Genetista

“Somos siempre genes y somos siempre ambiente”

El investigador da su opinión sobre la COVID-19 y otras enfermedades que tienen que ver con el ADN y los genes

CLAUDIA SUÁREZ PÉREZ Y TIZIANA MELCHER | Santa Comba - Santiago de Compostela

Ángel María Carracedo Álvarez (Santa Comba, 1955) es catedrático de medicina legal desde el año 1989 en la Universidad de Santiago de Compostela (USC). Estudió en la misma universidad y en 1982 se doctoró en medicina legal. Actualmente dirige la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica y el Centro Nacional de Genotipado (CEGEN). Es el jefe del grupo CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), coordinador del área de genética y biología de sistemas del IDIS (Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago) y del grupo de medicina genómica de la USC. El genetista afirma que “una cosa buena fue que la gente se dio cuenta de la importancia de la investigación”.

—Ahora está participando en un proyecto internacional sobre la COVID-19. ¿En qué consiste el proyecto y quién participa en él?

—Tengo un proyecto grande de COVID-19, que coordino, y que es un proyecto que tiene que ver con la genética de las personas. El objetivo es intentar averiguar por qué algunas personas tienen infección por coronavirus pero algunos prácticamente no tienen síntomas, son asintomáticos. Esto tiene que ver con la edad, pero también muchos mayores son asintomáticos. En cambio, otras personas tienen COVID severa, acaban en la UCI, muchos se mueren o tienen complicaciones distintas. Y sabemos que esto en parte es el tipo de virus y la carrera viral, pero una parte muy importante la tiene también la genética del individuo. Cómo es cada uno, eso es lo que nosotros podemos averiguar. Y por eso en este proyecto, para averiguar eso, necesitamos mucha gente. Es muy importante averiguarlo para varias cosas: para buscar dianas para medicamentos; para anticiparnos a los problemas y poder tratarlos; para entender qué pasa y para poder buscar una solución. Para averiguar el componente genético de algo tan complicado hacen falta muchísimos pacientes y muchísimos análisis genéticos, por lo que hay que hacer consorcios. En nuestro consorcio participan casi unos 100 centros de España y de Latinoamérica, entre hospitales y centros de investigación. De momento, hemos recogido de estos centros unos 20.000 pacientes en España y estamos acabando de recoger unos 7.000 en Latinoamérica. En cada uno de los 20.000 pacientes de España lo que hemos analizado han sido 1.000.000 de marcadores genéticos, unos 20.000.000 de marcadores genéticos en total. Es como si analizáramos una letra en cada página del libro del genoma; en cada persona analizamos una letra, por 1.000.000 de hojas. Después comparamos unos y otros, de qué letra depende que uno tenga COVID más severa o de qué depende el tromboembolismo. Ya lo estamos acabando y encontramos cosas muy interesantes. Encontramos que hay una zona de cromosoma 3 y otra de cromosoma 21 que tienen mucha importancia en las complicaciones, en la severidad de la COVID. Sabemos que en otras poblaciones que no son europeas es un poco diferente, sabemos qué genes están implicados y otras muchas cosas más. Vamos a mandar, espero que este mes, el artículo a una revista que, cuando los científicos publicamos ahí, hacemos mucha fiesta. Se llama Nature.

—Hablando de ese mismo proyecto, ¿cómo puede ayudar este para que se evite otra ola o pandemia de otro coronavirus?

—No sirve para eso, sino que sirve para entenderlo. Quizá el conocimiento siempre es bueno porque te ayuda a entender la conexión virus-huésped que habitualmente no entendemos. Pero para lo que sí serviría, por ejemplo, sería para priorizar grupos de riesgo. Sabemos que hay gente que tiene más riesgo genético que otra y, si sabemos cuáles son, a esos habría que vacunarlos antes, porque no solo es la edad, sino que también esto importa y nos puede servir mucho para buscar medicamentos. Porque ya veis que las vacunas están funcionando, pero no estamos encontrando medicamentos específicos y buenos para la COVID y, a lo mejor, con esto sí que es posible que ayude a encontrar fármacos para complicaciones como el tromboembolismo, la vasculitis y los problemas cardíacos.

