana) a 4 (enfermedad tardía), y la etapa 5 es la muerte. El estado del sistema motor del paciente se evalúa utilizando los dominios de criterios de El Escorial: bulbar, extremidad superior y extremidad inferior. 5 Las etapas 1, 2 y 3 corresponden a la participación de uno, dos o tres dominios, respectivamente, como lo demuestran los síntomas o los hallazgos del examen. La etapa 4 corresponde a la falla nutricional (10% de la pérdida premórbida de peso debido a la disfagia) o insuficiencia respiratoria sustancial (cumplimiento de las pautas para la necesidad de ventilación no invasiva). La etapa de King's se puede estimar a partir de la escala de calificación funcional de ELA revisada (ALSFRS-R), con alta correspondencia con el estadio clínico real, por lo que es útil para los análisis retrospectivos.6,7 El sistema de estadificación clínica de King ha sido validado por confirmación en varias poblaciones y por correlación con biomarcadores, y se ha utilizado para evaluar el momento de los cambios cognitivos en ELA y para análisis de economía de la salud.8 El riluzol, un antagonista glutamatérgico, es el único tratamiento modificador de la enfermedad que prolonga la vida en pacientes con ELA, asociado con una reducción del 38,6% en la mortalidad en un ensayo de eficacia y una mejora del 35% en la sobrevida con la dosis de 100 mg en un estudio de rango de dosis. 10 El riluzol no ha mostrado un efecto aparente en la función, pero es dificil evaluar cualquier efecto funcional en un ensayo clínico de ELA porque los pacientes con la peor función tienden a abandonar el estudio 11, ya sea porque viajar es demasiado oneroso o por sufrir la muerte. Como resultado, solo permanecen los pacientes con función relativamente conservada, lo cual reduce el poder estadístico para detectar un efecto entre los grupos de tratamiento. Por lo tanto, una pregunta clave es si el riluzol extiende la vida a lo largo del curso de la ELA, o solo en una etapa temprana o tardía de la enfermedad. Desde la perspectiva de un paciente, existe una gran diferencia entre un fármaco que prolonga las etapas tempranas de la enfermedad y un fármaco que prolonga las etapas posteriores. Desde el punto de vista de la economía del sector de la salud, un beneficio de sobrevida al extender las primeras etapas de la enfermedad podría ser preferible a la prolongación en etapas posteriores donde el manejo de los síntomas puede ser más costoso.7 Para comprender la relación entre el beneficio de sobrevida de riluzol y el estadio de la enfermedad, realizamos retrospectivamente un análisis de estadificación clínica de los resultados del estudio original de rango de dosis de riluzol.10

Utilizamos la regresión de Cox para confirmar a tiempo cualquier hallazgo de un efecto del grupo de tratamiento en la etapa clínica, y controlamos las covariables. Los modelos de regresión se construyeron paso a paso, agregando etapa al ingreso; un término de interacción para el grupo de tratamiento y el estadio clínico al ingreso; edad y sexo, con covariables descartadas si el ajuste del modelo no mejoraba significativamente. Hicimos varios análisis de sensibilidad para asegurar que los hallazgos fueran sólidos. Se repitieron los análisis de Kaplan-Meier después de combinar los grupos de tratamiento con riluzol, ya sea utilizando las dosis que demostraron que mejoraban significativamente la sobrevida en el ensayo de eficacia original (100 mg/día y 200 mg/día), usando las recomendaciones de tratamiento actuales (100 mg por día) o mediante todas las dosis probadas (50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día), y con umbrales de capacidad vital alternativa para definir la etapa 4 de 70% o menos y 80% o menos de lo predicho. Como no se utilizo previamente la estadificación de King's para estimar el momento del beneficio, también hicimos los mismos análisis para los datos de LiCALS a fin de excluir distorsiones en los datos de ensayo como base para los hallazgos. Para confirmar que los resultados no fueran una distorsión del método de análisis, usamos también un segundo enfoque, Análisis de resultados de múltiples estados del tratamiento (MOAT).16 MOAT no tolera los datos faltantes y, por lo tanto, imputamos las etapas de la enfermedad faltantes o reemplazadas mediante el uso de la proporción de duración media por grupos de tratamiento en el estudio. Se realizaron las pruebas estadísticas mediante el uso de IBM SPSS Statistics 24.0, RStudio 1.0.143, R Foundation for Statistical Computing 3.4.1, Y SAS 9.4. Se puede acceder a los datos originales de la prueba de riluzol mediante solicitud a Sanofi.

Rol de la fuente de financiación

Los financiadores del estudio no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio y la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final sobre la decisión de enviarlo para su publicación.

Discusión

El tratamiento con riluzol prolongó la etapa 4 en pacientes con ELA. Este resultado fue sólido para el método de análisis e independiente de la etapa en que se inició el tratamiento. Este hallazgo implica que el beneficio de sobrevida de riluzol se logra al extender la etapa 4, no al prolongar las etapas 2 o 3 o al ralentizar la enfermedad en general. A los pacientes que reciben asesoría sobre el riluzol se les dice que prolonga la vida, pero no en qué etapa, dado que esto no estaba claro en el estudio original.10 Un análisis sugirió que el beneficio podría ocurrir mientras la función está bien preservada17, pero el ensayo de riluzol con rango de dosis no mostró un efecto general en la función10, lo que llevó al interrogante sobre cómo explicar una mejora en la sobrevida sin un efecto concomitante en la función. Nuestro hallazgo de que la extensión de vida se debe a una prolongación en la etapa 4 ayuda a resolver tal confusión, ya que la función en esta etapa es limitada, y un aplanamiento de la pendiente de deterioro funcional sería difícil de detectar. Además, el cambio de pendiente ALSFRS-R con el tiempo es curvilíneo y, por lo tanto, se aplana al principio y al final 18 Aunque el momento puede parecer indeseable ya que la prolongación de la vida ocurre cuando la discapacidad es alta, en lugar de cuando el paciente está funcionalmente bien, todos los demás tratamientos actuales que prolongan la vida actúan en la última etapa de la enfermedad. La ventilación no invasiva, por ejemplo, ha demostrado prolongar la vida y mejorar la calidad 19, y se utiliza en la etapa 4.

Hemos demostrado que actúa prolongando la ELA en estadio 4 en lugar de ralentizar el curso completo de la enfermedad o prolongar las etapas intermedias. Se deben usar métodos similares en futuros ensayos clínicos de ELA u otras enfermedades neurodegenerativas donde la sobrevida es un criterio de valoración, a fin de mostrar donde se acumula el beneficio y para permitir una discusión completa de los efectos al momento de asesorar a los pacientes sobre el tratamiento

Colaboraciones AA-C y TF concibieron y planearon el estudio. TF y J-HM reformatearon e ingresaron el conjunto de datos de riluzol. AJ, TF y AAK reformatearon e ingresaron el conjunto de datos del ensayo de carbonato de litio en la esclerosis lateral amiotrófica. TF y AA-C hicieron el análisis estadístico y prepararon las figuras y tablas. AA-C, GB, PNL y TF proporcionaron información intelectual para la interpretación de datos. AA-C y TF escribieron el primer borrador del manuscrito. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.

Declaración de intereses PNL informa las subvenciones y los honorarios personales de Rhône Poulenc-Sanofi. AA-C informa consultorías de Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chronos Therapeutics, Orion Pharma y Cytokinetics. AA-C fue el principal investigador de ensayos para Orion Pharma (NCTO2487407) y Cytokinetics (NCTO2496767). Todos los demás autores declaran no tener intereses en conflicto.

Reconocimientos Este estudio fue un proyecto del Programa Conjunto para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas de la Unión Europea (JPND). El proyecto fue apoyado a través de las siguientes organizaciones de financiación bajo los auspicios de JPND-www.jpnd.eu (Consejo de Investigación Médica del Reino Unido [MR/L501529/1] y Consejo de Investigación Económica y Social [ES/LO08238/1]). El estudio fue financiado en parte por una Beca Universitaria de Verano de King's. AA-C recibe apoyo salarial del Maudsley Biomedical Research Centre del National Institute for Health Research (NIHR). El trabajo previo a esta publicación fue financiado por el Programa Horizon 2020 (H2020-PHC-2014-two-stage, acuerdo de subvención número 633413). El acceso a la base de datos del ensayo original de riluzol fue otorgado por Sanofi.