—Trabaja en genética. ¿Cómo afecta la genética de una persona al desarrollo de la enfermedad?

—Sabemos que afecta más o menos un 50%: un 50% es genes y otro 50% ambiente, entendiendo por ambiente el tipo de virus y la carga viral. ¿Por qué lo sabemos? Porque en el mundo hay registros de gemelos univitelinos, de gemelos auténticos, que son idénticos y que tienen absolutamente el mismo ADN. En algunos países, como en este caso el Reino Unido, tienen un registro de gemelos muy grande: de decenas, de centenares, de miles de gemelos, y, entonces, lo que miraron fue eso. Ya el año pasado, cuando empezó a haber el primer pico de la pandemia, lo que miraron fue si un gemelo tiene COVID, ¿el otro también lo tiene? Si un gemelo tiene COVID severo, ¿el del otro también es severo? Si tiene anosmia, ¿el otro también tiene anosmia? Si tiene tromboembolismo ¿el otro también tiene tromboembolismo? Y así se mira cuándo es de genes y cuándo es de ambiente. Entonces calcularon que, más o menos, de media un 50% es genes.

—¿Qué características (sexo, peso, edad, grupo sanguíneo, etc.) se conocen ya que afectan más al desarrollo de la enfermedad y cómo sucede esto?

—La COVID empieza como una infección respiratoria. Esta infección por coronavirus, que a la enfermedad le llamamos, como sabéis, COVID, empieza siempre como una infección respiratoria, pero luego en algunos pacientes acaba siendo un problema sistémico. Estos tienen ya no solo problemas a nivel respiratorio, sino otros muchos problemas en el organismo. Esta es una cosa que sabemos. Afecta, como ya sabéis todos, mucho más a los mayores: cuanto mayor eres, más posibilidades tienes de tener esa reacción inmunológica como una tormenta de citoquinas, ese problema sistémico grande, y más posibilidades tienes de complicaciones. Depende muchísimo de la edad y depende también de la genética del individuo, como te decía. De toda la genética del individuo lo que más importa es un trocito del cromosoma 3, que sabemos también que viene de los neandertales, que es una cosa muy curiosa. Ahí hay unos genes que tienen que ver con la inmunidad, que se llaman receptores de citoquinas, y algún otro gen que no sabemos muy bien cómo funciona todavía, pero sabemos que en esos genes hay variantes que tienen las personas que las hacen más sensibles y les hace que tengan más problemas que otras. Hay otro gen muy importante, que está en el cromosoma 21, que se llama IFNAR1, que es el receptor de interferón y que tiene que ver con la inflamación. Ese es muy importante también porque, además, puede ser el que se haya encontrado involucrado. Ese es muy importante porque hay fármacos para esto y, entonces, pueden ayudar, a lo mejor, a pensar en tratamientos. También sabemos hoy que el grupo AB0 también influye un poquito. La gente que es 0- tiene más resistencia y la gente que son de los grupos AB, sobre todo si son positivos, tienen un poquito más de sensibilidad, tienen un poquito más de predisposición a tener una COVID severa. Pero solo un poquito más y no hay que preocuparse, ya que la edad y otras cosas influyen mucho más. Pero sí sabemos que el grupo AB0 influye un poco y no tenemos ni idea de por qué.

—¿De qué manera afecta la genética más en esta enfermedad que en otras como el cáncer y de qué modo ayudará a vencerla mediante vacunas y fármacos?

—Somos siempre genes y somos siempre ambiente, para el cáncer y para todas las enfermedades, y a eso le llamamos heredabilidad, que es lo que es genético en cuanto al total de genes y ambiente. En el cáncer, depende del cáncer, pero no es muy heredable, lo cual no significa que no sea genómico. El cáncer es una enfermedad de los genes, son mutaciones en los genes, pero influye más el ambiente que los genes en que te aparezca un cáncer: lo que comes, si fumas, si no haces deporte, un montón de cosas influyen mucho en el cáncer. En cambio, en trastornos psiquiátricos, en esquizofrenia y en problemas de otro estilo como pueden ser, por ejemplo, los trastornos del espectro autista u otras cosas, en eso influyen muchísimo los genes; más que para la COVID. La COVID está en la media. En las infecciones influye el virus o influye la bacteria, pero también influyen los genes y en la COVID es una media de las enfermedades humanas: un 45% o 50% de influencia es una cosa esperada.

—¿En qué consiste la farmacogenética y, particularmente, en el caso de desarrollo de vacunas como las de ARN mensajero?

—Son dos cosas distintas. La farmacogenética es buscar biomarcadores genéticos, es decir, letras que te condicionan la respuesta a fármacos, tanto la eficacia como los efectos secundarios. Por ejemplo, mi padre, que lo tengo aquí muy malito, cuando se toma un antiinflamatorio, se lo puede tomar y no le pasa nada, pero, si me lo tomo yo, me duele el estómago; esto pasa porque somos distintos. Hay mucha gente que cuando se toma un fármaco hace reacciones adversas importantes. Ya veis que, cuando a algunas personas les ponen algún tipo de vacunas que no están basadas en ARN mensajero, algunos tienen tromboembolismo; unos poquitos. ¿Por qué? Esta es una pregunta muy buena. La farmacogenética consiste en buscar marcadores de respuesta y para prácticamente la mitad de los fármacos que tenemos ya hay biomarcadores para saber si ese fármaco te va a ir bien o te va a ir mal. En cáncer ya lo es todo. Antes de darle un quimioterápico a una persona que tenga cáncer, ya le hacen una serie de análisis genéticos para saber si va a responder a ese fármaco o ese fármaco le va a dar problemas. Estate segura que en poquito tiempo tendremos también biomarcadores para identificar a las personas que pueden hacer tromboembolismo ante la vacuna. Eso seguro, porque es algo que se ha estado investigando. Eso sería una cosa buena, porque los que tengan esa variante genética que les hace que puedan tener tromboembolismo ya no se les da esa vacuna. Yo creo que eso se conseguirá. Las vacunas de ARN mensajero me parecen un ejemplo muy bonito de cómo la investigación puede ayudar tanto, porque esto se debe todo a que en los últimos años ha habido, en tecnología de ADN, unos avances muy importantes; sobre todo a partir del descubrimiento de la técnica Crispr, que es un "corte y pega" genético; es editar el libro, y eso está permitiendo unos avances muy grandes en tecnología de ADN. Una consecuencia son las vacunas de ARN mensajero, que ya veis cómo se desarrollaron tan rapidísimamente pero, claro, a partir de mucha investigación previa. Es lo que nos puede salvar de esta pesadilla y que no tengamos que usar mascarillas, que nos podamos dar abrazos y que nos podamos juntar. Yo confío en que después del verano lo vamos a poder hacer, o incluso en el verano.

—Usted mencionó que alguna gente que se pone las vacunas sufre trombosis. ¿Esto tiene que ver con la edad?

—No. Lo que se está viendo es que aquellos casos de tromboembolismo relacionados con la vacuna afectan sobre todo a mujeres jóvenes. Como son tan poquitos casos es una relación adversa muy rara. Daos cuenta de que estamos hablando de una persona de cada millón que se vacuna, pero parece que afecta sobre todo a personas jóvenes. Eso siempre, por definición, es muy genético. Lo que pasa es que hay que averiguar todavía qué es lo que hay detrás. Pero es una reacción adversa rara y parece que afecta fundamentalmente a gente joven y, sobre todo, a mujeres.

—¿Cuáles son las diferencias entre la vacuna de ARN mensajero y la de adenovirus y por qué es más eficaz la de Pfizer que la de AstraZeneca?