ETAPA DE SOBREVIDA PROLONGADA EN ELA

Después de casi un cuarto de siglo, Ton Fang y sus colegas1 han proporcionado una visión aguda del misterio sobre el momento preciso del beneficio del riluzol en el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Seibold y colegas2 habían identificado previamente un mayor efecto terapéutico del riluzol en pacientes con ELA con menor capacidad vital, luego de explorar la base de datos Ensayos clínicos de ELA de Acceso Abierto con Recursos Compartidos (PRO-ACT) con un método de bosques aleatorios basados en modelos. Mediante el uso del sistema de estadificación clínica para ELA de King's, Fang y sus colegas identificaron en su novedoso análisis que uno de cada seis de los pacientes en el ensayo clínico original de rango de dosis de riluzol tenía ELA en estadio 4 al momento de la inscripción.

Alrededor de la mitad de los pacientes que vemos por primera vez en nuestras clínicas multidisciplinarias de ELA presentan ELA estadio 4. En un estudio clínico observacional3, reportamos una significativa extensión de sobrevida en pacientes que toman riluzol (rango log. p=0,019), de un promedio de 14,6 meses (mediana 13,0, 95% IC 9,8-19,6) posterior al comienzo de la ventilación con presión positiva no invasiva (VPPNI) en pacientes con ELA con presión inspiratoria máxima menor a -60 cm H20 sin riluzol (n=18), a un promedio de 22,3 meses (mediana 25,0, 95% IC 18,5-26,1) en pacientes con ELA con riluzol (n=47). Nuestros hallazgos identificaron la posible mayor sobrevida en pacientes con ELA que ya se encuentran con VNI, pero con baja presión inspiratoria máxima (<-60 cm H2O), cuando se tratan con riluzol, lo que llama la atención acerca de las complejidades del camino por delante.

En primer lugar, debemos preguntarnos si la presión inspiratoria máxima y la capacidad vital deben monitorearse, ya que los cambios en la presión inspiratoria máxima pueden no estar en línea con los

cambios en la capacidad vital. En segundo lugar, debemos preguntarnos si los efectos del tratamiento con riluzol y VNI son sinérgicos a lo largo de la etapa respiratoria de la ELA. En la actualidad, tratamos pacientes con riluzol antes de que presenten compromiso respiratorio, y no sabemos si el efecto del riluzol pueda agrandarse por la utilización especifica de cada etapa. En concordancia con lo informado por Fang y sus colegas, Vittacca y colegas 4 han identificado un posible beneficio potenciado en la introducción temprana de VNI en pacientes con ELA.

¿Necesitamos establecer más cuidadosamente el vínculo entre la farmacocinética del riluzol y la etapa recientemente identificada de compromiso respiratorio en la cual el tratamiento con riluzol es más efectivo para prolongar la vida? Quizás también podríamos analizar específicamente las respuestas del tratamiento respiratorio a la administración de riluzol, en un esfuerzo por comprender el mecanismo de acción del riluzol en esta etapa de la ELA. Por ejemplo, el efecto del riluzol sobre la disfunción respiratoria en la lesión de médula espinal 5 es un punto de ventaja del cual podríamos aprender.

Declaramos que no existen intereses en conflicto

Respuesta del autor: Benjamin Rix Brooks y sus colegas destacan dos estudios1,2 que sugieren que el tratamiento con riluzol es más eficaz en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con función respiratoria deteriorada. Se observó beneficio en pacientes con capacidad vital reducida, o en pacientes que reciben ventilación con presión positiva no invasiva y con presión inspiratoria máxima reducida, lo que concuerda con nuestra observación de que el riluzol beneficia a las personas con ELA en estadio/etapa 43. Respaldamos totalmente su propuesta de explorar con mayor profundidad la relación entre la falla respiratoria neuromuscular y el tratamiento con riluzol. Nuestro trabajo anterior ha demostrado que la falla alimentaria (definida como dificultad para tragar) que resulta en una pérdida de peso premórbida del 5 al 10% es a menudo coincidente con la insuficiencia respiratoria clinicamente significativa 4,5 por lo que sería importante establecer si el efecto metabólico beneficioso tiene como objetivo la pérdida de peso, la función respiratoria, o ambas, dado el momento coincidente de estas. Los hallazgos del ensayo MIROCALS (NCT03039673) sobre el efecto del riluzol en la función respiratoria, el peso, los biomarcadores sanguíneos y los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo serán importantes a este respecto.