—Son desarrollos completamente distintos de vacunas. Cuando empezaron, sobre todo las grandes farmacéuticas como AstraZeneca o como Pfizer, rápidamente se pusieron a desarrollar vacunas, y algunas optaron, como fue el caso de Pfizer o de Moderna, por una tecnología completamente nueva que era la basada en ARN mensajero. Se la jugaron un poco, mientras que los otros optaron por una estrategia un poquito más clásica: utilizaron adenovirus de animales o adenovirus modificados, que son virus del catarro a los que les quitas los genes que te producen catarro, una idea un poquito más clásica. Ya se sabía que esas iban a tener una eficacia bastante buena, pero no buenísima, porque se habían desarrollado para otras cosas. La gran innovación fueron las vacunas de ARN mensajero, que es una idea estupenda porque básicamente consiste en que son las propias células del organismo las que producen una proteína del virus específica para ella. Entonces, esto permite poder atacarlas. La verdad es que se ha demostrado que son muy eficaces, porque ya veis que tienen una eficacia de más del 90%, que es una eficacia muy alta, y, aún por encima, se ha demostrado que tienen menos efectos adversos. Así que ha sido un éxito muy grande para las compañías que hicieron esa apuesta, aunque también es cierto que se arriesgaron más, que fueron más innovadoras, y en la innovación les vino el éxito. Además, es posible que haya un antes y un después y que a partir de ahora vaya a haber muchas más vacunas y muchos más tratamientos basados en ARN mensajero.

—¿Por qué cree usted que no todos los laboratorios están haciendo de forma masiva la vacuna de ARN mensajero para así acabar con el coronavirus más rápidamente?

—Hacer una vacuna y hacer un medicamento lleva tiempo y una inversión de dinero muy muy grande: tú haces un diseño, haces una apuesta, y pones unos mecanismos de producción masiva, y eso es costosísimo; no es del día a la mañana que AstraZeneca pueda decir que se olvida de lo que diseñó y que va a hacer otro diseño. Sus científicos seguramente ya estén haciendo otro diseño, pero ellos ya han hecho una apuesta enorme por una idea y, entonces, tienen que intentar ejecutarla. Pero no es tan fácil cambiar de aquí para allá porque otras compañías hayan tenido más éxito. Pero tampoco la vacuna de AstraZeneca o las otras son malas; también tienen éxito, tienen eficacia y, aunque tienen algún efecto secundario más, este es mínimo. Por lo tanto, ya veis que la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que es un organismo en el que yo trabajé durante 4 años, es la que decide que un medicamentos vale y que es seguro, y también les dice que merece muchísimo la pena, por lo que no es un fracaso para estas compañías, sino que es también un éxito; solo que hay otras que tuvieron un poquito más de éxito.

—¿Qué puede aportar la farmacogenética a la investigación de la COVID-19 y cómo puede ayudar a futuros pacientes de ésta y otras enfermedades epidémicas?

—Una cosa es la farmacogenética y otra cosa es la genética. La genética es lo que os conté al principio, y sirve para identificar gente que está en riesgo, para buscar dianas para fármacos, para adelantarse a los problemas, para saber quién va a tener tromboembolismo, o quién está en riesgo de tenerlo.

La farmacogenética es distinta y busca el fármaco ideal para cada persona. El problema es que para la COVID no tenemos fármacos, solo tenemos vacunas, y también sabemos que el uso de corticoides en pacientes que están muy malitos funcionan mejor. Por lo tanto, en lo que puede ayudar la farmacogenética son dos cosas: una, en el caso de las vacunas, buscar marcadores genéticos que te digan quién va a sufrir tromboembolismo, algo que se sabrá más pronto que tarde; y la segunda, es cuando se desarrolle un fármaco, que ese yo creo que es un error que se hizo cuando se probaron fármacos para la COVID. Hoy en día no tiene mucho sentido probarlo en todos los pacientes sin antes hacer marcadores genéticos para saber si, aunque no sea más eficaz para todos, sí es eficaz para algunos. Y yo creo que ese es un fallo en el diseño de la gente que lo intentó, pero la farmacogenética solo es útil cuando se tiene un fármaco o una vacuna, como en este caso.

—Teniendo en cuenta que usted es especialista en medicina forense, ¿cómo puede ayudar esta especialidad médica en la investigación de la COVID-19?

—Mucho. Yo me dedico a la genética pero también me dedico a la medicina legal. Soy presidente de la Academia Internacional de Medicina Legal, y en un congreso muy grande que va a haber pronto hay como 500 trabajos científicos, de los que 200 son de COVID. ¿Por que? Porque muchas veces son los médicos forenses los que están haciendo las autopsias de los casos de COVID. Hacer las autopsias es muy importante porque puedes ver qué pasa por dentro, cómo tiene los pulmones, cómo tiene los vasos sanguíneos o por qué tiene muchos problemas de vasculitis. Por lo tanto, esa información clínica que se genera de las autopsias es vital para después poder entender qué pasa, poder entender los procesos y para hacer análisis bioquímicos o genéticos o proteómicos o de muchos otros tipos para entender qué está pasando, por qué a algunos pacientes les va tan mal o por qué algunos pacientes se mueren. Y por todo esto es por lo que la medicina forense juega un papel muy importante.

—Los investigadores de su grupo provienen de diferentes países. ¿Cómo cambió su situación con las restricciones y con los confinamientos perimetrales y cómo les ha afectado en sus investigaciones?

—Algunos que vienen de algunos países ya se quedaron a vivir con nosotros y hacen vida aquí e, incluso, se casaron con gente de aquí. Pero otros, los más jóvenes, muchos se volvieron a sus países; otros no se pudieron ir y lo están pasando mal. Pero sí afectaron bastante las restricciones de la movilidad para los investigadores que son de fuera, les ha sido un hándicap importante. Tengo, por ejemplo, portugueses, que no han podido moverse porque Portugal está completamente cerrado. Y ya no digamos los de países latinoamericanos. También tengo un italiano que está al borde de un ataque de nervios. O sea, que hay mucha gente que lo lleva mal y muchos, además, se han quedado allí y no han podido venir. Por lo tanto, sí ha repercutido en todo lo que es la dinámica de nuestro grupo.

—Aparte de la movilidad, ¿cómo ha afectado la pandemia a la investigación, sobre todo a los jóvenes investigadores y a su ritmo de trabajo?

—Con la COVID hubo una cosa buena y otras malas. La buena fue que hubo mucho dinero para investigar en COVID, y el dinero en investigación siempre es bueno, porque los mejores proyectos pudieron ser financiados. Después hubo otra cosa buena, creo yo, que es que la gente se dio cuenta de la importancia de la investigación. Un ejemplo son las vacunas de ARN mensajero, que son un ejemplo clarísimo de la investigación previa realizada. También influyó en la visibilidad de personas como mi mujer, que es intensivista y que decía que nunca nadie hablaba de los intensivistas, pero que ahora todo el mundo por fin sabe lo que hacen. Y le pasó lo mismo a los investigadores que, de repente, cogieron más valor.

Sin embargo, hay cosas, que no fueron buenas: se dificultó la vida normal, no podíamos estar gente en laboratorio, teníamos que hacer turnos, había que teletrabajar mucho más y algunos experimentos se enlentecieron por culpa de eso. Además, faltan un poco en el día a día las interrelaciones, el contacto físico, el hablar, porque ahora estamos siempre conectados a un ordenador. No es lo mismo que tomarte una cerveza con tus investigadores de otros países, ir a Oxford y coger a un matemático y a un informático, tomarte una cerveza, y discutir un problema. Esto no lo haces tan fácilmente con una videoconferencia.

Por lo tanto, cambió un poquito para bien y para mal, pero, desgraciadamente, no cambió mucho la situación de los investigadores. Sin embargo, espero que todo esto haya puesto en valor el trabajo de estos y que sirva para que tengan mejores condiciones aquí en España, porque hay muchas diferencias comparadas con las de otros países.

—Como científico, ¿qué piensa de las informaciones falsas que hay por la red y de opiniones de negacionistas como Miguel Bosé?

—Una cosa que a mí me preocupó mucho, no solo las opiniones de un montón de locos negacionistas y de gente absurda, sino también, a veces, una interpretación errónea de la estadística y de la información por parte de los medios de comunicación. Sí que creo que es un problema de educación y de cultura. Por eso tiene tanta importancia la educación y que la gente sea capaz de entender lo que es el método científico, de entender el mundo que nos rodea, de analizar críticamente las noticias o lo que dice gente como Miguel Bose. Esa es una cosa importantísima, pero que no se arregla. Además, esto viene conectado con que no haya ignorancia en el mundo y para eso es muy importante que tengamos una educación cada vez de mayor calidad. Una educación como la que estáis teniendo. Lo que estáis haciendo, por ejemplo, es muy bonito porque oís información, la podéis discutir, y yo creo que es la mejor manera de aprender.

Pero la aparición de información falsa es inevitable. En el siglo XI había terrores milenarios y había gente que lo creía. Y ahora también hay, pero menos, aunque, cuando te coincide un famoso que lo amplifica, es un problema.

—¿Qué han aprendido con esta pandemia desde el punto de vista de la genética y cómo ve la situación de la enfermedad y de la investigación en el futuro?

—Un ejemplo muy bonito de solidaridad y de colaboración. En los proyectos de genómica del huésped de la COVID están todos los genetistas del mundo unidos en un consorcio. Nunca hubo tanta colaboración y tanta transparencia, y rápidamente todos los datos que se generan se dan a toda la comunidad científica para que puedan seguir trabajando e investigando. Esto ha sido bonito. Ya siempre ha sido la ciencia muy colaborativa, pero este es un ejemplo muy grande de colaboración a gran escala.

Además, espero que, por lo menos en España, la situación de la investigación mejore, espero que todo el mundo sepa lo importante que es la investigación biomédica, que se dedique mucha más gente joven a ello y que tengan oportunidades para poder hacerlo aquí. Por otra parte, creo que, gracias a las vacunas, en poquito tiempo se normalizará la vida, ya que, a lo mejor, si no hubiéramos tenido estos desarrollos, lo estaríamos padeciendo años y años y se diezmaría gran parte de la población mundial. Por eso, pienso que después del verano ya haremos vida normal, como hacen ahora en Israel o Gibraltar, y poco a poco ya se normalizará todo. Puede haber nuevas cepas, claro que sí, pero también una ventaja de las vacunas de ARN mensajero es que las puedes adaptar fácilmente en producción a nuevas cepas. Y entonces nos vacunaremos de coronavirus como nos vacunamos de la Gripe A y habrá un plan de vacunación anual. Por lo tanto, espero que la gente haya aprendido a vacunarse, porque de la Gripe A no se vacunaba tanta gente como debía y también producía mucha mortalidad. Este año no, porque no hubo debido a las mascarillas, porque, aunque son un engorro, previenen contactos infecciosos.

—Y ya por último, ¿cómo cree que se pueden fomentar las vocaciones científicas desde los centros educativos, sobre todo en las chicas?

—Yo creo que las chicas son grandísimas científicas y las ha habido a lo largo de la historia. Además, en el futuro van a ser todas científicas. ¿Sabéis cuántas chicas tengo yo en mi grupo? El 90% son mujeres y, además, son buenísimas, que te mueres. Pero sí que es verdad que tendría que haber más. ¿Cómo se puede fomentar? Con lo que estáis haciendo, con ir a visitar los laboratorios, donde sois muy bienvenidos y así podéis ver cómo trabaja la gente; también yendo a los congresos científicos para ver qué hacen los científicos ahí reunidos. Esto lo vi en Seúl y aluciné. Allí organizaron una vez un congreso, justo el que va a haber ahora en Ginebra que os conté, y era sorprendente para mí que en todas las conferencias pasaban chicos de vuestra edad en grupitos por el medio del congreso y veían lo que era un congreso y cómo discutían los científicos. Yo creo que es la manera de hacerlo y entender lo bonito que es buscar el porqué de las cosas, el porqué de las enfermedades, y a mí, desde luego, me parece muy divertido y muy bonito. Aunque también hay, lógicamente, muchas otras cosas en la vida. Pero sí me parece que cosas como las que estáis haciendo ponen en valor la investigación. Y seguro que sale alguna vocación científica dentro de ese grupito de gente que estáis ahí.